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がん医療が重要な理由. がん医療が重要な理由 血液内科に関係する学会等の認定 内科学会認定研修施設(教育病院) 血液学会認定研修施設(血液学会専門医) 日本輸血細胞治療学会認定施設(専門医) 日本骨髄バンク認定施設(造血細胞移植認定医) 感染症学会認定研修施設(感染症学会専門医) 臨床腫瘍学会認定研修施設(がん薬物療法専門医)

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2 がん医療が重要な理由

3 血液内科に関係する学会等の認定 内科学会認定研修施設(教育病院) 血液学会認定研修施設(血液学会専門医)
日本輸血細胞治療学会認定施設(専門医) 日本骨髄バンク認定施設(造血細胞移植認定医) 感染症学会認定研修施設(感染症学会専門医) 臨床腫瘍学会認定研修施設(がん薬物療法専門医) 同種末梢血幹細胞採取・移植施設(7月24日に監査) 平成27年度保健衛生施設等・設備整備費国庫補助金(末梢血幹細胞採取施設整備)で導入したフローサイトメーター

4 がん薬物療法 (特に抗体療法を中心に) 副院長・第一血液内科部長            大西宏明 平成27年7月2日(木) 7時45分~8時30分

5 目次 がん治療 抗がん剤の種類 モノクローナル抗体(mAb) モノクローナル抗体を用いた治療 がん免疫療法への応用

6 がん治療の歴史 手術療法 放射線療法 抗がん剤化学療法 分子標的療法 造血細胞移植 免疫療法 テオドール・ビルロート
1881年に胃がん患者の胃切除術 ビルロートⅠ法 ビルロートⅡ法 正常臓器を含めて切って捨てる医療 進歩=安全性の向上

7 抗がん剤化学療法の目的 1、根治を目的 2、生存期間の延長・症状緩和 3、手術・放射線照射後の残存腫瘍根絶
4、手術前に行い根治手術を可能にする

8 治癒が期待できるがん 絨毛がん 胚細胞腫瘍 急性白血病 ホジキンリンパ腫 非ホジキンリンパ腫 (中高悪性度)
化学療法の基本理論・臨床的位置づけ 治癒が期待できるがん 絨毛がん 胚細胞腫瘍 急性白血病 ホジキンリンパ腫 非ホジキンリンパ腫   (中高悪性度) 生存率(%) 生存曲線がプラトーになる 化学療法あり・なし 生存期間 治癒が期待できるので重篤な副作用も容認できる

9 延命が期待できるがん 卵巣がん 乳がん 小細胞肺がん 多発性骨髄腫 大腸がん 膀胱がん 骨肉腫 治療の目的は生存期間の延長 生存率(%)
化学療法の基本理論・臨床的位置づけ 延命が期待できるがん 卵巣がん 乳がん 小細胞肺がん 多発性骨髄腫 大腸がん 膀胱がん 骨肉腫 生存率(%) 生存曲線がプラトーにならない 化学療法あり・なし 生存期間 治療の目的は生存期間の延長

10 症状の緩和のみが期待できるがん 悪性黒色腫 甲状腺がん 肝臓がん 生存率(%) 生存期間 生存曲線がプラトーにならない 化学療法あり・なし
化学療法の基本理論・臨床的位置づけ 症状の緩和のみが期待できるがん 悪性黒色腫 甲状腺がん 肝臓がん 生存曲線がプラトーにならない 生存率(%) 化学療法あり・なし 生存期間

11 化学療法の基本理論・臨床的位置づけ 術後化学療法 乳がん 非小細胞肺がん 大腸がん 胃がん 膵臓がん 肉腫 無再発生存率(%) 生存期間

12 急性リンパ性白血病 【症例 】 5X歳 男性 【主訴】 食欲不振 【現病歴】 201X年X月中旬より、発熱・鼻出血・倦怠感を自覚。
【主訴】 食欲不振 【現病歴】 201X年X月中旬より、発熱・鼻出血・倦怠感を自覚。 当院内科を受診した。緊急検査にて、急性白血病が疑われた ため、血液内科に紹介され入院。 【既往歴】 特記事項なし 【内服歴】 特記事項なし 【入院時現症】意識清明、血圧120/64、表在リンパ節触知せず、 心音:純、呼吸音:清、腹部は平坦で脾腫なし。

