1２.造血幹細胞移植 1１余るグループ 11. 内山奏 35. 斉藤裕美59.伊達爽馬 83.林優介107.森松康之.

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1 1２.造血幹細胞移植 1１余るグループ 11. 内山奏 35. 斉藤裕美59.伊達爽馬 83.林優介107.森松康之

2 ■造血幹細胞とは 　幹細胞とは、分裂する時に自分と同一な細胞とほかの細胞を同時につくりだす細胞のことをいい、人間の体内には数種類の幹細胞が存在します。そのなかで造血幹細胞は全ての血液中の細胞成分の元であり、リンパ球やマクロファージなど血管外に存在する免疫系の細胞もここから分化します。その多くは主に骨髄に存在しますが、末梢血にもわずかに存在します。また臍帯血にも豊富に含まれていることも知られています。 正常な血液を作ることが困難となる疾患の患者さんに対してドナーの造血幹細胞を移植して正常な血液を作ることができるようにする治療を造血幹細胞移植といいます。移植の際には、骨髄、末梢血、臍帯血のいずれかから採取された造血幹細胞を用います。

3 ■造血幹細胞移植 白血病 悪性リンパ腫など ＜移植を必要とする疾患＞
造血幹細胞移植は、前処置という大量化学療法や放射線療法を組み合わせた強い治療で患者さんのもともとの造血系を壊滅させた後、ドナーの方からいただいた造血幹細胞を輸注する事により新たな造血系を構築する治療法です。現在白血病、悪性リンパ腫、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫などの難治性の血液の病気、あるいは一部の先天性代謝疾患の根本的な治療法として用いられています。 放射線や抗がん剤療法により、生体内の免疫機能も無くなってしまうので、免疫機能を補うような薬を投与します。

4 １） バクタ ２）クラビット ３）ジフルカン ４）ゾビラックス ５）セルセプト ６）プログラフ ７）グラン ８）献血ヴェノグロブリンIH
１）　バクタ ２）クラビット ３）ジフルカン ４）ゾビラックス ５）セルセプト ６）プログラフ ７）グラン ８）献血ヴェノグロブリンIH 微生物の感染、繁殖を防ぐ GVHD予防のための 免疫抑制剤 1)～4)は侵入した微生物自体に 作用し、感染、繁殖を防ぎます。 そして移植片対宿主病(GVHD)を防ぐために、Ｔ細胞やＢ細胞などによる細胞性免疫を抑制す る薬も投与します。5)6)がそれに当たります。 7)8)は免疫作用を持つものを補給、またはその産生を促します。 免疫増強剤

5 <移植片対宿主病> （GVHD)
ドナーのリンパ球が受血者の全身組織を攻撃、破壊する疾患。 拒絶反応とは攻撃する側とされる側が反対である。 成熟リンパ球が原因である。 移植後分化して成熟したリンパ球は、レシピエントに対して寛容 予防：急性GVHD（移植後100日以内に発症）予防のために免疫抑制剤を投与する。慢性GVHD（移植後100日以降に発症）の発症に対しては効果が証明されていない。 移植片対宿主病とは、造血幹細胞移植をした後に、ドナーのリンパ球が患者さんの内臓などを異物とみなして攻撃する現象です。 HLA（白血球の型）がすべて一致している場合や血縁間での移植では、発生する頻度や確率は少なくなります。 GVHDの具体的な症状としては、下痢、発熱、発疹、粘膜障害、多臓器障害、 肺炎、ドライアイなどがあります。 GVHDが重度の場合は命にかかわるので、GVHDはでないほうがいいですが、 GVL効果と言って、GVHDが起こる事で、骨髄や血液中に微小に残っている、抗がん剤や放射線では完全に消すことができない がん細胞を、ドナーのリンパ球が攻撃して減らしてくれる作用があり、これにより再発を抑える効果も期待できます

6 トリメトプリム １）スルファトメトキサゾール ＜作用＞ （商品名：バクタ） 造血幹細胞移植の際の細菌感染症。 グラム陽性菌、グラム陰性菌。
１）スルファトメトキサゾール　 トリメトプリム （商品名：バクタ） ＜作用＞ 　造血幹細胞移植の際の細菌感染症。 　グラム陽性菌、グラム陰性菌。 バクタはスルファトメトキサゾールとトリメトプリムを５：１で配合したST合剤である。 ST合剤は多くのグラム陽性菌、グラム陰性菌に作用して、殺菌効果を示す。ただし、緑膿菌や嫌気性菌には効果を示さない。 消化管からの吸収がよく、あらゆる器官の移行性に優れているため、バイオアベイラビリティが高い薬物である。

