透析患者さんの 骨・ミネラル代謝異常（CKD-MBD） Ｐ・Ｃａ

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1 透析患者さんの 骨・ミネラル代謝異常（CKD-MBD） Ｐ・Ｃａ
　　　きたおか薬局 　　　　北岡　　仁

2 腎臓とは？ 【腎臓】 【ネフロン】 左右に1つずつ 握りこぶし大 重量１００～１５０ｇ程度 糸球体と尿細管で形成 片方に約１００万個存在
尿を生成する組織 　腎臓は、腰の少し上の背中側にあり、、左右一対ずつあります。 成人の腎臓の大きさは、握りこぶし程度で、重さは１個当たり約１５０ｇ、そら豆みたいな形をしています。 　そして一つの腎臓には、糸球体と、尿細管からなるネフロンが、約１００万個存在しています。 腎臓は血液を糸球体でろ過し、尿細管で再吸収、分泌を行い尿を生成しています。

3 ネフロンとは？ 腎臓を通過する １５００Ｌ（腎血流量）の血液から １００倍に濃縮されて １～１．５Ｌが尿として排泄される。
　健常者では、平均の1日尿量は1.5Lくらいですが、 実際に血液が糸球体から、ろ過される量は、 1日150Lにもなります。 これが原尿です。 　実際に尿量が150Lもあると干からびてしまうので、 原尿から水分の99％が再吸収されて、 最終的には100倍に濃縮されて尿として排泄されます。 腎臓を通過する １５００Ｌ（腎血流量）の血液から １５０Ｌの原尿を生成 (ドラム缶約１杯) １００倍に濃縮されて １～１．５Ｌが尿として排泄される。 食塩は０．５～５０ｇまで１日に排泄

4 腎臓の働き ①排泄機能 ②水・電解質の調整機能 腎臓 ④代謝機能 ③内分泌機能 腎臓の働きは、大きく分けると4つあります。 排泄機能
の4つになります。

5 １．排泄機能 ☆老廃物の排泄 尿素、クレアチニン、尿酸、その他尿毒素物質、薬剤、有害物質などを排泄する。
　尿素、クレアチニン、尿酸、その他尿毒素物質、薬剤、有害物質などを排泄する。 排泄機能ですが、腎臓は、老廃物の排泄機能があります 　尿素、クレアチニン、尿酸、その他尿毒素物質、薬剤、有害物質などを排泄します。

6 ２．水・電解質の調節機能 ☆ 体内水分量の調節 ☆ 電解質の濃度調節(Na,K,Ca,Mg,Pなど) ☆酸塩基平衡の調節
☆　体内水分量の調節 ☆　電解質の濃度調節(Na,K,Ca,Mg,Pなど) ☆酸塩基平衡の調節 　腎臓は体の中の酸性物質を重炭酸で中和して排泄し、血液を弱アルカリ性に保っている。腎機能が低下すると酸性物質が蓄積し、血液が酸性に傾く(代謝性アシドーシス)。 　次に、水・電解質の調整機能です 腎臓は、 体内水分量の調節 電解質の濃度調節(Na,K,Ca,Mg,Pなど) 酸塩基平衡の調節機能があります。 　腎臓は体の中の酸性物質を重炭酸で中和して排泄し、血液を弱アルカリ性に保っています。 腎機能が低下すると酸性物質が蓄積し、血液が酸性に傾むき、アシドーシスになります。

7 ３．内分泌機能 ☆ エリスロポエチンの産生・分泌 ☆ ビタミンＤの活性化 ☆ レニン，プロスタグランジン，キニンの産生・分泌
☆　エリスロポエチンの産生・分泌 　エリスロポエチンは、骨髄の造血幹細胞に働き、赤血球の産生を促す。エリスロポエチンの産生が低下すると腎性貧血になる。 ☆　ビタミンＤの活性化 　ビタミンＤは肝臓と腎臓で活性化され、活性型ビタミンＤ₃(１,２５- ジヒドロキシビタミンＤ₃，カルシトリオール)となる。活性型ビタミンＤにより、カルシウムの腸からの吸収や腎での再吸収が促進され、骨を丈夫に保つことができる。 ☆　レニン，プロスタグランジン，キニンの産生・分泌 　レニン，プロスタグランジン，キニンは直接的あるいは間接的に腎血管の収縮や血圧を調整するホルモンである。 ☆　ホルモンの受容体(アルドステロン，抗利尿ホルモン，ナトリウム利尿ペプチド，副甲状腺ホルモンなど) 　アルドステロンは副腎皮質で産生され、集合管でナトリウムの再吸収を促進する。抗利尿ホルモン（バソプレシン）は下垂体後葉から分泌されて、集合管で水再吸収を促進する。心房性ナトリウム利尿ペプチドは心臓細胞から分泌され、集合管でナトリウムの排泄を促進する。副甲状腺ホルモンは副甲状腺から分泌され、腎でのリン排泄、カルシウム再吸収、ビタミンＤ産生を促進する。 　次に内分泌機能です 内分泌機能としては、 エリスロポエチンの産生・分泌 　エリスロポエチンの産生が低下すると腎性貧血になります。 次に、ビタミンＤの活性化 活性型ビタミンＤになることにより、、カルシウムの腸からの吸収や、腎での再吸収が促進されます 次に、腎臓は、レニン，プロスタグランジン，キニンの産生・分泌に関わっています。 　これらのホルモンは、直接的あるいは間接的に、腎血管の収縮や、血圧を調整するホルモンです 　あと、ホルモンの受容体としての役割もあります。 アルドステロン，抗利尿ホルモン，ナトリウム利尿ペプチド，副甲状腺ホルモンなど、 　いろいろありますが、例えば、副甲状腺ホルモンは、副甲状腺から分泌され、腎でのリン排泄、カルシウム再吸収、ビタミンＤ産生を促進します。

8 ４．代謝機能 ☆ インスリン分解・タンパク代謝
☆　インスリン分解・タンパク代謝 　不要になったペプチドホルモン(インスリン、カルシトニン、ガストリンなど)は腎臓において代謝、排泄される。糖尿病患者では腎機能が低下する場合があり、その場合にはインスリンが蓄積して、低血糖を起こしやすくなる。 　次に、代謝機能です 腎臓は、 インスリン分解・タンパク代謝　機能があります 　不要になったペプチドホルモンは、腎臓において代謝、排泄されます。 例えば、 　糖尿病患者では腎機能が低下すると、インスリンが代謝、排泄できなくなり、 インスリンが蓄積して、低血糖を起こしやすくなります。

9 そして…透析へ ＣＫＤが進行すると・・・ 排泄機能 水・電解質の調整機能 腎臓 代謝機能 内分泌機能 尿毒症・浮腫 アシドーシス・電解質異常
アシドーシス・電解質異常　 ＣＫＤ慢性腎臓病が進行すると、 排泄機能がダメになり、尿毒症、浮腫が出てきますし、 水・電解質の調整機能がダメになると、アシドーシス、電解質の異常が起こります。 内分泌機能がダメになると、貧血、骨の脆弱化、高血圧が起こります。 代謝機能がダメになると、低血糖などが起こりやすくなります。 そして透析が必要になります。 貧血・骨の脆弱化・高血圧 低血糖等