13 入院時骨髄穿刺(腸骨) 有核細胞数 巨核球数 骨髄芽球 前骨髄球 骨髄球 後骨髄球 環状核球 分節核球 63.5万 94 0 3.2 0.2
 94  0  3.2  0.2 0.2 /μl 幼若好酸球 成熟好酸球 好塩基球 単球 リンパ球 形質細胞 マクロファージ 赤芽球 芽球  0 1.0 95.4 骨髄は過形成 芽球は、核網が繊細で、大小不同。 核小体を有していて、一部は核・細胞 質に空胞を有する。 CD10、19、20陽性、TdT陽性。 染色体:add(1)(q32),add(9)(p22)

14 急性白血病の診療方針 初発時 寛解導入療法 1012個 完全寛解 109個 地固め療法 さらに完全な 完全寛解 維持療法 106~107個
化学療法  (AML:DCMP、ALL:DVP) 化学療法  (抗生剤、輸血、CSF) 完全寛解 109個 地固め療法 さらに完全な 完全寛解 維持療法 106~107個 骨髄移植 <50歳 HLA適合ドナー 0? 治癒 白血球数 イラスト血液内科,2000,光文堂

15 抗がん剤化学療法開始時の考察 1、寛解導入を目的として抗がん剤化学療法を開始する(寛解導入化学療法)
2、急性白血病の予後因子を考慮して同種造血細胞移植の適応を判断する 3、血縁ドナー・骨髄バンク・臍帯血バンクでドナー検索開始 4、同種造血細胞移植のリスクを理解してもらう

16 抗がん剤化学療法開始時の考察 1、寛解導入を目的として抗がん剤化学療法を開始する(寛解導入化学療法)(80%)
2、急性白血病の予後因子を考慮して同種造血細胞移植の適応を判断する(5生率10%↓) 3、血縁ドナー・骨髄バンク・臍帯血バンクでドナー検索開始(ドナーは100%見つかる) 4、同種造血細胞移植のリスクを理解してもらう(寛解期の移植で長期生存30%)

17 臨床経過 WBC=129600 予後不良群 2 3 4 WBC

18 臨床経過 ドナー情報 非血縁(骨髄バンク) 血液型:主/副不一致 (患者A+:ドナーB+) HLA:6/6一致 生着:day15
2 3 4 非血縁者間同種骨髄移植 WBC

19 この患者での化学療法の目的は 1、根治を目的 2、生存期間の延長・症状緩和 3、手術・放射線照射後の残存腫瘍根絶
4、手術前に行い根治手術を可能にする (血液内科において、同種造血細胞移植は根治手術に相当するため、抗がん剤だけでは根絶できない癌=治療抵抗性白血病など に対する寛解導入療法も該当する)

20 がん治療の歴史 手術療法 放射線療法 抗がん剤化学療法 分子標的療法 造血細胞移植 免疫療法 テオドール・ビルロート
1881年に胃がん患者の胃切除術 ビルロートⅠ法 ビルロートⅡ法 正常臓器を含めて切って捨てる医療 進歩=安全性の向上

21 主な癌化学療法剤の作用部位・機序 化学療法剤 (1) アルキル化剤 (2) プラチナ化合物 (3) 抗癌抗生物質 (4) 植物由来物質
「がん診療レジデントマニュアル」 第2版、p293 核酸代謝に作用する薬剤 化学療法剤 (1) アルキル化剤 (2) プラチナ化合物 (3) 抗癌抗生物質 (4) 植物由来物質 (5) 代謝拮抗剤 (6) その他 DNAに作用する薬剤 上記は、作用機序と物質の由来がMixした分類。 しかし類似機序を持つものが多い。 右図のように、基本的に細胞の分裂・増殖に必要な機能を阻害する。 微小管に作用する薬剤

22 抗癌剤の分類 化学療法剤(従来の抗癌剤) 内分泌療法剤 分子標的療法剤 ヌクレオチド合成阻害薬(代謝拮抗薬) DNA損傷剤
その他(植物アルカロイド、酵素薬) 内分泌療法剤 分子標的療法剤 モノクローナル抗体 シグナル伝達阻害薬 その他

23 抗癌剤発見のきっかけ 第二次世界大戦中に毒ガス・イペリットを輸送中の商船が爆撃で沈没し、イペリットに晒された乗務員が白血球減少を示した。→毒を少量投与すれば、特定の臓器のみを障害できる。(臓器親和性) 腫瘍細胞は、正常細胞より増殖速度が遅い(休止期が長い)。 →→ナイトロジェン・マスタード(抗白血病治療薬)が開発された。(total cell kill)