7 ＜作用機序＞ 1）スルファトメトキサゾール トリメトプリム pteridine＋PABA DHP DHF THF
1）スルファトメトキサゾール　 トリメトプリム pteridine＋PABA DHP DHF THF purine,pyrimidine DHP synthase sulfamethoxazole DHF reductase trimethoprim このグラフは細菌が塩基を合成する経路である。 スルファトメトキサゾールはジヒドロプロテイン酸合成酵素の基質であるパラアミノ安息香酸に構造的に類似しており、競合阻害物質として作用する。 トリメトプリムはジヒドロ葉酸還元酵素を阻害する。 これらを組み合わせたST合剤は相乗的に働き、結果的にプリン、ピリミジン塩基の新たな合成を停止させることによって、DNA,RNA合成を阻害する。

8 ＜禁忌＞ ＜副作用＞ １）スルファトメトキサゾール トリメトプリム ・食欲不振、悪心、嘔吐、下痢など。
１）スルファトメトキサゾール　 トリメトプリム ＜禁忌＞ ・本剤の成分またはサルファ剤に対し過敏症の既往歴のある患者。 ・妊娠または妊娠している可能性のある婦人。 ・低出生体重児、新生児。 ・グルコース-６-リン酸脱水素酵素欠乏患者。 ＜副作用＞ ・食欲不振、悪心、嘔吐、下痢など。 ・重大な副作用として、血液障害、ショック等が起こる ことがある。 妊娠中に本剤を単独または併用投与された患者に児において、先天異常が現れたとの報告がある。 低出生体重児、新生児に投与すると、高ビリルビン血症をおこすことがある。 G-6-PD欠乏患者に投与すると、溶血を起こす可能性がある。 再生不良性貧血、溶血性貧血、血小板減少症などの血液障害や、ショック症状などの重大な副作用が現れる恐れがあるので注意する。

9 ２)レボフロキサンシン水和物製剤 ＜作用＞ ＜作用機序＞ (商品名：クラビット) 造血幹細胞移植の際の細菌感染症。
グラム陰性菌、グラム陽性菌。 ＜作用機序＞ 細菌のＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼⅣに作用し、ＤＮＡ複製を阻害 クラビットはバクタには含まれていなかった緑膿菌や嫌気性菌を含む多くのグラム陽性菌や、グラム陰性菌に作用して殺菌効果を示す。 細菌のDNA合成酵素であるトポイソメラーゼⅡ（DNAジャイレース）とトポイソメラーゼⅣの作用を阻害して抗菌作用を発揮する。 DNAは二本鎖からなり、螺旋構造をしている。トポイソメラーゼはDNAを切断し、螺旋構造を解消させることによってDNA複製を可能にする。

10 ＜禁忌＞ ＜副作用＞ ２)レボフロキサンシン水和物製剤 ・本剤の成分またはオフロキサシンに対し過敏症の既往歴のある患者
・妊婦または妊娠している可能性のある婦人 ・小児等 ＜副作用＞ ・めまい、悪心、白血球数減少、不眠など。 ・重大な副作用としてショック、痙攣等が起こることがある。 妊娠中の投与に関する安全性は確立していない 低出生体重児、新生児、乳児、幼児または小児に対する安全性は確立していないので、投与しないこと。

11 3)ジフルカン ＜作用＞ ＜作用機序＞ (一般名：フルコナゾール) 体内の真菌感染症 造血幹細胞移植の深在性真菌症の予防
カンジダ症、クリプトコッカス症 ＜作用機序＞ 真菌のシトクロムP450 14α-ステロールデメチラーゼを 阻害することにより、細胞膜成分のエルゴステロール の合成を阻害。