10 透析療法の役割 １ 尿毒素を取り除く ２ 余分な水分を取り除く(限外ろ過圧) ３ 電解質を整える
透析療法とは腎臓の働きを代行する治療のひとつです １　尿毒素を取り除く 　　本来なら腎臓から体外に排出される老廃物(尿毒素)を取り除きます ２　余分な水分を取り除く(限外ろ過圧) 　　腎臓から体外に尿として排泄されるべき水分を取り除きます ３　電解質を整える 　　Ｎａ，Ｋ，Ｃａ，Ｐなどの血液の中のイオン(電解質)を正常域に整えます ４　血液ｐＨ(酸性とアルカリ性)の調節をする(酸塩基平衡) 　　血液は正常であれば弱アルカリ性ですが、血中の酸を取り除き、アルカリを透析液から補います 透析の役割ですが、 　　透析療法とは腎臓の働きを代行する治療のひとつです 主な役割として大きく分けて４つあります。 尿毒素を取り除く 　　本来なら腎臓から体外に排出される老廃物(尿毒素)を取り除きます 余分な水分を取り除く(限外ろ過圧) 　　腎臓から体外に尿として排泄されるべき水分を取り除きます 電解質を整える 　　Ｎａ，Ｋ，Ｃａ，Ｐなどの血液の中の電解質を正常域に整えます 血液ｐＨの調節をする 　　血液は正常であれば弱アルカリ性ですが、血中の酸を取り除き、アルカリを透析液から補います

11 透析療法では・・・ 排泄機能 水・電解質の調整機能 腎臓 代謝機能 内分泌機能 尿毒症・浮腫 アシドーシス・電解質異常
ダイアライザーで代行するが、本来の腎臓と同じというわけにはいきません。 尿毒症・浮腫 アシドーシス・電解質異常　 透析療法では、内分泌機能、代謝機能は代替できませんが、排泄機能、水・電解質の調整機能は補えます。 しかし、透析療法ではダイアライザーで腎機能をある程度、代行しますが、 上の二つも本来の腎臓と同じというわけにはいきません。　クリック このように、透析だけでは完全に腎臓の機能を代替することはできないので、様々な合併症が出てきます。 貧血・骨の脆弱化・高血圧 低血糖等

12 長期透析の合併症 二次性副甲状腺機能亢進症
　血中リン濃度の上昇、活性型ビタミンＤの低下、そして血中カルシウム濃度の低下によりＰＴＨの分泌を亢進します。 骨の障害 　腎不全のためにビタミンＤの活性化が障害され、カルシウムが吸収されにくくなる。また血液中にリンがたまり、透析では除去しにくい。このため、骨がもろくなる。 透析アミロイドーシス 　透析で十分に取り除けない物質(タンパク質の一種)がアミロイドという物質に変化し、骨や関節に沈着する。痛み、しびれ、関節が曲がりにくいなどの症状を起こす。 動脈硬化 　透析患者は動脈硬化が進みやすい。 心不全 　体の水分量が透析毎に大きく変動するため、心臓に大きな負担をかけ、働きが悪くなる。 感染症・悪性腫瘍 　免疫力が低下し、感染症にかかりやすい。悪性腫瘍の発生率が一般より高い。 透析の代表的な合併症です。 二次性副甲状腺機能亢進症 　　血中リン濃度の上昇、活性型ビタミンＤの低下、そして血中カルシウムにの上昇によりＰＴＨの分泌を亢進します。 骨の障害 　　　腎不全のためにビタミンＤの活性化が障害され、カルシウムが吸収されにくくなります。 　　また血液中にリンがたまり、透析では除去しにくく、このため、骨がもろくなります。 透析アミロイドーシス 　　　透析で十分に取り除けない物質が、アミロイドに変化し、骨や関節に沈着します。 　　痛み、しびれ、関節が曲がりにくいなどの症状を起こします。 動脈硬化 　　透析患者は動脈硬化が進みやすくなります。 心不全 　　　体の水分量が透析毎に大きく変動するため、心臓に大きな負担をかけ、心不全になりやすくなります。 感染症・悪性腫瘍 　免疫力が低下し、感染症にかかりやすく、また、悪性腫瘍の発生率が一般より高い傾向にあります。 他にも様々な合併症が起こりますが、今回はCKD‐MBD（骨・ミネラル代謝異常）について説明したいと思います。

13 「慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常の診療ガイドライン」
日本透析医学会（２０１２） 「慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常の診療ガイドライン」 腎臓は、ミネラルの代謝の調節に重要な役割を果たしている臓器ですが、腎機能が低下すると、ほとんどの患者さんでミネラル代謝の異常を生じます。 今までは腎性骨異栄養症と呼ばれ、骨の病気として認識されてきた 　腎臓は、ミネラルの代謝の調節に重要な役割を果たしている臓器ですけど、 腎機能が低下すると、ほとんどの患者さんでミネラル代謝の異常を生じます。 今までは腎性骨異栄養症と呼ばれ、骨の病気として認識されてきましが、 近年、ミネラル代謝異常が血管石灰化などを介して、 心血管のイベント発生率や死亡率の大きな要因になっていることが注目され、 日本透析医学会より、全身疾患としての「慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常」CKD‐MBDという新しい概念が提唱されました。 ミネラル代謝異常が血管石灰化などを介して、心血管のイベント発生率や死亡率の大きな要因 全身疾患としての「慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常」CKD‐MBDという新しい概念が提唱される

14 CKD‐MBD：Mineral and Bone Disorder (ミネラル骨代謝異常)
☆　カルシウム（Ca）、リン（P）、副甲状腺ホルモン（PTH）代謝異常、ビタミンD代謝異常 ☆　骨代謝異常 ☆　血管、軟部組織の石灰化 CKD‐MBDはここに挙げましたように、大きく、カルシウム、リン、副甲状腺ホルモンなどの検査値の異常、 二番目に骨代謝の異常、 三番目に血管や軟部組織の石灰化、 この三つの異常が組み合わさった全身疾患で、生命予後にも影響する病態です。 上記の各種異常が組み合わさった全身疾患で、生命予後にも影響する

15 リンは体内でどんな働きをしているでしょう
リンは、骨や歯、細胞、遺伝子などの成分です。 また体を動かすときや細胞を働かせるときのエネルギーを作り出しています。 体内のリンの量は、腎臓での排泄と腸管からの吸収によって調節されています。口から入ったリンは、腸管から約80％吸収され、便中に約350mg、尿中に約650mg排泄されることで、ちょうどよい量が保たれています。 体内のリンの出納 口から入る 1,000mg リンは、骨や歯、細胞、遺伝子などの成分です。 また体を動かすときや細胞を働かせるときのエネルギーを作り出しています。 リンは１日に、便中に約350ｍｇ、尿中に約650ｍｇ、合わせて約１０００ｍｇ排泄されますが、 透析では１回に、１０００ｍｇ程度しか、除去されません。 つまり、１日に、４００ｍｇしか除去されないことになります。 骨 PTH 骨から溶け出る 250mg 腸管から吸収 800mg 細胞外液 500mg 腸管 骨に取り込まれる 250mg 腸管に排泄 150mg 再吸収 5,350mg ろ過 6,000mg 筋肉などの細胞内 80mg 便として排出 350mg 腎臓 透析では1回1000mg程度除去される つまり1日400mgしか除去されない 尿として排出 650mg 石村栄治,CLINICAL CALCIUM 12（10）,9-17,2002（改変）

16 カルシウムは体内でどんな働きをしているでしょう
カルシウムは、９９％が骨や歯の成分として存在しています。 残りの１％は血液や細胞内に存在し、心臓の機能を調節したり、 筋肉の収縮や弛緩にかかわっています。 体内のカルシウムの量は、骨、腸管、腎臓における出納によって調節されます。通常、1日600mgのカルシウムが摂取され、便中に約500mg、尿中に約100mg排泄されることで、ちょうどよい量が保たれています。 体内のカルシウムの出納 口から入る 600mg カルシウムは、９９％が、骨や歯の成分として存在しています。 残りの１％は、血液や細胞内に存在し、心臓の機能を調節したり、 筋肉の収縮や弛緩にかかわっています。 透析では、薬剤、透析液のカルシウム濃度に影響されます。 骨 PTH 活性型ビタミンD3 骨から溶け出る 400～500mg 腸管から吸収 300mg 細胞外液 1,000mg 腸管 骨に取り込まれる 400～500mg 腸管に排泄 200mg 再吸収 7,900mg ろ過 8,000mg 便として排出 500mg 腎臓 尿として排出 100mg （参考）深川雅史（編集）,新しい透析骨症,27-31, ,2003

