分子生物情報学 動的計画法に基づく配列比較法 (ペアワイズアライメント法) 阿久津　達也 京都大学　化学研究所 バイオインフォマティクスセンター

配列アライメント バイオインフォマティクスの最重要技術の一つ ２個もしくは３個以上の配列の類似性の判定に利用 文字間の最適な対応関係を求める（最適化問題） 配列長を同じにするように、ギャップ記号（挿入、欠失に対応）を挿入

スコア行列（置換行列） 残基間（アミノ酸文字間）の類似性を表す行列 PAM250, BLOSUM45 など

スコア行列の導出 基本的には頻度の比の対数をスコアとする BLOSUM行列 既存のスコア行列を用いて多くの配列のアライメントを求め、ギャップ無しの領域（ブロック）を集める 残基がL％以上一致しているものを同一クラスタに集める 同じクラスタ内で残基aが残基bにアラインされる頻度Aabを計算 qa=∑b Aab / ∑cd Acd, pab=Aab / ∑cd Acd　を求め、　　　ｓ（a,b)=log(pab/qaqb) としたのち、スケーリングし近傍の整数値に丸める

ペアワイズ・アライメント 配列が２個の場合でも可能なアラインメントの個数は指数オーダー しかし、スコア最大となるアライメント（最適アライメント）は動的計画法により、O(mn)時間で計算可能（m,n:入力配列の長さ）

ギャップペナルティ 線形コスト -gd g： ギャップ長 ｄ： ギャップペナルティ この図の例では、コスト= -3d アフィンギャップコスト –d – e(g-1) ｄ： ギャップ開始ペナルティ e： ギャップ伸張ペナルティ この図の例では、コスト= -d - 2e よく利用されるペナルティ　(d,e)=(12,2),(11,1)

動的計画法による大域アライメント(1) (Needleman-Wunschアルゴリズム) 入力文字列から格子状グラフを構成 アライメントと左上から右下へのパスが一対一対応 最長経路＝最適アライメント

動的計画法による大域アライメント(2) DP (動的計画法)による 最長経路(スコア)の計算 ⇒ O(mn)時間 行列からの経路の復元は、 F(m,n)からmaxで＝となっている F(i,j)を逆にたどることに行う （トレースバック）

動的計画法による大域アライメント(3)

局所アライメント(1) (Smith-Watermanアルゴリズム) 配列の一部のみ共通部分があることが多い 　　⇒共通部分のみのアライメント x1x2 … xm, y1y2 … yn を入力とする時、スコアが最大となる部分列ペア xixi+1 … xk, 　yjyj+1 … yh を計算 例えば、HEAWGEH　と　GAWED　の場合、 　　　　　　　　A W G E 　　　　　　　　A W －E 　　というアライメントを計算 大域アライメントを繰り返すとO(m3n3)時間 ⇒Smith-WatermanアルゴリズムならO(mn)時間

局所アライメント(2) 動的計画法 の式 （最大のF(i,j)から トレースバック）

局所アライメント(3) 局所アライメントの正当性の証明（下図） 局所アライメントの定義：x1x2 … xm, y1y2 … yn を入力とする時、スコアが最大となる部分列ペア xixi+1 … xk, yjyj+1 … yh を計算

アフィンギャップコストによる アライメント 三種類の行列を用いる動的計画法によりO(mn)時間 Smith-Watermanアルゴリズムとの組み合わせが広く利用されている

任意ギャップコストによる アライメント 動的計画法（右式）により、O(n 3 )時間 　　（ただし、m=O(n)とする）

ギャップコストと計算時間の関係 ギャップコストが凸の時： O(n 2α(n))時間 ただし、α(n)は 　　アッカーマン関数の逆関数（実用的には定数と同じ）

ペアワイズ・アライメントの計算量に 関するその他の結果 線形領域アライメント スコア計算だけなら簡単 トレースバックが難しい しかし、分割統治法によりO(n)領域が可能(右図) O(n2)時間の改善は可能か？ 　　⇒O(n2/logn)が可能 s(xi,yj)が疎(O(n)程度)な場合(Sparse DP) ⇒O(n logn)程度で可能

配列検索の実用プログラム(1) O(mn):mは数百だが、nは数ＧＢにもなる ⇒実用的アルゴリズムの開発 　⇒実用的アルゴリズムの開発 FASTA:短い配列（アミノ酸の場合、1,2文字、DNAの場合、4-6文字）の完全一致をもとに対角線を検索し、さらにそれを両側に伸長し、最後にＤＰを利用。 BLAST:固定長（アミノ酸では3, DNAでは11）の全ての類似単語のリストを生成し、ある閾値以上の単語ペアを探し、それをもとに両側に伸長させる。ギャップは入らない。伸長の際に統計的有意性を利用。

配列検索の実用プログラム(2)

配列検索の実用プログラム(3) SSEARCH: 局所アラインメント（Smith-Watermanアルゴリズム）をそのまま実行 PSI-BLAST: ギャップを扱えるように拡張したBLASTを繰り返し実行。「BLASTで見つかった配列からプロファイルを作り、それをもとに検索」という作業を繰り返す。

講義のまとめ（配列アライメントI） 動的計画法によるペアワイズアライメント 参考文献 大域アライメント 局所アライメント(Smith-Watermanアルゴリズム) アフィンギャップコストを用いたアライメント 線形領域アライメント 参考文献 阿久津、浅井、矢田訳：バイオインフォマティクス –確率モデルによる遺伝子配列解析、医学出版、2001