24 抗癌剤 世間の人は、   抗癌剤=がん細胞のみを死滅させる薬                  と理解している。 でも本当は、         抗癌剤=毒                       である。

25 分子標的治療薬と従来の抗癌剤の比較 従来の抗癌剤と分子標的治療薬との比較 創薬研究 がん細胞でスクリーニング 標的分子に着目しスクリーニング
 がん細胞でスクリーニング  標的分子に着目しスクリーニング (最初は何故効くのか不明) (最初から作用機序が明確) 従来の抗癌剤と分子標的治療薬との比較 Nippon Rinsho, 62: 1233, 2004 を改変

26 多剤併用化学療法 多剤併用化学療法CHOPは非ホジキンリンパ腫を根絶できる可能性がある。
急性白血病に対する多剤併用化学療法は、1985年以降、多施設共同前向き試験として進歩してきた。(JALSG) しかし、急性白血病予後中間群・不良群に対する効果は限定的であり、最強の治療である同種造血細胞移植が必要である。(多剤併用化学療法の限界)

27 多剤併用化学療法ではこれ以上の成績向上は望めない
JALSGの限界:寛解導入率向上まで 次の課題:根治のための方策 同種造血細胞移植・分子標的療法

28 慢性骨髄性白血病:分子標的療法 bcr-abl 融合遺伝子によってできるBCR-ABL(チロシンリン酸化酵素) に対する治療薬
毒ではなく、原因遺伝子異常に対する新薬 慢性骨髄性白血病:分子標的療法 bcr-abl 融合遺伝子によってできるBCR-ABL(チロシンリン酸化酵素) に対する治療薬

29 イマチニブ(グリベック)の作用機序 監修:平井 久丸

30 イマチニブ登場前のCML治療 骨髄移植(BMT) ● イマチニブが登場する前の薬物治療 では、インターフェロン-αが最も有効
  では、インターフェロン-αが最も有効   な治療薬でしたが、5年生存率は   造血幹細胞移植を下回る。 ● イマチニブ400㎎/日で治療した   場合、慢性期CMLの5年生存率は   89%と報告されている(IRIS試験)。 骨髄移植(BMT) 治癒可能な唯一の治療法 年齢制限あり(60~65歳まで) 移植関連死やGVHDなどの問題あり

31 イマチニブ投与18ヵ月時点の 効果別にみたPFS*
18ヵ月時点で少なくともCCyRが望まれる 治療目標はMMR AP/BCへの進行を伴わない生存率 (%) 100 90 80 70 60 50 60ヵ月時点のPFS 40 治療開始後18ヵ月時点の効果 n= % 30 CCyR かつ ≧3 log 減少(MMR) p=0.11 CCyR かつ <3 log 減少 n= % p<0.001 20 No CCyR n= % 10 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 無作為化後の期間 (月) * Progression-free survival (AP/BCへの進行を伴わない生存率) Druker B. J., et al.: N. Engl. J. Med. 355: , 2006

32 その他の分子標的療法 骨髄繊維症におけるJAK2遺伝子変異 (ジャガビ) 肺がんに対するALK遺伝子
(クリニゾチブ:未分化リンパ腫キナーゼ) など

33 分子標的治療薬の種類と主な違い 高分子 低分子 異なる特徴 (抗体医薬) (TK阻害剤など)
高分子 低分子 異なる特徴 (抗体医薬) (TK阻害剤など) 分子サイズ 大きい(MW150,000) 小さい(MW<600) 作用点 細胞表面 細胞内 投薬 静注     経口 (一部静注) 代謝 P450関与せず P450関与 血中T1/2 約3週間 <48hr 製造技術 細胞/遺伝子工学・細胞培養 化学合成 製造設備投資 大 少 製造コスト 大 少 Back-up物質(誘導体) 困難 多数 創薬開発リスク 大 少

34 モノクローナル抗体(mAb)

35 モノクローナル抗体 BALB/cマウス由来の多発性骨髄腫から作られた株化細胞(死なずに培養)できる HPRT欠損
(単一の抗体産生細胞に由来するクローンが産生する抗体) ポリクローナル抗体では抗体産生細胞が多種類存在している BALB/cマウス由来の多発性骨髄腫から作られた株化細胞(死なずに培養)できる HPRT欠損 (ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ) ケーラーとミルスタインが1975年に成功して1984年ノーベル賞

