* 研究に対する私の抱負 横浜市立大学院医学研究科 環境分子医科学分野 松　本　直　通

* ヒトゲノム・ヒト疾患解析を研究の中心としてきました。 * ヒトゲノム・ヒト疾患解析を研究の中心としてきました。 １．染色体顕微切断 (Chromosome microdissection)：ヒト,ラット,イネ 　ヒト遺伝病責任遺伝子座から直接遺伝子や遺伝マーカーを単離 ２．染色体構造異常の解析 　ヒト遺伝病に合併した染色体構造異常は責任遺伝子単離の出発点となる。 遺伝子 正常染色体 転座染色体 遺伝子が壊れている

* 責任遺伝子の単離･解析を行ったメンデル遺伝性疾患 １．SCIDマウス： DNA-PKｃｓ (DNA Res, 1997) ２．四肢鏡像多指症：　MIPOL1(J Hum Genet, 2002) ３．滑脳症症候群： DCX，LIS1 (Hum Mol Genet, 1998;1999; 2000) ４．ソトス症候群（脳性巨人症）：　NSD1(Nat Genet, 2002) ５．遺伝性四肢短縮症：　HOXD cluster (J Med Genet, 2002)

* Sotos症候群（脳性巨人症） 精神発達遅滞 過成長 特徴的な頭部・顔 骨年齢の促進 出生１－２万に１例 常染色体優性遺伝病

* Sotos症候群患者に合併した46,XX,t(5;8)(q35;q24.1)の5q35転座切断点解析 c 6 B C T - 2 8 ( A 7 3 1 4 ) F G R J Z N S D 5 9 a P o e m d r n l / s i g q u t E K O I h NSD1が壊れている

* ４１例のSotos症候群患者に４つの遺伝子変異を同定 患者の10%にNSD１の遺伝子変異

* Sotos症候群患者における染色体5q35微細欠失 NSD１欠失 正常5番 ３０例のうち２０例に欠失 （６６％） 診断法は特許申請中 Human Molecular Genetics (Strachan & Read)の第３版に掲載予定

* Sotos症候群における染色体微細欠失領域の解析 5q35共通欠失領域 A領域 B領域 A領域 B領域 欠失断端のA・B領域は高いゲノムの相同性を有す

* 染色体微細欠失が惹起されるメカニズム（モデル） 第一次減数分裂 5q35 欠失（Sotos症候群） 重複 Sotos症候群は、ゲノムの相同領域が引き起こす新規ゲノム病である 欠失は主として父親の配偶子形成時に惹起される

* 網羅的ゲノム解析マイクロアレーを用いた微細変化の同定 3200 BACs (1 Mb 毎) 患者 DNA Cy3でラベル FISHで検証 正常 DNA Cy5でラベル 重複 ? 欠失 ? 自身で作製 整列化 BACs 1pテロメア 1 Mb 1 Mb 1 Mb

* 染色体サブテロメア特異的マイクロアレーCGH 1p 1q 2p 2q 20q 21q 22q Xp/Yp Xq/Yq CDPX1 STS 　アレー･プリント ３重スポット 　Comparative genomic hybridization (CGH) 　CGH1 (患者 Cy3, 正常 Cy5) 　CGH2 (患者 Cy5, 正常 Cy3) 　精神発達遅滞患者をスクリーニング 　5%にサブテロメア構造異常

* 新規の先天奇形症候群として報告（Am J Med Genet, 2004） Case 2 del Tel9q Unique-X de novo 9q34.3 deletion

* 精神疾患・生活習慣病の責任遺伝子解析 １．Gelles de la Tourette病 染色体転座t(1;8)(q21.1;q22.1)を伴う家族例の解析 転座切断点付近のCBFA2T1に遺伝子変異を認めず (Eur J Hum Genet, 2000) ２．高度肥満症 染色体転座t(1;7)(p34.2;q31)を伴う高度肥満症例 転座切断点にInsuline receptor substrate遺伝子を同定 ３．２型糖尿病 染色体転座t(3;9)(p14.2;q31)を伴う家族例の解析 転座切断点に糖代謝関連遺伝子の同定

* 今後の研究の方針： Geneticsを基盤としたヒト疾患・体質の医学的研究 　１．希少な症例からのbreak through----普遍化 　２．全ゲノム解析用マイクロアレーCGHによる疾患責任遺伝子局在 のevidenceの創生・同定 　３．体質・遺伝形質・個体差の遺伝学 　４．精神疾患・生活習慣病のSNP・相関解析 　５．トランスレーショナルリサーチ

* 希少な症例からのbreak throughと普遍化 最近の成功例は、希少な染色体異常例から 遺伝医学コンソーシアム

* 全ゲノム解析用マイクロアレーCGHによる疾患責任遺伝子局在のevidenceの創生・同定 １．全ゲノム解析用マイクロアレーの開発　（2003年度中） 全ゲノム3000 Mb/2000スポット=1.5 Mbの解像度 monosymy (1/2)やtrisomy (3/2)を検出できる精度は世界でも 有数の技術 ２．精神遅滞コンソーシアム ３．精神遅滞を呈する先天性症候群 ４．精神疾患とゲノム病 Autismと15q11-q13重複との関連

* 体質・遺伝形質による個体差の遺伝学 疾患や病的状態のみならずヒトの体質・遺伝形質を決定する遺伝子 個体差を形成する内的要因の重要な要素 　耳垢型（Wet/Dry）：16p11-q11にマップ、体臭と関連？ 　巻き毛：優性遺伝形質 　ハプスブルグ家の下顎突出：優性遺伝形質、歯列矯正に重要

* 精神疾患・生活習慣病のSNP・相関解析 　解析対象を遺伝学的に純化できるかどうかが鍵 　あるいはFactory的なアプローチ（千人の患者・正常例・6万SNP） 理研横浜研究所・遺伝子多型研究センターとは連携大学院 　希少な症例・マイクロアレーCGHを出発点に責任領域を限定後解析 ２型糖尿病の責任遺伝子解析

* トランスレーショナルリサーチ 疾患責任遺伝子の特定---効率的･画期的な診断法の開発（特許） 　疾患責任遺伝子の特定---効率的･画期的な診断法の開発（特許） 検査会社との提携（患者さんへの診断の提供・研究ベース） 　責任遺伝子から病態解明・管理・治療へ（臨床へのフィードバック）

* あなたも病気の遺伝子を発見しませんか？ 環境分子医科学教室では、種々の強力な遺伝学的手法を用いて、ヒトの疾患責任遺伝子を単離/解析いたします。 疾患/病気の原因を突き止めることは医学にたずさわる人にとって、やりがいのある重要な目標の一つです。 興味のある人・やる気のある人はご連絡ください。 電話: 045-787-2606　ファクス: 045-786-5219 E-mail: naomat@yokohama-cu.ac.jp Home What's New Introduction Research Staff Contact Publications Link