17 副甲状腺ホルモン（PTH）とは？ Ca P 頸部甲状腺の両葉各々の上下に２対、合計４個 米粒大の大きさ 血流の多い暗褐色の組織
副甲状腺ホルモンは、カルシウム、リン、ビタミンDなどを調節するホルモンで、頸部に存在する副甲状腺から分泌されるホルモンです。 副甲状腺は、甲状腺の裏面の両葉の上下に２対、合計４個の米粒状の大きさの組織で、 副甲状腺に伴う様々な要因によって増大することが知られています。 PTHの主な標的臓器は、骨と腎臓で、骨に対しては骨からのカルシウムの遊離を促進して、血中カルシウム濃度を高めます。 また腎臓に対しては、カルシウムの吸収を亢進し、リンの排泄を亢進する作用があります。 頸部甲状腺の両葉各々の上下に２対、合計４個 米粒大の大きさ 血流の多い暗褐色の組織 生き物が陸上で生活するようになって、発達した臓器だと考えられている Ca再吸収亢進 P排泄亢進 P

18 PTHの分泌 副甲状腺ホルモン（PTH）の分泌は、リン濃度・カルシウム濃度・ビタミンＤ（VD）濃度によって調整されている Ｐ VD Ca ＰＴＨの分泌ですが、 副甲状腺ホルモン（PTH）の分泌は、リン濃度・カルシウム濃度・ビタミンＤ（VD）濃度によって調整されています。 ＰＴＨとそれぞれの電解質との関係を、簡単にまとめてみます。 副甲状腺 PTH

19 PTH PTH PTH PTH リン濃度が上昇すると・・・ Ｐ Ｐ Ｐ Ｐ Ｐ Ｐ 副甲状腺
副甲状腺は、リン濃度が高いことを感知して、ＰＴＨをたくさん分泌するようになる Ｐ Ｐ Ｐ PTH Ｐ Ｐ リン濃度が上昇すると、 副甲状腺は、リン濃度が高いことを感知して、ＰＴＨをたくさん分泌するようになります PTH Ｐ PTH 副甲状腺 PTH

20 リン濃度とＰＴＨ分泌 リン濃度と副甲状腺ホルモン（PTH）の分泌には、次の関係がある ☆ P濃度が上昇 ⇒ PTHの分泌が促進される

21 Ca Ca Ca Ca PTH PTH カルシウム濃度が上昇すると・・・ 副甲状腺
カルシウム濃度が上昇すると、 副甲状腺は、カルシウム濃度が高いことを感知して、PTHの分泌を低下させるようになります PTH Ca Ｃａ感知性受容体 ＣａＳＲ PTH 副甲状腺

22 Ca濃度とPTH分泌 カルシウム濃度と副甲状腺ホルモン（PTH）の分泌には、次の関係がある ☆ Ca濃度が上昇 ⇒ PTHの分泌が抑制される

23 VD VD VD VD PTH PTH ビタミンＤ濃度が上昇すると・・・ 副甲状腺
ビタミンＤ濃度が上昇すると、 副甲状腺は、ビタミンＤ（ＶＤ）濃度が高いことを感知して、PTHの分泌を低下させます PTH VD ビタミンＤ受容体 ＶＤＲ PTH 副甲状腺

24 ビタミンＤ（ＶＤ）濃度とPTH分泌 ビタミンＤ（ＶＤ）濃度と副甲状腺ホルモン（PTH）の分泌には、次の関係がある

25 ＰＴＨ分泌への影響のまとめ ☆ リン濃度 P濃度が上昇 ⇒ PTH分泌は上昇 P濃度が低下 ⇒ PTH分泌は低下 ☆ カルシウム濃度
☆　リン濃度 P濃度が上昇　⇒　PTH分泌は上昇 P濃度が低下　⇒　PTH分泌は低下 ☆　カルシウム濃度 ＰＴＨ分泌への影響をまとめますと、 P濃度が上昇すると、PTH分泌は上昇し、 P濃度が低下すると、PTH分泌は低下します Ca濃度が上昇すると、PTH分泌は低下し、 Ca濃度が低下すると、PTH分泌は上昇します VD濃度が上昇すると、PTH分泌は低下し、 VD濃度が低下すると、PTH分泌は上昇します Ca濃度が上昇　⇒　PTH分泌は低下 Ca濃度が低下　⇒　PTH分泌は上昇 ☆　ビタミンＤ濃度 VD濃度が上昇　⇒　PTH分泌は低下 VD濃度が低下　⇒　PTH分泌は上昇

26 CKD‐MBDの発症機序 血中リン 慢性腎不全(腎機能低下) 二次性副甲状腺機能亢進症 副甲状腺過形成 ＰＴＨ分泌亢進 副甲状腺 FGF23
線維性骨炎 骨・関節痛 骨折 異所性石灰化 皮膚掻痒症 貧血 神経症状 FGF23 副甲状腺 CaR 次に、CKD‐MBDの発症進展機序について説明したいと思います。 慢性腎不全の進行に伴い、リンの蓄積から血中リン濃度は上昇します。 また、活性型ビタミンＤの合成が低下することによって、腸管からのカルシウム吸収が低下し、血中カルシウム濃度が低下します。 この血中リン濃度の上昇、活性型ビタミンＤの低下、そして血中カルシウムの低下はいずれもＰＴＨの分泌を亢進します。 また、最近同定された、リン利尿タンパクであるＦＧＦ２３というタンパクは、骨細胞から分泌されるタンパクですが、 このＦＧＦ２３は血中リン濃度の上昇に伴って、分泌が亢進します。 ＦＧＦ２３はビタミンＤの合成低下作用があります。 また、副甲状腺細胞に存在する、カルシウム受容体、そしてビタミンＤの受容体、いずれも腎不全の進行に伴って低下します。 この両受容体の低下、またはＦＧＦ２３の亢進に伴うビタミンＤの合成低下、 こういった要因もＰＴＨの分泌を亢進させ、これに伴って、副甲状腺の過形成も促進されて、 二次性副甲状腺機能亢進症の病態が進行していきます。 その結果、ここに挙げましたように、線維性骨炎のような代謝性の骨疾患とか、骨関節痛、骨折といった臨床症状、 または、異所性石灰化などの病態が見られ、最終的には患者さんのＱＯＬが低下したり、また、生命予後を悪化させる要因になります。 活性型 ビタミンD 副甲状腺 VDR 腸管 Ca吸収 ＱＯＬ低下 生命予後 血中Ca

27 CKD‐MBDの主な症状 骨・関節痛 骨折 かゆみ イライラ感 異所性石灰沈着
主な症状は、骨・関節痛、骨折、かゆみ、イライラ感などの症状のほかに、異所性石灰化も様々な症状の原因として出現します。 イライラ感 異所性石灰沈着 石灰化して詰まり そうな血管 正常な血管

28 CKD‐MBDの画像所見 Salt and pepper像 Rugger jersey像 CKD‐MBDの画像所見です。
頭蓋骨は肥厚して、皮質骨の吸収が亢進して、頭蓋骨にごま塩状や 数ミリの小さな穴が多発した、いわゆる「塩こしょうをまいた様な」と表現されるsalt and pepper skull となっています。 一番右側は、腰椎の椎体終板付近に白く映っている骨硬化像と、 椎体中央部の骨吸収が混在して、 いわいるラグビー選手のジャージの縞模様になった副甲状腺機能亢進症の骨所見です。 非常に脆弱で骨折しやすくなっています。 Salt and pepper像 Rugger jersey像