36 モノクローナル抗体の種類 マウス Human Fab Fc マウス抗体 キメラ抗体 ヒト化抗体 ヒト抗体 Ibritumomab
80~90% 90%以上 100% Fc マウス抗体 (語尾 = omab) キメラ抗体 (語尾 = ximab) ヒト化抗体 (語尾 = zumab) ヒト抗体 (語尾 = umab) Ibritumomab (Tositumomab) Rituximab Cetuximab Trastuzumab Bevacizumab Panitumumab

37 モノクローナル抗体により 細胞表面抗原が次々に明らかになった
形態では判別できない細胞の分化段階の発見(CD1~:clastor of differentiation) 細胞表面抗原の機能が解析されてきた がん治療への期待(ミサイル療法)

38

39 左鎖骨上窩リンパ節生検の免疫組織染色 CD68陽性 CD3陰性 CD20 CD20陰性 S100一部陽性 Lysozyme陽性 CD4陽性

40 フローサイトメトリーの原理 側方散乱光(SSC) 細胞内顆粒 前方散乱光(FSC) 細胞の大きさ レーザー 細胞の流れ 蛍光の検出

41 フローサイトメトリーの原理 側方散乱光(SSC) 細胞内顆粒 前方散乱光(FSC) レーザー 細胞の大きさ 蛍光を検出
=特定の抗体が結合した細胞 蛍光物質 結合抗体

42 フローサイトメトリーのCD45ゲーティング

43 フローサイトメトリーの原理 側方散乱光(SSC) 細胞内顆粒 前方散乱光(FSC) 細胞の大きさ レーザー 細胞の流れ 蛍光の検出

44 T細胞の分化と分化抗原(CD) 骨髄 胸腺 末梢血 胸腺皮質 胸腺髄質 (TdT) TdT TdT TdT TdT (TdT)
CD4‐T cell CD8‐T cell TdT TdT TdT TdT (TdT) cCD3 cCD3 cCD3 (cCD3) HLA-DR CD34 HLA-DR CD34 CD7 (CD2) CD7 CD2 CD5 CD7 CD2 CD5 CD1 CD4 CD8 TCRab CD3 CD8 CD2 CD5 CD7 TCRab CD3 CD8 CD2 CD5 CD7 cCD3:cytoplasmic CD3 TdT: terminal deoxynucleotidyl transferase

45 CD47 : don’t-eat-me signal
機能も分かってきた CD47 : don’t-eat-me signal  昨年、神谷亨先生(洛和会音羽病院)が、内科救急で遭遇しうる肺炎球菌などによる摘脾後重症感染症OPSI(overwhelming postsplenectomy infection)の話をされ、そのなかで 脾臓の機能として、 ①血球濾過、 ②抗原提示機能、 ③IgM型メモリーB細胞(莢膜を有する細菌の除去)の保有   を挙げられていました。その ①血球濾過:古くなってきた(赤血球なら120日)血球を認識するメカニズムにはCD47が関与している。 The interaction between signal regulatory protein alpha (SIRPα) and CD47: structure, function, and therapeutic target. CD47 is a broadly expressed membrane protein that interacts with the myeloid inhibitory immunoreceptor SIRPα (also termed CD172a or SHPS-1). SIRPα is the prototypic member of the SIRP paired receptor family of closely related SIRP proteins. Engagement of SIRPα by CD47 provides a downregulatory signal that inhibits host cell phagocytosis, and CD47 therefore functions as a "don't-eat-me" signal. Here, we discuss recent structural analysis of CD47-SIRPα interactions and implications of this for the function and evolution of SIRPα and paired receptors in general. Furthermore, we review the proposed roles of CD47-SIRPα interactions in phagocytosis, (auto)immunity, and host defense, as well as its potential significance as a therapeutic target in cancer and inflammation and for improving graft survival in xenotransplantation. SIRPαとCD47の会合により、宿主細胞の貪食を障害するシグナルであるdownregulatory signalを供給する、それゆえCD47は「私を食べないでシグナル」の役目をはたす。

46 モノクローナル抗体による治療

47 モノクローナル抗体治療薬開発の歴史・背景
キメラ抗体 ヒト化抗体 ヒト抗体 マウス抗体では HAMAが産生され、 半減期短く、また 臨床副作用も発現 “魔法の弾丸”, バイテク企業 細胞/遺伝子工学の発展 HAMA: マウス蛋白に対する ヒト“抗マウス”抗体

48 初期モノクローナル抗体失敗の理由 抗体に対する抗体(ヒト抗マウス抗体:HAMA) 抗体の結合能が弱い
抗体が付着したら細胞表面抗原ごと細胞内に取り込まれてしまう 抗体が付着したら細胞表面抗原が剥がれてしまう

