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ゲノムワイドアソシエーションスタ ディ による 疾患関連遺伝子探索 平成２０年９月１日 東京医科大学 東京大学医科学研究所 ヒトゲノム解析センター 山田 亮
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GWAS ゲノムワイドアソシエーションス タディ 対象疾患 –NCBI dbGaP 登録疾患リスト http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query/Gap/gap_tmpl/abou t.htmlhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query/Gap/gap_tmpl/abou t.html Disease Studies Variables Documents Participants Type of Study – アルツハイマー病、心循環器疾患、高血圧、肥満、ＡＬＳ、変 性性神経疾患、うっ血性心不全、脳血管障害、気管支喘息、心 肥大、多動症、動脈硬化、躁うつ病、骨粗しょう症、白内障、 ２型糖尿病、うつ病、統合失調症、睡眠時無呼吸症候群、乾癬、 脂肪肝、加齢黄斑変性、ホルモン補充療法関連副作用、糖尿病 性神経症、ＳＬＥ、冠動脈バイパス手術、心弁置換術、関節リ ウマチ・・・・・・・・・・・
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疾患の遺伝因子・環境因子 疫学調査は、ひとま ず疫学者に任せてお いて
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臨床現場での遺伝性の実感 遺伝子解析の基礎 – 疾患には遺伝性がある – 疾患が血縁関係者に好発する
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Commmon diseases とその遺伝性 単一遺伝子病 外傷 感染症 悪性腫瘍 偶然性要因 イメージ アレルギー性疾 患 生活習慣病 リウマチ性疾 患
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とある外来にて ○○ 病患者 ３００人を診療している そのうちの１割、３０人の患者の家族歴 が陽性であった さて、この疾患は、「遺伝性」が高いの だろうか？
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風邪の家族歴 MI の家族歴 RA の家族歴 奇病の家族歴
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遺伝子解析の基礎 – 疾患には遺伝性がある – 疾患が血縁関係者に好発する疾患が血縁関係 者に 好発するとは・・・ – 「普通に」発症している状態より、多く発症 していること
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「普通に発症」 有病率と同じ程度に発症 –○○ 病患者 ３００人を診療している – そのうちの１割、３０人の患者の家族歴が陽 性であった – 有病率が１割の疾患だったら、これは「普通 に」発症していて、有病率が５％の疾患だっ たら「普通より好発」している？
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家族歴の聴取 「ご家族に ○○ 病の方はいらっしゃいます か？」という質問 – 「家族歴陽性」 「 ○○ 病の診断を受けた家族がいる」 「 ○○ 病の診断を受けた家族が、少なくとも１人い る」 – 「ご家族」の人数は？ →N 1-( 発病しない率 ) N =1-(1- 発病率 ) N
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1 割の患者で家族歴陽性 有病率
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両親 両親 + 同胞両親 + 同胞 + 祖父母 + おじお ば 両親 + 同胞 + 祖父母
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比較的高頻度疾患において 「家族歴陽性」は、「普通なこと」で遺 伝性の判断には有用ではない – 「少なくとも１人」だったから 「何人中、何人」という情報なら・・・ – 何人の「家族」を思い浮かべて、「あり」 「なし」の情報を取ったか。 – その「あり・なし」の比率が「普通」か「好 発」か。
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家族が 10 人なら有 病率 x10 のところ にピーク
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「家族に集積する」環境因子 「遺伝」するのは、遺伝因子だけではな い – 精神科領域疾患の例 養育・教育環境における父母差 など 「家族歴」から感じる遺伝性を、実際の 遺伝性より大きく感じさせる要因
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疾患の遺伝因子・環境因子 疫学調査・遺伝学 – 双生児研究・家系研 究
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遺伝率 Heritability – 形質のばらつきを、遺伝因子のばらつきと環境因子 のばらつきに分離することで、「遺伝要因の強さ」 を数値化したもの – 基本は育種 種牛の「能力」 – 育種価 breeding value ある個体の個々の遺伝子座においてある形質に働く相加的遺 伝子効果の総和を育種価という。実用的 にはある個体の育種 価はその個体の子どもの平均値の集団平均からの偏差の２倍と しても定義される。相加的遺 伝子効果 – 「ウシのブリーダーはウシを売るのでなく育種価を売るのだ」 という言葉がある。 「家族歴陽性」の判断だけでなく、遺伝 率 ( 学問的な指標 ) をも鈍らせる
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家族歴収集の段階で、できるこ と 有病者・非有病者の両方の情報を取る 確実な環境因子を家族員についても聴取する – 喫煙 – 食習慣 – などなど それが面倒くさければ、まったくその情報をと らない代わりに、「バイアスをもたらす環境因 があからさまな疾患の家族歴」からは情報を引 き出さないこととする・・・
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特に集積性の高い家系は・・・ 集積度の高い家系と集積度の低い家系 同じ様相を見てもアプローチが異なる – 発ガン家系 → 遺伝因子：発ガン遺伝子 – 肥満家系 → 環境因子：生活習慣 それはなぜ？ – あからさまに論じられていないが・・・ 集積が「家族」か 集積が「血縁」か 環境因子は「なだらか」な量的因子・・・ 極端家系がいても、その途中 がいそう 遺伝因子は「遺伝的な近さ」など、「特徴的な」値がある – 一卵性双生児：１ – 親子： 0.5 – 同胞： 0.25 など – 「 MI の配偶者側ヒストリー」
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家族歴 血縁家族歴 非血縁家族歴
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Commmon diseases とその遺伝性 単一遺伝子病 外傷 感染症 悪性腫瘍 偶然性要因 イメージ アレルギー性疾 患 生活習慣病 リウマチ性疾 患
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～遺伝率で遺伝性が判明した後～ いくつのリスク遺伝子があるか それぞれの強さはどのくらいか それらを見つけられるか
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スタディ実行！
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スタディの結果 「関連遺伝子」の強さ ｐ値 オッズ比・相対危険度 Genotypic attributable risk Genotype-Specific Recurrence Risks
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p-value and OR 素のｐ値 –GWAS で p=0.0000000000324 ! 素の OR – ＧＷＡＳでＯＲ＝２
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１マーカーでの関連解 析 形質 ( 疾患 ) マーカー 形質とマーカーとに強い関連があ る
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多マーカーでの関連解 析 形質と第 1 マーカーとに強い関連がある マーカー２つ形質 ( 疾患 )
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多マーカーでの関連解 析 形質と第 1 マーカーとに強い関連がある？ マーカー形質 ( 疾患 )