29 中節骨 基節骨 骨膜下吸収像 指の異所性石灰化 この写真は中手骨の代表的な骨膜下吸収像と呼ばれる所見です。 これは第二、第三中手骨の中節骨、
あるいは基節骨を中心に、 橈骨側(外側)の骨膜下が浸食された所見です。 ちょうどここの、へこんで、浸食された所を、骨膜下吸収像と呼んでいます。 右側は異所性石灰化です。 基節骨 骨膜下吸収像 指の異所性石灰化

30 血管の石灰化 細くなっている 著しく石灰化している 冠状動脈の血管造影 冠状動脈の単純CT 石灰化（動脈硬化） した血管 正常な血管
　血管石灰化の画像所見です。 血液中のリン・カルシウムの濃度が高くなると、 血管の内側や壁の中が細くなったり、骨のように硬くなってしまいます。 このような変化を「血管の石灰化」といいます。 　血管が石灰化して硬くなると、心臓や脳の血管がつまりやすくなり、 心筋梗塞や脳梗塞を発症しやすくなります。 また心臓の弁が石灰化すると、心臓に大きな負担がかかるので、心不全の原因にもなります。 足の血管が細くなると、歩行時の痛みや、足先の血行不良となり、ひどい場合は、その部位が壊死することもあります。 冠状動脈の血管造影 冠状動脈の単純CT 石灰化（動脈硬化） した血管 71歳の透析患者さん 正常な血管 75歳の腎機能が正常な人

31 ＣＶＤ わが国における慢性透析患者の現況 透析患者の死亡原因（平成23年） 第1位 心不全（26.7%） 第2位 感染症（20.3%）
第1位　心不全（26.7%） 第2位　感染症（20.3%） 第3位　悪性腫瘍（9.1%） 第4位　脳血管障害（7.6%） 第5位　心筋梗塞（4.6%） ＣＶＤ 日本の透析患者の死亡原因です。 透析患者の死亡原因第1位は心不全であり、脳血管疾患、心筋梗塞も合わせると４０％近くにもなります。 ようするに、死亡原因の第一位は心血管疾患（ＣＶＤ）となります。 この血管病変において、特徴的なのが血管石灰化です。 血管石灰化の有無、およびその程度が心血管イベントや死亡に関係することが報告されています。

32 CKD‐MBDの治療

33 透析患者の血清P、Ca値の基準 管理目標値 （CKD－MBD診療ガイドライン） 血清P値：3.5－6.0 mg/dL
血清Ca値：8.4－10.0　mg/dL 透析患者の血清リン、カルシウムの基準値ですが、 日本透析医学会が公表した「CKD‐MBDの診療ガイドライン」内にて、 透析患者さんの血清リン、カルシウム値の管理目標値が設定されています。 血清リンは3.5から6mg/dL、血清カルシウム値は8.4から10mg/dL、そして、インタクトPTHは60から240pg/mLとなっています。 この基準値は、日本の透析患者さんの生命予後を物差しとして、生命予後が最良となる範囲でかつ、治療の実現性なども考慮して設定された値となります。 Intact PTH値：60－240　pg/mL 生命予後が最良となる範囲で、かつ治療の実現性なども考慮して設定された値

34 P ＞ Ca PTH 管理目標の優先順位 血清P濃度が高いほど、また血清Ca濃度が高いほど、総死亡リスクが高くなります。

35 CKD‐MBDの対策 １． 食事療法 P制限食 ２． 薬物療法 ３． 副甲状腺インターベンション（ＰＥＩＴ、ＰＴⅹ） ４． 透析療法の工夫
活性型ビタミンＤ製剤(経口、静注) リン吸着薬 CKD‐MBDの対策はここに挙げましたように大きく4つにわかれます。 一つは食事療法でリンを制限した食事療法です。 食事療法は主にタンパク質の摂取制限ですが、タンパク質の過度の制限は低栄養を増悪させる可能性があります。 また、近年は、食品添加物に食物の保存、発色、食感などを改善するめ、Pが含まれています。 P含有の食品添加物が多く含まれる加工食品、インスタント食品、菓子類、コンビニ弁当は注意が必要になります。 そして二点目は薬物療法ですが、これは日常診療の中心となる治療です。 大きく分けて活性型ビタミンＤ製剤、そしてリンの吸着薬、そしてシナカルセト塩酸塩があります。 そして三番目の治療として、副甲状腺インターベンション、すなわち、 副甲状腺内にアルコールを注入するＰＥＩＴ、また、副甲状腺を摘出するＰＴｘがあります。 こういったインターベンションに加えて、透析療法の工夫による、リン、カルシウムの管理といった対策に分かれます。 ・Ｃａ含有リン吸着薬(炭酸Ｃａ) ・Ｃａ、Ａｌ、Ｍｇ非含有リン吸着薬 　　　　－セベラマー塩酸塩 　　　　－炭酸ランタン ・シナカルセト ３． 副甲状腺インターベンション（ＰＥＩＴ、ＰＴⅹ） ４． 透析療法の工夫

36 薬物療法（治療薬） 活性型ビタミンD製剤 Ca含有リン吸着薬 Ca非含有リン吸着薬 Ca受容体作動薬 炭酸ランタン（ホスレノール） Al製剤
　アルファロール、ロカルトロール、オキサロール、ホーネル等 Ca含有リン吸着薬 　炭酸Ｃａ（カルタン）、酢酸Ca 薬物療法ですが、 活性型ビタミンＤ製剤、Ca含有リン吸着薬、酢酸カルシウムは日本ではOTCでしかないようです。 あと、Ｃａ非含有リン吸着薬、Ｃａ受容体作動薬としてシナカルセトが用いられます Ca非含有リン吸着薬 　セベラマー塩酸塩（レナジェル、フォスブロック） 　炭酸ランタン（ホスレノール） 　Al製剤 Ca受容体作動薬 シナカルセト塩酸塩（レナジェル）

37 活性型ビタミンD製剤 副甲状腺へ直接作用 間接的作用 PTH分泌 VD の抑制 直接作用 PTH合成 VD の抑制 骨から Ca放出
腎尿細管から Ca再吸収 腸管から Ca吸収 VD PTH分泌 の抑制 活性型ビタミン製剤には、 　間接的作用として 腸管からのCa吸収と 腎尿細管でのCa再吸収促進、 さらに骨における骨吸収促進作用を介して、 PTHの分泌を抑制する作用と 直接作用として 副甲状腺に直接作用してPTHの合成を抑制する作用があります。 直接作用 副甲状腺へ直接作用 PTH合成 の抑制 VD

38 ビタミンD製剤の投与意義 主な作用 ☆ PTH分泌抑制 ☆ 副甲状腺細胞の増殖抑制 ☆ ミネラルの是正（Ca、P↑） その他（多面的作用）
☆　副甲状腺細胞の増殖抑制 ☆　ミネラルの是正（Ca、P↑） ビタミンD製剤の投与意義ですが、 主な作用として、古典的な効果であるPTH分泌抑制、副甲状腺細胞の増殖抑制作用があります。 投与方法は、静注ビタミンD製剤が一般的に使用されています。 あとは、使用目的としてミネラルの是正に対して投与されます。 腎機能が廃絶した状態では、低Ca・低P血症は、ビタミンD製剤により是正することが、ガイドラインにおいても明記されています。 その他の効果として多面的な作用ですが、 レニン・アンジオテンシン系抑制、心機能改善作用、抗動脈硬化作用、抗炎症作用、免疫調整作用、抗腫瘍作用、インスリン感受性改善作用があり、 ビタミンD製剤の多面的作用として報告されています。 その他（多面的作用） ☆　レニン・アンジオテンシン系抑制、心機能改善作用、抗動脈硬化作用、抗炎症作用、免疫調整作用、抗腫瘍作用、インスリン感受性改善作用など

