感染症・がんの治療薬 抗菌薬２.

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1 感染症・がんの治療薬 抗菌薬２

2 テトラサイクリン系抗菌薬

3 テトラサイクリン系抗生物質 テトラサイクリン（1953） Streptomyces viridofaciens 経口，外用
極めて広い抗菌スペクトル（グラム陽性菌，緑膿菌を除くグラム陰性菌） 　多くの菌が耐性化・・・肺炎球菌，化膿レンサ球菌，大腸菌，肺炎桿菌など リケッチア，クラミジア，マイコプラズマに有効 リボソーム30Sサブユニットと結合し，タンパク質合成阻害 毒性は低い

4 テトラサイクリン系抗生物質 オキシテトラサイクリン（外用） デメチルクロルテトラサイクリン（経口，外用）
Streptomyces rimosus デメチルクロルテトラサイクリン（経口，外用） Streptomyces aureofaciens

5 半合成テトラサイクリン ドキシサイクリン（経口） ミノサイクリン（経口，注射） 抗菌力強化 抗菌力強化，黄色ブドウ球菌に優れた抗菌力
体内濃度持続 抗菌力強化，黄色ブドウ球菌に優れた抗菌力 他剤と交叉耐性を示さない 黄色ブドウ球菌，レンサ球菌属，肺炎球菌，腸球菌属，炭疽菌，Moraxella lacunata，大腸菌，Citrobacter，Klebsiella，Enterobacter，インフルエンザ菌，Pseudomonas fluorescens，緑膿菌，Burkholderia cepacia，Stenotrophomonas maltophilia，Acinetobacter，Flavobacterium，Legionella pneumophila， Orientia tsutsugamushi，クラミジア，肺炎マイコプラズマ

6 テトラサイクリン系抗菌薬の特徴 ・リボソーム30Sサブユニットに結合し，タンパク質合成を阻害する
・グラム陽性菌，グラム陰性菌，リケッチア，マイコプラズマ，クラミジアに有効 ・グラム陽性菌，グラム陰性菌の多くは耐性化 ・経口吸収される ・副作用は弱い ・肝障害，光線過敏症，歯牙着色や骨発育不全（８歳未満小児）

7 マクロライド系抗菌薬

8 Saccharopolyspora erythraea
14員環マクロライド抗生物質 エリスロマイシン (1952) Saccharopolyspora erythraea マクロライド：大環状ラクトン・・・14員環，16員環 リボソーム50Sサブユニットと結合し，タンパク質合成を阻害する 　グラム陽性菌，グラム陰性球菌，マイコプラズマ，クラミジア 　肺への移行性良好　→　肺炎治療薬 　経口薬，注射薬

9 16員環マクロライド抗生物質 ジョサマイシン（経口） R1 = COCH3 R2 = COCH2CH(CH3)2 R3 = H
　Streptomyces narboensis subsp. josamyceticus ロキタマイシン（経口） R1 = H R2 = COCH2CH2CH3 R3 = COCH2CH3 　Streptomyces kitasatoensisの生産物を化学変換

10 16員環マクロライド抗生物質 アセチルスピラマイシン（経口） R = COCH3 or COCH2CH3
　Streptomyces ambofaciensの生産物を化学変換（混合物）

11 エリスロマイシン誘導体 クラリスロマイシン（経口） 胃酸安定性強化 → 経口吸収率改善 ブドウ球菌属，レンサ球菌属，肺炎球菌，非結核性抗酸菌
百日咳菌，Moraxella catarrhalis ，インフルエンザ菌，Legionella，Campylobacter，Helicobacter pylori Peptostreptococcus，マイコプラズマ，クラミジア ピロリ菌除菌療法（＋アモキシシリン＋PPI）

12 エリスロマイシン誘導体 アジスロマイシン（経口，注射） 抗菌力強化，血中持続性強化 ブドウ球菌，レンサ球菌，肺炎球菌，淋菌
Moraxella catarrhalis ，インフルエンザ菌， Peptostreptococcus，Legionella pneumophila クラミジア，マイコプラズマ

13 エリスロマイシン誘導体 ロキシスロマイシン（経口） 経口吸収性の著しい改善

14 マクロライド系抗菌薬の特徴 ・リボソーム50Sサブユニットに結合し，タンパク質合成を阻害する
・グラム陽性菌，グラム陰性球菌，マイコプラズマ，クラミジアに有効 ・クラリスロマイシン，アジスロマイシンはインフルエンザ菌に有効 ・経口吸収され，肺への移行性に優れる ・毒性が非常に少ない ・肺炎治療薬，ピロリ菌除菌療法（クラリスロマイシン）