49 リツキサンの成功

50 現在、B細胞性リンパ腫の治療にはリツキサンは必須になっている

51 リツキサン成功の理由 抗体に対する抗体←抗体産生細胞を障害 抗体の結合能が弱い←CD20の特性

52 血液領域のmAb療法 抗CD20抗体:リツキサン 抗CD33抗体:AML 高結合性抗CD20抗体:CLL 抗CCR4抗体:ATL、PTCL

53 抗CD33モノクローナル抗体の作用機序 Gemtuzumab-ozogamicin適応:  CD33陽性の急性骨髄性白血病

54 抗CCR4モノクローナル抗体(mogamulizumab)投与後に 自家末梢血幹細胞移植を施行した 末梢性T細胞性リンパ腫,非特定型
単純CT 18F-FDG PET/CT SUVmax:3.6 SUVmax:4.3

55 リンパ節病理組織(末梢性T細胞リンパ腫)
HE染色 強拡大 免疫染色:CCR4 強拡大 【FCM】CD3+CD5+CD15±CD30± CD20-CD56-CD68-CD79a- CCR4+  CD4陽性細胞>CD8陽性細胞 【G-BAND】  46,XY,del(1)(p34.1),add(19)(q13.1)[1]   88,XYY,+α[1]  93,XYY,+α[1]   47,XY,+18[1]   46,XY[4] 【FISH】ALKの分断を認めない *TCRγ鎖Jγ遺伝子再構成を認めない *IgHJH遺伝子再構成を認めない

56 治療経過:完全奏功導入と幹細胞採取 X年1月 2月 3月 4月 5月 6月 7月 8月 9月 10月 11月
mogamulizumab ①~⑧ 1mg/kg weekly CHOEP ①~④ CHOP ① 末梢血造血幹細胞を 採取する直前にmAbを 投与することにより、 採取保存する幹細胞への 腫瘍細胞の混入を無くす in vivo pursing 2354 U/L 480 U/L X年1月  2月  3月  4月  5月  6月  7月  8月  9月  10月  11月 VP-16 PBSCH LEED auto PBSCT CD34陽性細胞:2.8×106個/kg

57 治療経過:自家末梢血幹細胞移植 G-CSF day24に独歩退院 day13: 好中球生着 発熱 食欲不振・下痢:Grade2
移植前処置 LEED day13: 好中球生着 発熱 食欲不振・下痢:Grade2 G-CSF PBSCT:(CD34+) 1.4×106/kg day24に独歩退院 MEPM+VCM

58 mAb療法の作用メカニズム 細胞を障害する作用 抗体がくっついて、そこにADCC・CDC 抗体に抗がん剤・核種をつけて細胞障害
  抗体に抗がん剤・核種をつけて細胞障害   抗体とTリンパ球をつけて細胞障害作用 シグナル阻害   抗体が正常リガンドとの会合を阻害 CAR-T (chimeric antigen receptor-T cell)

59 まとめ:現時点での抗体療法 ゆっくり進行する腫瘍(濾胞性リンパ腫など)を根絶しないが長期間進行を止める→完全奏効(CR)導入療法時だけでなく維持療法にも適応拡大された(2015年6月) 早く進む造血系腫瘍(白血病など)のうち通常の抗がん剤が無効なものでも寛解に導入できるため、同種造血細胞移植の前の寛解導入に利用できる(根治には至らない) がん細胞に対する免疫寛容を制御することによりがん免疫療法に寄与する

60 モノクローナル抗体により 細胞表面抗原が次々に明らかになった 形態では判別できない細胞の分化段階の発見 細胞表面抗原の機能が解析されてきた
ミサイル療法への期待 リンパ球表面の分化抗原の解析により、免疫応答・寛容のメカニズムが解明されてきた

61 外来抗原に対するTリンパ球の活性化 単球・マクロファージ CD4+Tリンパ球 主および副次 シグナルが必要 抗原 抗体産生 HLA CD80
class II Bリンパ球 形質細胞 抗原 TCR IL-1 IL-6 TNF CD28 CD8+Tリンパ球 CD4+Tリンパ球 IL-2

62 内在抗原に対するTリンパ球の消失 体細胞 体細胞 CD8+Tリンパ球 CD8+Tリンパ球 自己抗原 HLA CD80 classⅠ CD86
細胞障害因子 自己抗原 TCR IL-1 IL-6 TNF CD28 CD8+Tリンパ球 CD8+Tリンパ球 IL-2