39 ビタミンD製剤の問題点 ☆ 高Ca血症 ☆ 高P血症 ☆ PTHの過剰抑制 ☆ 異所性石灰化 ☆ 高Ca・高Ｐ血症ではＰＴＨ抑制作用
ビタミンＤの問題点ですが、 活性型ビタミンD製剤の投与において、最大の副作用は高Ca血症です。 このほか高P血症、PTHの過剰抑制があります。 対策としては、リン吸着剤としてのCa剤の投与制限、塩酸セベラマー、炭酸ランタンへの切り替えを検討します。 また、低Ca透析液への変更などもあります。 あとは異所性石灰化ですが、Ｐ、Ｃａともに上がるので異所性石灰化のリスクが高くなります。 また、高カルシウム・高リン血症の患者さんは、高カルシウム・高リンになるので、投与量を減量せざるを得なくなって、 ＰＴＨの低下効果が減弱するといった問題点が挙げられます。 ビタミンＤの減量は、高リン、高カルシウム血症対策として、必須条件となっています。 ☆　PTHの過剰抑制 ☆　異所性石灰化 ☆　高Ca・高Ｐ血症ではＰＴＨ抑制作用　　　　　 　　が、減弱する　　　

40 リン低下薬 ① P吸着薬（炭酸カルシウム、塩酸セベラマー、炭酸ランタン） もっとも一般的 ② P吸収阻害薬
　もっとも一般的 ②　P吸収阻害薬 　腸管のナトリウム/P共輸送体を阻害する 　現在治験中 ③　シナカルセト塩酸塩 　PTHの抑制が主な作用 ガイドラインでは、生命予後を考慮した場合、 Pの管理がCa、PTHに増して最も優先すべき項目であることが示されています。 この中でも今回は特にリン低下薬について説明したいと思います。 リン低下薬は大きく分けて３つあります。 リン吸着薬、リン吸収阻害薬、シナカルセト塩酸塩です。 Ｐ吸収阻害薬は、腸管のナトリウム/P共輸送体を阻害しますが、　現在治験中です。

41 P吸着薬 化学反応（Pとの結合しやすさ） Pと結合し、Pの吸収を阻害して、血中P濃度を低下する
リン吸着薬は、 Pと結合し、Pの吸収を阻害して、血中P濃度を低下させます 陽イオンであるP吸着薬と　陰イオンであるPとの化学的な結合により　不溶性の複合体を形成することと、 吸着薬表面に物理的にPが吸着することによりPの吸収が阻害されます リンとの結合のしやすさは、 アルミニウム、水素、カルシウム、マグネシウムの順です。 最も最初に普及したP吸着薬は、水酸化アルミニウムゲルで、 　P吸着力が強力で、 　PHに依存せず、 　科学的にPと結合し、不溶性のリン酸アルミニウムとなります しかし、Al蓄積によるAl骨症、Al脳症、貧血が問題となり、透析患者では禁忌となっています 化学反応（Pとの結合しやすさ） アルミニウム（Al）イオン＞水素イオン＞Caイオン＞Mgイオン 最も最初に普及したP吸着薬は、水酸化アルミニウムゲル 　P吸着力強力 　PHに依存しない 　科学的にPと結合し、不溶性のリン酸アルミニウムとなる Al蓄積によるAl骨症、Al脳症、貧血が問題となり、透析患者では禁忌に（1992）

42 炭酸カルシウム 投与法 食直後に服用 投与量上限 3g/日（推奨） Ｃａの過剰負荷を避ける 特徴 安価であり、基本となるP吸着薬
投与法　食直後に服用 投与量上限　3g/日（推奨）　Ｃａの過剰負荷を避ける　 特徴　安価であり、基本となるP吸着薬 　　　　炭酸Caは投与量に応じて高Ca血症が増加する 　　　　炭酸Caは胃液のPHの影響を受けるため、胃酸分泌抑制薬や胃切後に　　　 　　　　は効果が減弱する。 　　　　多剤に比べて、消化器系副作用が少ない 　　　　最大の副作用は高Ca血症。特にビタミンDと併用するときは高Ca血症が　　　 　　　　起こりやすい。血管石灰化のリスクとなる。 リン吸着薬の中でも、炭酸カルシウムは、基本となるリン吸着薬です。 投与法は、食直後に服用 投与量上限は、カルシウムの過剰負荷を避けるため、１日3ｇまでが推奨されています。 特徴としては、　まず、安いが特徴的です。 　　　　　　　　注意点として、胃液のPHの影響を受けるため、胃酸分泌抑制薬や胃切後には、効果が減弱します。 　　　　　　　　ｐＨが上昇していると、Ｃａはイオンになりにくく、リン吸着能があまり期待できません。 　　　空腹時服用すると、胃内ｐＨが低下しているため、Ｃａがイオン化され、血清カルシウム濃度が上がります。 　　　　　　　　　しかし、多剤に比べて、消化器系副作用が少ないです。 　　　　　　　　そして、最大の副作用は高Ca血症で、特にビタミンDと併用するときは、 　　　　　　　　　高Ca血症が起こりやすく、血管石灰化のリスクとなります。 　　　服薬指導でも食事から30分経過したときや、食事を抜いたときは服用しないよう指導が必要です。

43 塩酸セベラマー 投与法 食直前に服用 投与量上限 9g/日 特徴 CaもAlも含まない陽イオンポリマーで腸管から吸収されない
投与法　食直前に服用 投与量上限　9g/日 特徴　CaもAlも含まない陽イオンポリマーで腸管から吸収されない 　　　　PHに依存しないP吸着作用 　　　　血管石灰化の進展を抑制する効果が期待される 　　　　LDLコレステロール低下作用がある 　　　　最大の副作用は便秘。下剤との併用や漸増方法が有効。腸閉塞、腸管　　　 　　　　穿孔注意。 　　　　代謝性アシドーシスを起こしやすい。Pと吸着すると塩素を放出。　 塩酸セベラマーは 投与法は、食直前に服用となります。 投与量上限は9gまでです。 特徴としては、 　CaもAlも含まない陽イオンポリマーで腸管から吸収されません。 　　　　炭酸カルシウムと違い、PHに依存しないP吸着薬です 　　　　多面的な効果ですが、血管石灰化の進展を抑制する作用、 　　　　LDLコレステロール低下作用などがあります。 　　最大の副作用は便秘で、吸湿性の為、消化管内で膨潤するのが原因のようです。 　　　対策として、下剤との併用や漸増方法が有効です。 腸閉塞、腸管穿孔には注意が必要になります。 　Pと吸着すると塩素を放出するので、アシドーシス起こしやすくあります。

44 炭酸ランタン 投与法 食直後に、噛み砕いて服用 投与量上限 2.250mg/日 特徴 CaもAlも含まず、ランタンとPの不溶性複合体を形成
投与法　食直後に、噛み砕いて服用 投与量上限　2.250mg/日 特徴　CaもAlも含まず、ランタンとPの不溶性複合体を形成 　　　　PHに依存しないP吸着作用 　　　　炭酸Caや塩酸セベラマーよりも強いP吸着作用 　　　　血管石灰化の進展を抑制する効果が期待される 　　　　吐き気、嘔吐などの消化器症状がある 　　　　わずかに吸収され、骨やその他の組織への蓄積の可能性があり、長期 　　　　連用による蓄積に関するエビデンスが十分とはいえない　 　　　　高価である 炭酸ランタンは、 投与法　食直後に、チュアブル錠であるため、噛み砕いて服用する必要があります。 噛み砕かないと、リン吸着力の低下、消化器症状の増加につながります。 　　投与量上限は、2.250mgまでです。 特徴は、CaもAlも含まず、ランタンとPの不溶性複合体を形成します 　　これも、炭酸カルシウムと違い、PHに依存しないP吸着薬です。 　特に、特徴的なのは、炭酸Caや塩酸セベラマーよりも強いP吸着作用があります。 　　　　効力比は、塩酸セベラマーを１とすると、炭酸カルシウムが１．５、炭酸ランタンは３になります。 　　　　炭酸ランタンも、血管石灰化の進展を抑制する効果が期待されます 　　　　目立った副作用は、吐き気、嘔吐などの消化器症状があります。 　問題は、わずかに吸収され、骨やその他の組織への蓄積の可能性があり、 まだ、長期連用による蓄積に関するエビデンスが十分とはいえません。 　　あと高いです