15 アミノグリコシド系抗菌薬 （アミノ配糖体抗菌薬）

16 ストレプトマイシンの発見 Selman Waksman (1888-1973)
結核菌（Mycobacterium tuberculosis） 細胞壁 ミコール酸 → 薬剤透過性低 ストレプトマイシン (1944) Streptomyces griseus グラム陰性・陽性菌に対して幅広い抗菌スペクトル（注射薬） 結核菌，ペスト菌（Yersinia pestis）， 野兎病菌（Francisella tularensis）， ワイル病レプトスピラ リボソーム30Sサブユニットと結合し， タンパク質合成を阻害する 第８脳神経障害（難聴，耳鳴，眩暈 ），腎障害

17 カナマイシンの発見 カナマイシン（注射） 2-デオキシストレプタミン （アミノサイクリトール）
Streptomyces kanamyceticus 結核菌，緑膿菌を含むグラム陽性・陰性菌幅広く有効・・・多くの菌が耐性化 　ブドウ球菌，肺炎球菌，結核菌，淋菌，百日咳菌，大腸菌，インフルエンザ菌， 　Klebsiella，Proteus，Morganella morganii，緑膿菌 リボソーム30Sおよび50Sサブユニットと結合し，タンパク質合成を阻害する 腎毒性，聴器毒性はストレプトマイシンより強い

18 抗緑膿菌アミノグリコシド トブラマイシン（注射） アミカシン（注射） Streptomyces tenebraius
緑膿菌を含むグラム陰性桿菌 毒性はカナマイシンよりやや弱い 他のアミノグリコシドとの交叉耐性少ない 緑膿菌を含むグラム陰性桿菌 毒性はカナマイシンよりやや強い

19 ゲンタマイシンとその誘導体 ゲンタマイシン（注射，外用） イセパマイシン（注射） Micromonospora purpurea
緑膿菌を含むグラム陰性桿菌，ブドウ球菌 腸球菌（ペニシリンと併用，適応なし） 聴器毒性，腎毒性は強い R1 , R2 = H or CH3 イセパマイシン（注射） ゲンタマイシンB誘導体 グラム陰性桿菌（含緑膿菌） 腎毒性，聴器毒性は弱い アミノグリコシド不活化酵素抵抗性

20 抗MRSAアミノグリコシド アルベカシン（注射） ジベカシン（注射） ジベカシン誘導体 抗MRSA薬 聴器毒性はカナマイシンより弱い
腎毒性はカナマイシンより強い 他のアミノグリコシドとの交叉耐性少ない ジベカシン（注射） グラム陰性桿菌（含緑膿菌），黄色ブドウ球菌 聴器毒性はカナマイシンと同程度 腎毒性は強い

21 抗淋菌アミノグリコシド スペクチノマイシン（注射） Streptomyces spectabilis 淋菌感染症
副作用：ショック症状，注射部位疼痛，皮疹，頭重感

22 その他のアミノグリコシド リボスタマイシン（注射） フラジオマイシン（外用） Streptomyces ribosidificus
R1, R2 = H, CH2NH2 or CH2NH2, H Streptomyces fradiae ブドウ球菌属，レンサ球菌属，肺炎球菌， 淋菌，大腸菌，肺炎桿菌，Proteus 毒性はカナマイシンより弱い グラム陽性・陰性菌 毒性は強い

23 アミノグリコシド系抗菌薬の特徴 ・リボソームに結合し，タンパク質合成を阻害する ・グラム陽性菌・陰性菌に幅広い抗菌スペクトルを示す
・嫌気性菌に対しては無効 ・経口吸収されない ・抗結核薬（ストレプトマイシン），抗MRSA薬（アルベカシン） ・緑膿菌などのグラム陰性桿菌による重症難治性感染症治療薬 　　敗血症，重症尿路感染症（イセパマイシン等） ・聴器毒性と腎毒性が強い ・グラム陰性桿菌に対するPAE（postantibiotic effect） 　　薬剤が消失した後も細菌の増殖を持続して抑制する作用 　　　→　投与間隔延長 ・耐性菌が出やすい 　　不活化酵素・・・リン酸化，アデニリル化，アセチル化

