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ヒトの遺伝的多様性と その疾患感受性への影響 平成２０年１０月２３日 第 62 回日本臨床眼科学会・専門別研究会 第 9 回眼科 DNA チップ研究会 東京大学医科学研究所 ヒトゲノム解析センター 山田 亮
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GWAS ゲノムワイドアソシエーションス タディ アルツハイマー病、心循環器疾患、高血圧、 肥満、ＡＬＳ、変性性神経疾患、うっ血 性心不全、脳血管障害、気管支喘息、心 肥大、多動症、動脈硬化、躁うつ病、骨 粗しょう症、白内障、２型糖尿病、うつ 病、統合失調症、睡眠時無呼吸症候群、 乾癬、脂肪肝、加齢黄斑変性、ホルモン 補充療法関連副作用、糖尿病性神経症、 ＳＬＥ、冠動脈バイパス手術、心弁置換 術、関節リウマ チ・・・・・・・・・・・
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Genotyping technologies and further developments 100,000 marker-panel 250,000 marker-panel 500,000 marker-panel 1,000,000 marker-panel 2,000,000 markers … ヒトゲノム３０億塩基対のうちの 1/1000 箇所 Typing
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個人のゲノム ゲノム再シークエン ス 1000 Genomes プロジェクト
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1010 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 7 10 8 10 910 1 Sub-microscopic variants Structural variants Microscopic variants ヒトゲノムサイ ズ 置換型多型 SNP 挿入欠失型 リピート型 向きの多型 ( 逆位 ) 位置の多型 ( 転座 ) CNV( コピーナンバー多 型 ) ♂♀ 多型のいろいろ
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「関連遺伝子」の強さ ｐ値 オッズ比・相対危険度 Genotypic attributable risk Genotype-Specific Recurrence Risks
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「本当のリスク」に照らして Genotypic attributable risk – あるリスクアレルがあったときに、そのアレルがな かったら、疾患有病者のどれくらいの割合が今より 減るだろうか、という値。 Genotype-Specific Recurrence Risks – 同胞に発病者がいるとする。罹患同胞も、本人も一 切リスクアレルに関する情報がないとしたときには、 本人 ( 罹患同胞を持つ ) のリスクは 「同胞再発危険度」 によって与えられる。今、あるリスクローカスにつ いて、本人のジェノタイプがわかったとすると、そ のわかった分だけ、発病リスクの補正ができる。そ れを数値化したもの。
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眼科疾患の最近の成果 The American Journal of Human Genetics, Volume 83, Issue 1, 120-126, 26 June 2008Volume 83, Issue 1 AMD(MIM 603075)
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眼科領域における GWAS 成果の連発の背景 ～偶然か必然か～
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GWAS での成果はどんなときに出る か？ 疾患の遺伝性が強い – トータルの遺伝性が強い – 個々の遺伝子の遺伝性が強い 形質が（遺伝的に）純粋
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眼科領域における GWAS 成果の連発の背景 ～偶然か必然か～ 眼科疾患の「遺伝性」の特徴は？ 眼科疾患（症候群）の病理プロセス上の 特徴は？
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疾患の遺伝性強さの評定・・・ Heritability 「遺伝因と環境因との分散の比率」 疫学調査は、ひとまず 疫学者に任せておいて
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厳密ではないけれど、より多くの患者を対 象にしているのは臨床の現場 現場実感としての遺伝性の強さ
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風邪の家族歴 – 曝露微生物因 MI の家族歴 – 生活習慣環境因 RA の家族歴 – 遺伝因 奇病の家族歴 – いわゆる「環境因」 飲み水、土壌、未知生物・・・
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家族歴 遺伝子解析の基礎 – 疾患には遺伝性がある – 疾患が血縁関係者に好発する 好発するとは・・・ – 「普通に」発症している状態より、多く発症 していること 普通とは・・・