12 3)ジフルカン ＜禁忌＞ 妊婦・産婦・授乳婦等 ＜併用禁忌＞ ・エルゴタミン ・ジヒドロエルゴタミン ・キニジン ・トリアゾラム ・ピモジド

13 ＜副作用＞ 3)ジフルカン 吐き気や腹痛、下痢、発疹、頭痛、むくみなど 。 重大な副作用として、ショックや皮膚障害、血液障害、肝
障害など 。

14 4)ゾビラックス （一般名：アシクロビル） ＜作用＞ ・単純ヘルペスウイルス(HSV)、水痘-帯状疱疹ウイルス(VZV)に効果あり
・選択毒性を持つ 　アシクロビルは抗ウイルス薬で、単純ヘルペスウイルスと帯状疱疹ウイルス(水ぼうそう)に効きます。骨髄移植時の役割はＨＳＶを防ぐのがメインです。作用機序はＤＮＡ伸長を阻害します。チミジンキナーゼによって活性化されます。（ウイルスがDNAを複製する際、アシクロGMPは、GMPと構造が似ているため、一旦はDNA鎖に組み込まれます。 しかし、アシクロGMPには、次のヌクレオチドと結合すべき3’位のOHが無いため、それ以上DNA鎖を伸ばすことができず、重合がストップしてしまいます。 アシクロビルは、こうしてDNA鎖のヌクレオチド重合を阻害します。） ヒトの正常細胞内ではアシクロビルはリン酸化されず、不活性のままです。よってウイルスに感染した細胞しか殺さず、安全な薬です。

15 4)ゾビラックス

16 ＜禁忌＞ ＜副作用＞ 4)ゾビラックス 本薬あるいは塩酸バラシクロビル(類似薬)に対し過敏症の既往歴のある患者
＜慎重投与＞ミコフェノール酸モフェチルとの併用 ＜副作用＞ 下痢、軟便、吐き気、腹痛めまい、ふらつき、眠気、頭痛発疹、かゆみなど 重大な副作用として急性腎不全、重い精神神経症状など 　禁忌は飛ばして、副作用は少なく、挙げているものもあまり起こることがありません。ただし５）で紹介するセルセプトとの併用により、腎代謝が阻害され、濃度が上がりやすくなってしまいます。過剰になると、精神神経症状(妄想、もうろう状態、混乱・興奮状態、けいれん)や胃腸管症状（嘔気，嘔吐等）が起こりやすくなるので、慎重に投与することが必要です。

17 5)ミコフェノール酸モフェチル （商品名：セルセプト）
5)ミコフェノール酸モフェチル （商品名：セルセプト） ＜作用＞ 　・免疫抑制剤 　→　T細胞、B細胞の増殖を抑制する。 次にセルセプト、一般名ミコフェノール酸モフェチルについて説明します。この薬の作用は免疫抑制剤で、ここでは説明があったようにGVHD予防のために使われています。特にT細胞、B細胞の増殖を抑制することでその効果を発揮しています。この薬はプロドラッグで体内でミコフェノール酸に加水分解され、作用します。 ○腎移植後の難治性拒絶反応の治療 （既存の治療薬が無効又は副作用等のため投与できず、難治性拒絶反応と診断された場合） ○下記の臓器移植における拒絶反応の抑制 腎移植、心移植、肝移植、肺移植、膵移植 1896年にPenicillium属の発酵生成物の一つとして発見され、抗ウイルス作用、抗腫瘍作用、免疫抑制作用 MMFは投与後速やかに消化管粘膜、肝臓、血液及び血漿で活性本体であるMPAとHEMに加水分解される。 肝臓で最も高く、次いで消化管粘膜、腎臓及び肺で高く血漿 MMF MPA

18 ＜作用機序＞ de novo pathway ５）ミコフェノール酸モフェチル MPA
このミコフェノール酸は核酸代謝経路のDe novo　pathwayにおいて、イノシンモノホスフェイトデヒドロゲナーゼを可逆的かつ特異的に阻害します。この作用により細胞のGTPやdGTPが枯渇,DNA合成が阻害され、活性化Tリンパ球およびBリンパ球の増殖が抑制されます。 Other cells are able to recover purines via a separate, scavenger, pathway and are thus able to escape the effect