24 その他の抗生物質

25 クロラムフェニコール Streptomyces venezuelae 合成 極めて広い抗菌スペクトル（緑膿菌，結核菌以外）
多くの菌が耐性化 　ブドウ球菌，肺炎球菌，化膿レンサ球菌， 　大腸菌，肺炎桿菌，赤痢菌など 重篤な副作用 　造血機能障害 → 再生不良性貧血 　Grayシンドローム（新生児）・・・腹部膨張，嘔吐，下痢，皮膚の白化 適応・・・Salmonella感染症（腸チフス，パラチフスなど）（経口）

26 グリコペプチド系抗菌薬 バンコマイシン（1955） Streptomyces orientalis MRSA感染症（注射）
Clostridium difficile偽膜性大腸炎（経口） 耐性菌の出現頻度低い 腎障害 第８脳神経障害（眩暈，耳鳴，聴力低下） ショック，アナフィラキシー様症状 レッドネック症候群（急速静注時） 　（顔，頸，躯幹の紅斑性充血，掻痒等） ペプチドグリカン生合成前駆体の D-Ala-D-Ala 構造と複合体形成 　　　　↓ 重合反応，架橋反応阻害

27 グリコペプチド系抗菌薬 テイコプラニン（注射） Actinoplanes teichomyceticus MRSA感染症 血中持続性が長い
腎障害 第８脳神経障害（眩暈，耳鳴，聴力低下） ショック，アナフィラキシー様症状 レッドマン（レッドネック）症候群

28 ペプチド系抗生物質 ポリミキシンB R = CH3/H Bacillus polymixa
大腸菌，肺炎桿菌，緑膿菌，Enterobacter（局所） 白血病治療時の腸管内殺菌（経口） 　作用機序：LPSと相互作用し外膜を障害する 　副作用：神経毒性（耳鳴り，難聴），腎毒性

29 ペプチド系抗生物質 コリスチン（外用）　R1 = CH3/H, R2 = H　Bacillus polymyxa var. colistinus 化膿性皮膚疾患（外用） コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム　R1 = CH3/H, R2 = CH2SO3Na 大腸菌，赤痢菌による感染性腸炎（経口） 大腸菌，Citrobacter，Enterobacter，Klebsiella，Acinetobacter，緑膿菌（注射） 作用機序：細菌外膜障害 副作用：腎機能障害，神経系障害（呼吸窮迫，無呼吸） → 他薬無効例のみ

30 ペプチド系抗生物質 バシトラシン（外用） Bacillus licheniformis 抗グラム陽性菌・・・フラジオマイシンとの合剤
ペプチドグリカン生合成系におけるリピドサイクルの脂質の脱リン酸化阻害

31 ペプチド系抗生物質 ダプトマイシン（注射） Streptomyces roseosporus MRSA感染症（肺炎に対する適応なし）
作用機序：細菌細胞膜に結合し，膜機能障害を引き起こす 副作用：横紋筋融解症，ショック，アナフィラキシー様症状 　　　　　悪心，嘔吐，下痢，便秘，皮膚炎

32 ペプチド系抗生物質 30 : 70 キヌプリスチン・ダルホプリスチン（注射） 抗生物質ストレプトグラミンBおよびAの誘導体
タンパク質合成を相乗的に阻害 バンコマイシン耐性Enterococcus faecium（VREF）感染症

33 リンコマイシン系抗菌薬 リンコマイシン（経口，注射） クリンダマイシン（経口，注射） Streptomyces lincolnensis
グラム陽性菌，嫌気性のグラム陽性菌・陰性菌に有効（経口） リボソーム50Sサブユニットと結合し，タンパク質合成を阻害する マクロライド系抗菌薬と部分交叉耐性 副作用：Clostridium difficileによる偽膜性大腸炎

34 その他の抗生物質 ホスホマイシン（経口，注射） Streptomyces fradiae グラム陽性，陰性菌に広い抗菌スペクトル
　ブドウ球菌，大腸菌，赤痢菌，Salmonella，Serratia， 　Proteus，Morganella morganii，Providencia rettgeri， 　緑膿菌，Campylobacter ペプチドグリカン生合成前駆体であるN-アセチルムラミン酸の生合成を阻害する

35 その他の抗生物質 ムピロシン（外用） Pseudomonas fluorescens MRSAの鼻腔内感染
血清タンパク質と強く結合 → 鼻腔用軟膏 イソロイシル-tRNA合成酵素を阻害する