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「普通に発症」 有病率と同じ程度に発症 –×× 病患者 10 ００人を診療している – そのうちの１割、 10 ０人の患者の「家族歴」 が陽性であった – 非常にまれな疾患 → 「好発」 – 非常にありふれた疾患 → 「普通に発症」
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有病率
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遺伝性の「実感」に影響する因 子 遺伝性の強さ 有病率
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家族歴の聴取 「ご家族に ○○ 病の方はいらっしゃいます か？」という質問 – 「家族歴陽性」 「 ○○ 病の診断を受けた家族がいる」 「 ○○ 病の診断を受けた家族が、少なくとも１人い る」
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家族歴の聴取 「ご家族に ○○ 病の方はいらっしゃいます か？」という質問 – 「家族歴陽性」 「 ○○ 病の診断を受けた家族がいる」 「 ○○ 病の診断を受けた家族が、少なくとも１人い る」 – 「ご家族」の人数は？ →N Ｎ人が誰一人として、発病しなかった場合以外は、 「少なくとも一人はいる」 –1-( 発病しない率 ) N =1-(1- 発病率 ) N
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1 割の患者で家族歴陽性 有病率
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両親 両親 + 同胞両親 + 同胞 + 祖父母 + おじお ば 両親 + 同胞 + 祖父母
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遺伝性の「実感」に影響する因 子 遺伝性の強さ 有病率 「思い出せる」家族の人数
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「家族に集積する」環境因子 「遺伝」するのは、遺伝因子だけではな い – 精神科領域疾患の例 養育・教育環境影響力の父母差 など 「家族歴」から感じる遺伝性を、実際の 遺伝性より大きく感じさせる要因 – もし、あるなら、割引いて、「遺伝因子」の 強さを感じておく必要がある
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遺伝性の「実感」に影響する因 子 遺伝性の強さ 有病率 「思い出せる」家族の人数 家系内に伝わる「環境因子」の弱さ
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GWAS での成果はどんなときに出る か？ 疾患の遺伝性が強い – トータルの遺伝性が強い – 個々の遺伝子の遺伝性が強い 形質が（遺伝的に）純粋
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Genome Epi-Genome 発生・分化 Transcriptome Proteome Metabolome Intermediate Phenome Disease Phenome 多段階の多様性
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疾患の純粋性？ 腹痛の遺伝子探索研究？？？ 『鑑別診断』 – 異なるものは、異なるものとして・・・ 腹痛 をきたす疾患 食道・胃・腸疾患 * 虫垂炎 * 小腸・大腸の閉塞 * ヘルニア嵌頓 * 消化性潰瘍 * 胃・腸管の穿孔・破裂 * 憩室炎とくにメッケル憩室炎 * 炎症性腸疾患 * マロリーワイス症候群 * 特発性食道破裂（ Boerhaave 症候群） * 胃炎・腸炎 * 急性胃炎 * 結腸垂捻転 * 上腸間膜動脈症候群 * 上腸間膜動脈塞栓症 肝臓・脾臓・胆道系疾患 * 急性胆嚢炎 * 急性胆道炎 * 肝膿瘍 * 肝腫瘍の破裂 * 脾破裂 * 脾梗塞 * 急性肝炎 膵臓疾患 * 急性膵炎 腎・尿路系疾患 * 腎結石・尿管結石 * 急性腎盂腎炎 * 腎梗塞 * 急性膀胱炎 産科・婦人科疾患 * 子宮外妊娠（異所性妊娠） * 卵巣茎捻転 * 卵巣嚢胞の破裂 ( 卵巣出血 ) * 急性卵管炎 * 子宮内膜症 * 月経困難症（月経痛・生理痛） * Fitz-Hugh-Curtis 症候群 血管系疾患 * 虚血性心疾患（胃痛として訴えることがある） * 大動脈瘤破裂 * 虚血性腸炎 * 腸間膜動脈への塞栓 腹膜疾患 * 腹腔内膿瘍 * （一次性の）腹膜炎 * 結核性腹膜炎 後腹膜腔の異常 * 後腹膜腔出血 その他 * 詐病・仮病 眼科領域の遺伝因子解析対象疾 患は、『よく分類』されている ということか？
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眼科疾患Ｘ眼科疾患Ｙ眼科疾患Ｚ Ｐ性ＸＱ性ＸＲ性ＸＰ性ＸＱ性ＸＲ性Ｘ Ｐ性ＹＱ性ＹＲ性ＹＰ性ＹＱ性ＹＲ性Ｙ Ｐ性ＺＱ性ＺＲ性ＺＰ性ＺＱ性ＺＲ性Ｚ
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Genome Epi-Genome 発生・分化 Transcriptome Proteome Metabolome Intermediate Phenome Disease Phenome きれいな疾患分類？
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眼科疾患Ｘ眼科疾患Ｙ眼科疾患Ｚ Ｐ性ＸＱ性ＸＲ性ＸＰ性ＸＱ性ＸＲ性Ｘ Ｐ性ＹＱ性ＹＲ性ＹＰ性ＹＱ性ＹＲ性Ｙ Ｐ性ＺＱ性ＺＲ性ＺＰ性ＺＱ性ＺＲ性Ｚ 血管障害 新生血管 糖尿病 外的ストレス 修復機転 機能性細胞の変性・減少 眼科領域の遺伝因子解析対象疾 患は、病理プロセス上も『よく 分類』されているということ か？ 中間形質