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多マーカーでの関連解 析 形質と第 1 マーカーとに強い関連がある ？？？？？？？ マルチプルテスティング問題 マーカー形質 ( 疾患 )
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ｐ値の補正 マルチプルテスティング補正 – ＧＷＡＳでは「割引き」したｐ値 –GWAS で p=0.0000000000324 ! 「論文になった」～ p<0.01 – 「ＧＷＡＳですごいｐ値」～「ＧＷＡＳのＯＲはす ごい値 – 「ｐ値は補正しないと」～「ＯＲも補正しないと」 – 「かろうじて、有意差が出た」 p=0.0000000000324 ! ～ p=0.01 「かろうじてのＯＲは１より少しだけ大きい程度」
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ＯＲの補正
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本当のリスクは？
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Korean メタアナリシ ス 発端研究
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その他の解釈指標 「本当のリスク」に照らして Genotypic attributable risk – あるリスクアレルがあったときに、そのアレルがな かったら、疾患有病者のどれくらいの割合が今より 減るだろうか、という値。 Genotype-Specific Recurrence Risks – 同胞に発病者がいるとする。罹患同胞も、本人も一 切リスクアレルに関する情報がないとしたときには、 本人 ( 罹患同胞を持つ ) のリスクは によって与えられる。 今、あるリスクローカスについて、本人のジェノタ イプがわかったとすると、そのわかった分だけ、発 病リスクが上がる分がある ( 当該ローカスのリスクア レルを持っていれば ) 。それを Multiplicative model に 照らして数値化したもの。
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ポストゲノム時代の疾患遺伝子解 析 ～現状と課題～ 民族差 多型 –SNP と CNP( コピーナンバー多型 ) 遺伝子 – コーディング遺伝子と非コーディング遺伝子 解析規模の拡大 – 統計解析手法
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Korean 民族差
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1010 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 7 10 8 10 910 1 Sub-microscopic variants Structural variants Microscopic variants ヒトゲノムサイ ズ 置換型多型 SNP 挿入欠失型 リピート型 向きの多型 ( 逆位 ) 位置の多型 ( 転座 ) CNV ♂♀
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Central Dogma & DNA Variations ＤＮ Ａ mRNA Peptide Transcription Translation Transcription initiation point Transcription termination point Splicing and mRNA maturation Translation initiation point Codon triplets Translation termination point Variations Post-translational peptide modifications Molecules
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Not one way, but Multiple Bifurcations Sequence (qualitative) variations, quantitative variations, Chrono-spatial variations ＤＮＡ ｍＲＮＡ１ ｍＲＮＡ２ Ｐｅｐｔｉｄｅ１ Ｐｅｐｔｉｄｅ２ Ｐｅｐｔｉｄｅ３ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ３ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ２Ｍｏｌｅｃｕｌｅ１ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ４ Transcript variations Peptide variations Molecular variations
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ＤＮＡ ｍＲＮＡ１ ｍＲＮＡ２ Ｐｅｐｔｉｄｅ１ Ｐｅｐｔｉｄｅ２ Ｐｅｐｔｉｄｅ３ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ３ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ２Ｍｏｌｅｃｕｌｅ１ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ４ Phenotype1 Phenotype2 Phenotype3 Phenotype4
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ＤＮＡ ｍＲＮＡ１ ｍＲＮＡ２ Ｐｅｐｔｉｄｅ１ Ｐｅｐｔｉｄｅ２ Ｐｅｐｔｉｄｅ３ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ３ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ２ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ１ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ４ Phenotype1 Phenotype2 Phenotype3 Phenotype4
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Susceptible Non-susceptible Association study with DNA-markers DNA-mRNA-Protein relation is not straight, but comparison between DNA variations and phenotype variations bypassing mRNA/proteins simplifies the analysis structure.
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Coding-gene World and Variations Coding DNA Coding mRNA Non-coding-gene World and Variations DNA Functional RNA Effects on transcription Effects on translation ?? Effects on phenotypes??
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個人のゲノム
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Genotyping technologies and further developments 100,000 marker-panel 250,000 marker-panel 500,000 marker-panel …1,000,000 marker-panel … … Whole genome typing of all samples Typing
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スタディ規模の大規模化 ランダムサンプル収集が不可能 – 集団構造化 多数のマーカー検定 – マルチプルテスティング
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疾患における遺伝因子の位置 ～実用に向けて～ 遺伝子単一では、診断・予測への応用 – その精度と利用法 発病前（予防・発病予測）、発病後（治 療法選択・予後予測）
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東京大学医科学研究所 ヒトゲノム解析セン ター 理化学研究所遺伝子多型研究センター 関節リウマチ関連遺伝子研究チーム 京都大学大学院 医学研究科附属ゲノム医学セン ター
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