19 ＜副作用＞ ＜禁忌＞ 感染症 白血球減少 リンパ腫、悪性腫瘍（特に皮膚） 胃腸障害 重い下痢 本剤の成分に対するアレルギーの前歴
５）ミコフェノール酸モフェチル ＜副作用＞ 感染症 白血球減少 リンパ腫、悪性腫瘍（特に皮膚） 胃腸障害 重い下痢 ＜禁忌＞ 副作用は免疫抑制による感染症、白血球減少、リンパ腫や悪性腫瘍、重篤なものだけでも15ほど副作用があります。 投与禁忌となっているのは、本剤に対するアレルギー前歴のある人、妊婦で、生ワクチンは併用禁忌となっています。 高脂血症、高血糖、低マグネシウム血症、低カルシウム血症、高カリウム血症、BUN↑ 重大な副作用として、感染症、進行性多巣性白質脳症（PML）、BKウイルス腎症、汎血球減少、好中球減少、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、貧血、赤芽球癆、悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍（特に皮膚）、消化管潰瘍、消化管出血、消化管穿孔、イレウス、重度の下痢、アシドーシス、低酸素症、糖尿病、脱水症、血栓症、重度の腎障害、心不全、狭心症、心停止、不整脈（期外収縮、心房細動、心房粗動、上室性・心室性頻脈等）、肺高血圧症、心嚢液貯留、肝機能障害、黄疸、肺水腫、無呼吸、気胸、痙攣、錯乱、幻覚、精神病、アレルギー反応、難聴 動物実験で催奇形性、出生児毒性が確認された。 本剤の成分に対するアレルギーの前歴 妊婦または妊娠している可能性のある人 併用禁忌　　生ワクチン

20 ６)タクロリムス （商品名 プログラフ） ＜作用＞ →T細胞の活性化を阻害する。 ・免疫抑制剤
６)タクロリムス （商品名　プログラフ） ＜作用＞ 　・免疫抑制剤 　→T細胞の活性化を阻害する。 次にプログラフ、一般名タクロリムスについて説明します。この薬も免疫抑制剤で、同じくGVHD予防のために使われています。ミコフェノール酸モフェチルとは作用機序が違うので、より免疫抑制の効果を高めるために使われているのだと考えます。この薬は特にIL-2によるT細胞の活性化を阻害します。

21 ＜作用機序＞ 6）タクロリムス T cell FK506 Ca2+ P FKBP CaN P nucleus Th2 Th1 NF-AT
図の右上にあるFK506というのがタクロリムスで、細胞内で、まずFKBP(FK506 binding protein)と複合体を形成します。そしてこれがカルシニューリンの働きである、NFAT脱リン酸化反応を阻害して、以下に起こるＩＬ‐２に代表される種々のサイトカインの発現を抑制し、 これにより、細胞障害性Ｔ細胞の分化増殖を阻害することで免疫が抑制されます。 細胞性免疫Th1・体液性免疫Th2 IL-２ Th2 Th1

22 ＜副作用＞ 感染症 リンパ腫等の悪性腫瘍 ウイルス性肝炎の悪化、再燃 糖尿病，高血糖等の膵機能障害 急性腎不全，ネフローゼ症候群 高K＋血症
6）タクロリムス ＜副作用＞ 感染症 リンパ腫等の悪性腫瘍 ウイルス性肝炎の悪化、再燃 糖尿病，高血糖等の膵機能障害 急性腎不全，ネフローゼ症候群 高K＋血症 高脂血症 副作用は免疫抑制による感染症、リンパ腫等の悪性腫瘍、ウイルス性肝炎の悪化、再燃など様々なものがあげられます。 Side effects can be severe and include infection, cardiac damage, hypertension, blurred vision, liver and kidney problems (tacrolimus nephrotoxicity),[17] hyperkalemia, hypomagnesemia, hyperglycemia, diabetes mellitus, itching, lung damage (sirolimus also causes lung damage),[18] and various neuropsychiatric problems such as loss of appetite, insomnia, Posterior reversible encephalopathy syndrome, confusion, weakness, depression, cramps, neuropathy, seizures, tremors, and catatonia.[19] In addition it may potentially increase the severity of existing fungal or infectious conditions such as herpes zoster or polyoma viral infections.

23 ＜禁忌＞ ＜併用禁忌＞ 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 シクロスポリン又はボセンタン投与中の患者 カリウム保持性利尿剤投与中の患者
6）タクロリムス ＜禁忌＞ 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 シクロスポリン又はボセンタン投与中の患者 カリウム保持性利尿剤投与中の患者 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 ＜併用禁忌＞ 投与禁忌となっているのは、この薬に対してアレルギーの既往歴がある患者、シクロスポリンまたはボセンタン投与中の患者などで、併用禁忌は先にあげたシクロスポリン、ボセンタンのほか、生ワクチン、カリウム保持性利尿剤が上げられます。 シクロスポリン、ボセンタン・・・本剤と同様代謝酵素CYP3A4で代謝されるため，併用した場合，競合的に拮抗し、血中濃度があがり副作用が出現する。 カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン）・・・本剤と相手薬の副作用が相互に増強される。高カリウム血症が発現することがある。 （4） ウサギにタクロリムスを経口投与した器官形成期投与試験において、催奇形作用及び胎児毒性が報告されている。 生ワクチン シクロスポリン・ボセンタン カリウム保持性利尿剤