63 内在異物に対するTリンパ球活性化 がん細胞 ウイルス感染細胞 体細胞 CD8+Tリンパ球 CD8+Tリンパ球 ウイルス・ がん抗原 HLA
classⅠ 細胞障害因子 ウイルス・ がん抗原 TCR IL-1 IL-6 TNF CD28 CD8+Tリンパ球 CD8+Tリンパ球 IL-2

64                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          がんの免疫逃避:がん細胞はPD-L1及びPD-L2を発現しており、活性化されたT細胞に発現するPD-1と結合してそのT細胞に抑制性シグナルを伝達する ナガヤメディカルクリニックHP

65 細胞性免疫に重要な細胞表面抗原 オプジーボメラノーマに適応 (小野薬品) TCR/CD3 抗原提示を受けて主シグナル
これをブロックすると免疫抑制 CTLA-4 CD28のリガンドに競合 これをブロックすると免疫増強 PD-1 負のシグナル LFA-1 ICAM-1と結合(糊) CD45 細胞間隔を広げる、脱リン酸化 オレンシア:関節リウマチに適応 Ipilimumab オプジーボメラノーマに適応  (小野薬品) 70種類程度のがんで臨床治験中 がんの免疫逃避:がん細胞はPD-L1及びPD-L2を発現しており、活性化されたT細胞に発現するPD-1と結合してそのT細胞に抑制性シグナルを伝達する

66 移植片対白血病(GVL)効果 ドナーから採った造血幹細胞を輸注する 同種移植で認められる抗がん効果。患者 に他人の造血細胞を移植した場合、ドナー 造血細胞は患者の体を「よそ者」と認識し 攻撃する。これが移植片対宿主病(GVHD)であるが、白血病細胞もドナー細胞にとっては「よそ者」であるため攻撃する。この攻撃によって白血病細胞が縮小、消滅に至る(GVL)と考えられていて、同種造血幹細胞移植によってがんが治癒するための重要な現象。つまり、GVHDとGVLはもろ刃の剣であり、GVHDを押さえ込みすぎても免疫療法的効果であるGVLを打ち消してしまう。 同様に「よそ者」と認識されても、がん細胞は免疫回避機構を備えているため、免疫応答はGVHD>GVLになっているのかも知れない。このため、同種造血細胞移植後にがん細胞の免疫回避機構に関与している抗PD-1抗体を用いてPD-1を阻害することにより、GVHD<GVLを誘導できるかもしれない。 GVHD GVL

67 初期モノクローナル抗体失敗の理由 抗体に対する抗体 抗体の結合能が弱い 抗体が付着したら細胞表面抗原ごと細胞内に取り込まれてしまう
抗体が付着したら細胞表面抗原が剥がれてしまう 抗体療法→抗体で認識した抗原に強力に結合して強い細胞障害作用が望ましい。 さらに、抗腫瘍免疫の増強も期待する。

68 (chimeric antigen receptor-T cell)
究極の抗体療法:CAR-T (chimeric antigen receptor-T cell) 抗体療法+免疫療法 のいいとこ取り 海外および本邦で 治験が始まっている Daniel W Lee、Lancet 2014年10月13日号で発表した。 1. Maude S, Frey N, Shaw P, et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia. N Engl J Med. 2014; 371:

69 まとめ:現時点での抗体療法 ゆっくり進行する腫瘍(濾胞性リンパ腫など)を根絶しないが長期間進行を止める→完全奏効(CR)導入療法時だけでなく維持療法にも適応拡大された(2015年6月) 早く進む造血系腫瘍(白血病など)のうち通常の抗がん剤が無効なものでも寛解に導入できるため、同種造血細胞移植の前の寛解導入に利用できる(根治には至らない) がん細胞に対する免疫寛容を制御することによりがん免疫療法に寄与する

70 まとめ 造血器悪性腫瘍の治癒には ①寛解導入率の向上 ②同種造血細胞移植のタイミング ③抗腫瘍免疫    が重要である  がん薬物療法の進歩は①③に寄与している

71 白血病を根治する時代になりつつある 分子標的療法CAR-T CD19 抗PD-1 による 深寛解 GVL増強
ドナー情報 非血縁(骨髄バンク) 血液型:主/副不一致 (患者A+:ドナーB+) HLA:6/6一致 生着:day15 退院:day57 2 3 分子標的療法CAR-T CD19 による 深寛解 4 同種骨髄移植 抗PD-1 オプジーボ GVL増強 WBC 2015.7 外来通院中


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