45 シナカルセト塩酸塩 ☆ Ca受容体に作用して、高Ca状態と擬似的に 認識させる薬剤 ☆ 主として副甲状腺に発現したCa受容体に作
　　認識させる薬剤 ☆　主として副甲状腺に発現したCa受容体に作　 　　用してPTH産生、分泌を抑制する シナカルセトはPTHの抑制が主な作用ですが、 P低下作用も有していることから、P低下薬に挙げています。 ガイドラインでも、血清PTHが高い場合は、P、Caを管理する１つの方法としてシナカルセト塩酸塩を投与することが望ましいとしています。 シナカルセトは副甲状腺のカルシウム受容体に作用して、高カルシウム状態と疑似的に認識させる薬剤で、 主に、PTHの産生、分泌を抑制します。細胞の増殖も抑制します。 カルシウムイオンの存在下で、カルシウムイオンと異なる部位のカルシウム受容体に結合して、 カルシウムイオンが存在する間だけ、反応するという、非常に生理的に安全な作用をしめすということがわかっています。 ☆　Ca²⁺の存在下でCa²⁺と異なる部位に結合し 　　てallostericに反応を増強させる

46 血液中にカルシウムが たくさんあると 血液中のカルシウムが 少ないと レグパラ®は Ca受容体 副甲状腺 PTHの分泌が 弱くなる
こんな感じです PTHの分泌が 弱くなる 血液中にカルシウムが たくさんあるときと 同じようにPTHの 分泌が弱くなる PTHがたくさん 分泌され骨を溶かし、 血液中にカルシウムを 補おうとする ：レグパラ®

47 シナカルセト塩酸塩のミネラル代謝改善効果
PTHのみならず、Ca、Pも低下させる 血清iPTH値が14週 間で606.5pg/mＬ から241pg/mＬに 下がりました。 血清iPTH値に関する成績 血清カルシウム値、血清リン値に関する成績 (pg/mL) レグパラ® 群（n＝72） プラセボ群（n＝71） 1,200 1,000 800 600 400 200 (mg/dL) 補正血清カルシウム値 血清リン値 606.5 544.0 11 10.01 9.53 血清 ＰＴＨ値 i ここにデータがありますが、 　シナカルセトは血中Ca濃度や、Caには劣るものの血中P濃度も低下させます。 　　　シナカルセトでPTHが減少すると、 骨からのCa、Pの流出が低下して、血液中のCa、Pも低下します。 骨からのP遊出の減少、骨へのP取り込み増加、腸管からのP吸収の低下　も関係してきます。 シナカルセトはただ、PTHを下げるだけではなく、ミネラル代謝も改善させる薬剤です。 補正血清カルシウム値と 血清リン値 10 ＊＊＊ 9 8 6.35 5.73 7 552.0 241.0 6 2 4 6 8 10 12 14 投与 終了時 （週） ＊＊＊ 観察期間 5 （％） 4 Mean±S.D. 100 75 50 25 3 10 20 30 40 50 90.3％ 投与 終了時 （週） 累積達成率 観察期間 血清iPTH値が250pg/mＬ以下 になった患者さんの割合は、 52週間の累積で90.3％でした。 ＊＊＊ ：p＜0.001（vs 投与開始時） （n＝199） Shigematsu T et al, Am J Nephrol 29（3）, , 2009 血清カルシウム値、血清リン値が 投与開始から1週間で低下し、そ の後安定した値を維持しました。 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 （週） 観察期間 （n＝199） 上図 ： Fukagawa M et al, Nephrol Dial Transplant 23, , 2008 下図 ： Shigematsu T et al, Am J Nephrol 29（3）, , 2009

48 シナカルセト塩酸塩への期待 ☆ 使用が困難だったビタミンD製剤の使用が可能に ☆ 血管石灰化の抑制 ☆ インターベンションの代わりになる
シナカルセトへの期待ですが、 シナカルセトはCa、Pの低下作用を有することから、 　　これを、利用すれば再度ビタミンD製剤での治療や、P吸着薬の投与が可能となります。 それまで使用が困難だったビタミンD製剤の投与が可能になり、ビタミンDがもつ広範な生理作用の効果が期待できます。 また、シナカルセトによるPTH減少効果、Ｐ、Ｃａ低下作用により、Ca×P積を低下させ、 血管石灰化抑制をもたらします。 また、血管壁のカルシウム受容体への直接作用での、血管石灰化の抑制効果が報告されています。 ガイドラインでは、内科治療の目的は、軽度の副甲状腺亢進症を重篤化させない事であって、 重症化してしまった副甲状腺機能亢進症への対応は基本的に副甲状腺インターベンションを適用すべきとしています。 　しかし、、シナカルセトは、副甲状腺サイズを減少との報告もあることから、 シナカルセトが出始めて以降、インターベンションの施行は減っているようです。 　シナカルセトは専らインターベンションの代わりに　「内科的副甲状腺切除術」　として用いられてるのが現状のようです。 しかし、現時点では副甲状腺インターベンションとシナカルセトの効果を比較した明確なエビデンスはないため、 治療選択は患者の希望や全身状態に応じて検討することが望ましいとされています。 ☆　血管石灰化の抑制 ☆　インターベンションの代わりになる 　　　　（内科的副甲状腺切除術）

49 シナカルセト塩酸塩の問題点 ☆ 血液検査の結果が服用時間により影響する ☆ 消化器症状（吐き気、嘔吐）を高頻度に合併 ☆ 低カルシウム血症
☆　血液検査の結果が服用時間により影響する PTH濃度　4〜8時間で最低となる Ca濃度　　8〜12時間で最低となる 　シナカルセトの問題点ですが、 血液検査の結果が服用時間により影響します。 同一患者では同一条件で血液検査を実施するのが望ましいとされています。 毎日、同じ時間に服用することが必要です。 　最大の副作用が上部消化器症状で多く見受けられます。 用量依存であるため、初回投与、増量時は注意が必要です。 　また、制吐薬、服用時間の変更で対処します。 就寝前の服用で吐き気はある程度改善される報告があります。 あと低カルシウム血症が起こりやすいので注意が必要です。 ☆　消化器症状（吐き気、嘔吐）を高頻度に合併 イレウス、電解質異常、低Ca血症、不整脈 ☆　低カルシウム血症

50 治療薬の特徴 Ca P ↑ ↑ ↑ ↓ → ↓ → ↓↓ ↓ ↓ 作用機序 問題点 活性型ビタミンD製剤 ビタミンDの補給 異所性石灰化
治療薬の特徴をまとめてみました。 ↑ ↓ 異所性石灰化 消化器症状 高価 Ca非含有リン吸着薬 食物中のPの吸着 → ↓ Al製剤 食物中のPの吸着 → ↓↓ Al骨症・脳症 消化器症状 高価 Ca受容体作動薬 Ca受容体に結合 PTHを抑制 ↓ ↓