24 ７)フィルグラスチム ＜説明・役割＞ ＜効能・効果＞ (商品名：グラン) ・Ｇ－ＣＳＦ製剤である。
・造血肝移植に先立って、移植前処置によってレシピエントの造血系を絶滅させた後に、好中球を増やすために使用される。 ＜効能・効果＞ ・造血幹細胞の末梢血中への動員 ・造血幹細胞移植時の好中球増加促進 ・好中球減少症 　(がん化学療法、骨髄異形成症候群などに起因する) 　G-CSFは主としてT細胞から産生されるサイトカインで、好中球の産生刺激、機能亢進に一役買います。＜効果・効能＞2つ目に関してですが、末梢血移植を行う場合に、ドナー側に対して行います。

25 ＜作用＞ グランのアミノ酸配列→ 7）フィルグラスチム ・Ｇ－ＣＳＦ受容体に結合⇒STAT3活性化⇒好中球・マクロファージ増殖促進
・本来Ｇ－ＣＳＦはＴ細胞などで産生されるが、免疫抑制がなされたレシピエント体内では、Ｔ細胞が非常に少ないため、薬物によって補われる。 グランのアミノ酸配列→ ?免疫抑制中でも大丈夫？ タクロリムスはカルシニューリン依存性ホスファターゼの活性を抑制→Ｔ細胞の増殖の伝達シグナルを抑制 ミコフェノール酸は、de novo経路のプリン阻害→リンパ球が強く依存、他の細胞はsalvageで大丈夫。 移植拒絶に対する3種類の薬物 抗炎症剤、免疫抑制剤、細胞毒性剤 ？抗炎症剤(プレドニゾロンなど)使わないのはどうして？ 細胞性免疫、液性免疫いずれも抑制。好中球は減少してほしくない。 ステロイドを投与しない理由・・・液性免疫も抑制、非炎症細胞への多彩な副作用

26 ＜副作用＞ ＜禁忌＞ ・ショック ・芽球の増加 ・脾破裂 ・本剤の成分又は他の顆粒球コロニー形成刺激因子製剤に過敏症の患者
7）フィルグラスチム ＜副作用＞ ・ショック ・芽球の増加 ・脾破裂 ＜禁忌＞ ・本剤の成分又は他の顆粒球コロニー形成刺激因子製剤に過敏症の患者 ・骨髄中の芽球が十分減少していない骨髄性白血病の患者及び末梢血液中に骨髄芽球の認められる骨髄性白血病の患者 　骨髄芽球・・・悪性であれば絶滅しない限り増殖を続ける。

27 ８)ヒト免疫グロブリン（ＰＥＧ処理） (商品名：献血ヴェノグロブリンＩＨ)
＜説明、役割＞ ・免疫グロブリンＧ(IgG)を補う。 ・免疫グロブリンは形質細胞からの放出によってその量を維持できるが、自己免疫抑制治療中は形質細胞が少なくなっている。 ＜効能・効果＞ ・無又は低ガンマグロブリン血症 ・重症感染症における抗生物質との併用 ・特発性血小板減少性紫斑病 ・川崎病の急性期（重症時) ・慢性炎症性脱髄性多発根神経炎 　任意多数の健康人血漿をプールしたものより精製された人免疫グロブリンGであるから，ヒトの間に広くまん延している各種細菌，細菌毒素，ウイルスに対する一定量の免疫抗体が濃縮されている．

28 ＜副作用＞ ＜禁忌＞ ８)ヒト免疫グロブリン ・ショック・アナフィラキシーショック様症状 ・肝機能障害、黄疸 ・無菌性髄膜炎 ・急性腎不全
・肺水腫 ・血栓塞栓症 ・心不全 ＜禁忌＞ ・本剤の成分に対しショックの既往歴のある患者 ・遺伝性果糖不耐症の患者

29 ８)ヒト免疫グロブリン ＜最新トピック＞ 　　2011年9月、献血ヴェノグロブリンIHは「全身型重症筋無力症（ステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤が十分に奏効しない場合に限る）」の効能・効果が承認されました。

30 ご清聴ありがとうございました。