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Genome Epi-Genome 発生・分化 Transcriptome Proteome Metabolome Intermediate Phenome Disease Phenome 中間形質と疾患形 質の関係が単純？ きれいな疾患分類？
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眼は「発生分化の進んだ臓器・組織」 epigenetics 発現遺伝子数が限定される？
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Genome Epi-Genome 発生・分化 Transcriptome Proteome Metabolome Intermediate Phenome Disease Phenome 高度な分化？ 中間形質と疾患形 質の関係が単純？ きれいな疾患分類？ 関与遺伝子数が限定？
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Risk Management Mutations –Advantage and Disadvantage Meet environmental variations –Distribute mutations throughout the genome by recombinations so that, High Risk High Return ↓ Low Risk Low Return Gold CashStock 1929
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High Risk High Return
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Same Total Risk, but Recombination(-)Recombination(+) High Risk High Return Low Risk Low Return
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遺伝子数が少ないと、 正規分布ががたぼこ 同程度のリスクマネジメントをするにし ても、分散先が少ないと、『がたぼこ』 する 『がたぼこ』すると、その段差が関連検 定で検出しやすくなる？？
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Genome Epi-Genome 発生・分化 Transcriptome Proteome Metabolome Intermediate Phenome Disease Phenome 高度な分化？ 中間形質と疾患形 質の関係が単純？ きれいな疾患分類？ 関与遺伝子数が限定？
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Many Players for a biological function. Major players and contributors.
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Very Major Player without heterogeneity Other players’ function could be heterogenic with some compensation
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ハブ ネットワーク Nature Genetics 38, 896 - 903 (2006) Systematic mapping of genetic interactions in Caenorhabditis elegans identifies common modifiers of diverse signaling pathways by Ben Lehner et al.
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Genome Epi-Genome 発生・分化 Transcriptome Proteome Metabolome Intermediate Phenome Disease Phenome 高度な分化？ 中間形質と疾患形 質の関係が単純？ きれいな疾患分類？ 関与遺伝子数が限定？ 遺伝子相互作用ネット ワークが比較的単純？
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ポストゲノム時代の疾患遺伝子解 析 ～現状と課題～ 民族差 多型 –SNP と CNP( コピーナンバー多型 ) 遺伝子 – コーディング遺伝子と非コーディング遺伝子 解析規模の拡大 – 統計解析手法
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東京大学医科学研究所 ヒトゲノム解析セン ター 理化学研究所遺伝子多型研究センター 関節リウマチ関連遺伝子研究チーム 京都大学大学院 医学研究科附属ゲノム医学セン ター Yusuke Nakamura Koichi Matsuda (Colon Ca) Hitoshi Zembutsu (Drug metabolizers) … Fumihiko Matsuda Nagahisa Yoshimura (ARMD, Myopia) Koichiro Ohmura (Rheumatoid arthritis) … Kazuhiko Yamamoto (RA, SLE) Akari Suzuki Yuta Kochi …
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