51 P、Caの治療管理法 血清補正Ca値 （mg/dL） P.Ca 管理目標値 血清P値（mg/dL） ７ ４ １ 10.0 ８ ５ ２ 8.4
シナカルセト シナカルセト 10.0 ８ ５ ２ Ca非含有P吸着剤 Ca非含有P吸着剤 血清補正Ca値 （mg/dL）　　　　　　　　　　　　　　　 　　　P.Ca 管理目標値 炭酸Ca 　診療ガイドラインのP、Caの治療管理法の「9分割図」です。 血清リン、カルシウム濃度を適正に保つための治療、薬剤の調整法です。 血清リン、カルシウム値の組み合わせで、１～９パターンまで、薬剤の使用法があります。 ここに含まれる薬剤は、P吸着薬である炭酸Ca、塩酸セベラマー、炭酸ランタンで、塩酸セベラマーと炭酸ランタンを合わせてCa非含有P吸着薬となっています。 　また、二次性副甲状腺機能亢進症治療薬として、活性型ビタミンDとシナカルセト塩酸塩は、ともに血清P、Caに影響するので記載されています。 　両者の血清P、Caへの影響は正反対であるため、血清P、Ca濃度による使い分けがされます。 　すなわち、活性型ビタミンDは正～低P血症あるいは正～低Ca血症の場合に、 シナカルセト塩酸塩は正～高P血症あるいは正～高Ca血症の場合に用いることが提案されています。 炭酸Ca 活性型ビタミンD 活性型ビタミンD シナカルセト 8.4 ９ ６ ３ Ca非含有P吸着剤 炭酸Ca 透析液Ca濃度 の変更を検討 炭酸Ca 炭酸Caの食間投与 炭酸Caの食間投与 Ca非含有P吸着剤 活性型ビタミンD 活性型ビタミンD シナカルセト シナカルセト シナカルセト 3.5 6.0 血清P値（mg/dL） 食事摂取量および 栄養状態の評価 十分な透析量の確保 食事指導（P制限）

52 1.高P・高Ca血症の場合 2.高P・正Ca血症の場合 3.高P・低Ca血症の場合 4.正P・高Ca血症の場合
　炭酸Caの減量/中止、活性型ビタミンD製剤の減量/中止、Ca非含有P吸着薬の開始/増量、高PTH血症を伴う場合にはシナカルセトの開始/増量が選択肢にあがる。 2.高P・正Ca血症の場合 　Ca非含有P吸着、炭酸Caの開始/増量や、活性型ビタミンD製剤の減量/中止を検討する。血清PTH濃度が高値の場合には、シナカルセト塩酸塩の開始増量を考慮する。 血清リン、カルシウム値の組み合わせで、１～９パターンまで、 　　それぞれ、薬剤の使用法を、まとめましたが、とばします。 3.高P・低Ca血症の場合 　炭酸Ca、Ca 非含有P吸着薬の開始/増量を検討する。血清PTH濃度が低値の場合には、シナカルセト塩酸塩の減量/中止を考慮する。そのほか、P吸着薬を確実に服用しているかを確認する。 4.正P・高Ca血症の場合 　炭酸Ca、活性型ビタミンD製剤の減量/中止や、炭酸CaからCa非含有P吸着薬へに切り替えを検討する。血清PTH濃度が高値の場合には、シナカルセト塩酸塩の開始を検討する。

53 5.正P・正Ca血症の場合 6.正P・低Ca血症の場合 7.低P・高Ca血症の場合 8.低P・正Ca血症の場合 9.低P・低Ca血症の場合
　いわいる「ストライクゾーン」にあり、現行の治療を継続するとともに、PTH値の適正化を図る。 6.正P・低Ca血症の場合 　炭酸Ca、活性型ビタミンD製剤の開始/増量や炭酸Caの食間投与を検討する。炭酸Caを食間に投与すると、食直後の投与に比べて血清Ca上昇作用が大きくなる。血清PTH濃度が低値の場合には、シナカルセト塩酸塩の減量中止を考慮する。 7.低P・高Ca血症の場合 　炭酸Ca、Ca非含有P吸着薬、活性型ビタミンD製剤の減量/中止を検討する 8.低P・正Ca血症の場合 　Ca非含有P吸着薬、炭酸Caの減量/中止や活性型ビタミンD製剤の開始/増量を検討する。 9.低P・低Ca血症の場合 　Ca非含有P吸着薬の減量中止や炭酸Caの食間投与、または活性型ビタミンD製剤の開始増量を検討する。血清PTH濃度が低値の場合には、シナカルセト塩酸塩の減量/中止を考慮する。

54 P、Ca値が目標値を逸脱した場合 目標ゾーン 血清補正Ca値 （mg/dL） 血清P値（mg/dL） 10.0 8.4 3.5 6.0
この9分割図の使い方ですが、Ｐ、Ｃａが目標値を逸脱したする場合は、出来るだけ中央の目標ゾーンへ近づける必要があります。 8.4 3.5 6.0 血清P値（mg/dL）

55 P値だけが高い場合の治療 血清補正Ca値 （mg/dL） P.Ca 管理目標値 血清P値（mg/dL） ７ ４ １ 10.0 ８ ５ ２
シナカルセト シナカルセト 10.0 ８ ５ ２ Ca非含有P吸着剤 Ca非含有P吸着剤 血清補正Ca値 （mg/dL）　　　　　　　　　　　　　　　 　　　P.Ca 管理目標値 炭酸Ca 例えば、Ｐ値だけが高い場合の治療では、 Ca非含有P吸着、炭酸Caの開始/増量や、 活性化ビタミンD製剤はPを上げる作用があるので、活性型ビタミンD製剤の減量/中止を検討します。 血清PTH濃度が高値の場合には、シナカルセトはPも低下させますので、シナカルセトの開始増量を考慮します。 炭酸Ca 活性型ビタミンD 活性型ビタミンD シナカルセト 8.4 ９ ６ ３ Ca非含有P吸着剤 炭酸Ca 透析液Ca濃度 の変更を検討 炭酸Ca 炭酸Caの食間投与 炭酸Caの食間投与 Ca非含有P吸着剤 活性型ビタミンD 活性型ビタミンD シナカルセト シナカルセト シナカルセト 3.5 6.0 血清P値（mg/dL） 食事摂取量および 栄養状態の評価 十分な透析量の確保 食事指導（P制限）

56 Ca値だけが低い場合 血清補正Ca値 （mg/dL） P.Ca 管理目標値 血清P値（mg/dL） ７ ４ １ 10.0 ８ ５ ２ 8.4
シナカルセト シナカルセト 10.0 ８ ５ ２ Ca非含有P吸着剤 Ca非含有P吸着剤 血清補正Ca値 （mg/dL）　　　　　　　　　　　　　　　 　　　P.Ca 管理目標値 炭酸Ca Ca値だけが低い場合は、 炭酸Ca、活性型ビタミンD製剤の開始/増量や炭酸Caの食間投与を検討します。 炭酸Caを食間に投与すると、食直後の投与に比べて血清Ca上昇作用が大きくなります。 血清PTH濃度が低値の場合には、シナカルセトはCa低下作用があるので、シナカルセトの減量中止を考慮します。 炭酸Ca 活性型ビタミンD 活性型ビタミンD シナカルセト 8.4 ９ ６ ３ Ca非含有P吸着剤 炭酸Ca 透析液Ca濃度 の変更を検討 炭酸Ca 炭酸Caの食間投与 炭酸Caの食間投与 Ca非含有P吸着剤 活性型ビタミンD 活性型ビタミンD シナカルセト シナカルセト シナカルセト 3.5 6.0 血清P値（mg/dL） 食事摂取量および 栄養状態の評価 十分な透析量の確保 食事指導（P制限）

57 内科的治療に抵抗する 二次性副甲状腺機能亢進症
　　　二次性副甲状腺機能亢進症 ☆　内科治療（活性型ビタミンＤ製剤、各種リン吸着薬、透析療法、食事療法）にも関わらずＰＴＨが高値を持続 二次性副甲状腺機能亢進症は進行すると、内科的治療に抵抗することが出てきます。 　すなわち、従来の活性型ビタミンＤ製剤、各種リン吸着薬、透析療法、食事療法といったCKD‐MBDの各種対策にも関わらず、 PTHが高値を持続したり、 　あるいは内科的治療によって、リンやカルシウムが上昇して、これ以上の内科的治療の継続が困難になり、 こういった進行した病態においては、リン、カルシウムの管理を考えると、 　　　　　　　　　　　　　これ以上の二次性副甲状腺機能亢進症の治療ができないということになります。 　あくまでも内科治療の目的は軽度の副甲状腺機能亢進症を重篤化させないことであり、 重症化してしまった副甲状腺機能亢進症への対応は、 　　基本的に副甲状腺インターベンションを適用すべきとなっています。 ☆　内科的治療により高Ｐ、高Ｃａ血症が生じて治療の継続が困難 ＊あくまでも内科治療の目的は軽度の副甲状腺機能亢進症を重篤化させないことであり、重症化してしまった副甲状腺機能亢進症への対応は基本的に副甲状腺インターベンション

58 副甲状腺インターベンションの適応 適応 内科的治療に抵抗する ☆ 高Ｐ血症 ☆ 高Ｃａ血症
　　　　　　適応　内科的治療に抵抗する 　　　　　　　　　　　☆　高Ｐ血症 　　　　　　　　　　　☆　高Ｃａ血症 　　　　　　　　　　　☆　高ＰＴＨ血症（intact PTH 500pg/ml 以上） 　　　　　　ほか、副甲状腺のサイズ（500㎣以上または直径１㎝以上）　 　副甲状腺インターベンションの適応としては、 内科的治療に抵抗する高Ｐ血症、高Ｃａ血症、高ＰＴＨ血症です。 ＰＴＨはインタクトＰＴＨが、５００pg/dl以上のときです。 　ほかには、副甲状腺のサイズが、推定体積500立方ミリメートル以上または、直径が1㎝以上になると、 副甲状腺が、びまん性過形成から、結節性過形成へ進行している可能性があるので、 インターベンションの適応を考慮する必要があります。 結節性過形成は、増殖能が高く、ビタミンＤ受容体、カルシウム受容体の発現が低下しており、 内科的治療に抵抗を示します。

59 副甲状腺インターベンションの目的 多面的作用 目的 ☆ ☆ 血清Ｐ、Ｃａ値の管理を改善 ☆ 自覚症状の改善 ☆ 高回転型骨病変の改善
　　目的 　　　　　　　　　　　　　PTH分泌の低下 　　　　　　　　☆　血清Ｐ、Ｃａ値の管理を改善 　　　　　　　　☆　自覚症状の改善 　　　　　　　　☆　高回転型骨病変の改善 　　　　　　　　☆　血管石灰化の進行抑制 　　　　　　ほか、貧血、高血圧、心機能改善 ☆ 副甲状腺インターベンションの目的ですが、 　　ＰＴＨ値を低下させ、 　　血清Ｐ、Ｃａ値の管理を改善するとともに、 　　自覚症状、 　　高回転型骨病変を改善し骨密度を上昇させます。 他には、血管石灰化の進行の抑制や、軟部組織の石灰化の消褪の報告もあります さらに、貧血、高血圧、心機能改善効果と共に、生命予後の改善につながる可能性があります。 あと、経済的な優位性も注目されています。 多面的作用

60 副甲状腺インターベンション 副甲状腺摘出術（ＰＴｘ） 経皮的エタノール注入療法（ＰＥＩＴ） 亜全摘出術 全摘出後前腕筋肉内自家移植術
副甲状腺インターベンションは方法として2種類あります。 副甲状腺摘出術（ＰＴｘ）、経皮的エタノール注入療法（ＰＥＩＴ）です。 ＰＴｘは 全摘出後、前腕筋肉内自家移植術が、主流になっています。 　経皮的エタノール注入療法（ＰＥＩＴ）は 腫大副甲状腺が穿刺可能な部位に存在する場合に期待されます。 ＰＥＩＴの適応は、原則として 　　　　　腫大腺が１腺のみの場合になります。 経皮的エタノール注入療法（ＰＥＩＴ） 腫大副甲状腺が穿刺可能な部位に存在する場合に期待 ＰＥＩＴの適応は、原則として 　　　　　腫大腺が１腺のみの場合

61 副甲状腺摘出術（ＰＴｘ） 副甲状腺摘出術（ＰＴｘ）は、副甲状腺を外科的に摘出するわけですが、 　3 個以上摘出した場合には、手術のあと、 逆に副甲状腺のホルモンが足りなくなってしまうので、 摘出した副甲状腺を細かく切って適当な量を腕の筋肉のなかに埋めておく手術を追加することがあります。 これを、副甲状腺の自家移植手術といいます。 3 個以上摘出した場合には手術のあと逆に副甲状腺のホルモンが足りなくなってしまうことが考えられますので摘出した副甲状腺を細かく切って適当な量を腕の筋肉のなかに埋めておく手術を追加することがあります（副甲状腺の自家移植手術）

62 経皮的エタノール注入療法（ＰＥＩＴ） 腫大した副甲状腺に、超音波下で エタノールを注入し壊死させます ＰＴｘに比べて侵襲が少ない
　経皮的エタノール注入療法（ＰＥＩＴ）は、 腫大した副甲状腺に、超音波下で、エタノールを注入し壊死させます ＰＴｘに比べて侵襲が少ない 腫大した腺のみを選択的に破壊できるなどのメリットがあります。 腫大した副甲状腺に、超音波下で エタノールを注入し壊死させます ＰＴｘに比べて侵襲が少ない 腫大した腺のみを選択的に破壊できる

63 副甲状腺インターベンションの問題点 副甲状腺PEIT 外科的手術PTｘ ☆ 再発により繰り返し施行する必要がある
☆　再発により繰り返し施行する必要がある ☆　２腺以上の腫大例では効果不十分となる可能性がある 　副甲状腺インターベンションの問題点ですが、 副甲状腺インターベンションの中で選択的に腫大した副甲状腺にエタノールを注入する副甲状腺ＰＥＩＴにおいては、 　ＰＴＨが再上昇する再発例にあたり、 　　　　　　繰り返してＰＥＩＴを施行する必要があります。 　しかし、繰り返して施行できるのでメリットでもあります。 また、２腺以上腫大した患者さんにおいては穿刺回数が増えるなどの問題点から、 　　　　　　　　　　　　効果不十分となる可能性がありますし、 　　また穿刺にともなって周囲組織へのエタノールの浸潤による疼痛、嗄声、反回神経麻痺（声帯麻痺）などの 　合併症を生ずる可能性があります。 　さらに、副甲状腺を外科的に摘出するＰＴｘにおいては、 今現在の主流であります自家腺移植を行うわけですが、 　この移植した副甲状腺が増殖して再発する可能性がありますし、 また心機能に問題がある患者さんや全身麻酔ができない患者さんにおいてはこの手術はできないといった問題点もあります。 ☆　エタノールの周囲組織への浸潤による合併症 　　　　（疼痛、反回神経麻痺（声帯麻痺）、嗄声など） 外科的手術PTｘ ☆　自家移植副甲状腺の増殖による再発 ☆　心機能に問題がある例や全身麻酔が不可能例では実施できない

64 まとめ CKD-MBD診療ガイドラインは、生命予後を重視したガイドライン
まとめですが、 CKD-MBD診療ガイドラインは、生命予後を重視したガイドラインである。 CKD-MBDはカルシウム・リン代謝と骨病変及び血管石灰化を含め、全身疾患としてとらえることが重要 CKD‐MBDのおいてはまず、血清リン、カルシウム、PTHを管理することが一番大切です。 　しかし、年齢、性別、患者の生活状況、価値観、性格、合併症、透析歴、 あとどれくらい透析生活が続く見込みか？など変数はいくらでもあります。 CKD‐MBDのおいてはまず、血清リン、カルシウム、PTHを管理することが一番大切 年齢、性別、患者の生活状況、価値観、性格、合併症、透析歴、あとどれくらい透析生活が続く見込みか？など変数はいくらでもある。