コンピュータが変えるクスリづくり ～薬剤のデザインはこうして行う～ 関西分子設計研究会 合田 圭吾 　　　～薬剤のデザインはこうして行う～ 関西分子設計研究会 Computer-Aided Molecular Modeling Research Center Kansai (CAMM-Kansai) 合田　圭吾

コンピュータが変えるクスリづくり 　クスリが効くとは？ 　クスリづくりとコンピュータ 　　　≫　スクリーニング試験 　　　≫　候補化学物質の最適化 　　　≫　薬物の体内動態

医薬品（クスリ） ペニシリン アスピリン アオカビから発見 1928年、フレミング 抗生物質 細菌の細胞壁の生合成を阻害 　アオカビから発見 　1928年、フレミング 　抗生物質 　細菌の細胞壁の生合成を阻害 　　→　異物の体内進入を阻止 アスピリン 　ヤナギ樹皮の抽出エキス物質由来 　1897年、ドイツバイエル社 　解熱鎮痛消炎薬 　プロスタグランジンの産生抑制 　　→　体内の代謝・機能の正常化

病気の発症メカニズム　～「鍵と鍵穴」理論 伝達物質－受容体 　　　複合体 情報伝達物質 病気の情報が伝達される 　　標的受容体

クスリの作用　～「鍵と鍵穴」理論 情報伝達物質 クスリ候補の 化学物質（鍵） 結合できない 病気の情報をブロック 　　標的受容体

「鍵と鍵穴」理論： クスリの効き目の基本的な仕組み ↓ 「鍵」を探すことが、すなわちクスリづくり 化学物質 病気の情報をブロック ?? 標的受容体 「鍵と鍵穴」理論： クスリの効き目の基本的な仕組み 　　　　　　　　　　　　　　　　↓ 　　　　　「鍵」を探すことが、すなわちクスリづくり 1988年ノーベル生理学・医学賞受賞 「薬物療法における重要な原理の発見」 James W. Black, Gertrude B. Elion & George H. Hitchings

新薬の研究開発の流れ 5 ～ 8 年 3～7 年 2～3 年 非臨床試験 （動物試験） 創薬研究 臨床試験 承認申請 標的受容体の同定 　標的受容体の同定 　スクリーニング試験 　候補化学物質の 　　最適化 　薬効薬理試験 　毒性試験 　安全性試験 　第1相試験 　第2相試験 　第3相試験 審査 発売 5　　～　　8　 年 3～7 年 2～3 年 期間

創薬研究 ～スクリーニング試験 スクリーニング試験： 疾患細胞や病態モデル動物に化学物質を 創薬研究　～スクリーニング試験 創薬研究 　標的受容体の同定 　スクリーニング試験 　候補化学物質の 　　最適化 スクリーニング試験： 　疾患細胞や病態モデル動物に化学物質を 　手当たり次第に試験 　　　　　　　　　　↓ 　効き目のある化学物質（ヒット物質）を探す　 　→　偶然に頼る方法、確率は0.1％以下 疾患細胞 化学物質 病態モデル動物

創薬研究 ～スクリーニング試験 高速大量処理スクリーニング： HTS 創薬研究　～スクリーニング試験 高速大量処理スクリーニング： HTS 　ロボットを使って、数万～数十万の化合物を 　短期間にスクリーニングする方法 →　大規模な設備が必要 化学物質 標的受容体

計算化学的手法： ヴァーチャル・スクリーニング ヴァーチャル・スクリーニング：　コンピュータ ・スクリーニング 　効き目の強さを、鍵と鍵穴の形の一致度を計算することで予測する 化学物質（鍵） クスリ候補 （ヒット物質）

ヴァーチャル・スクリーニング ～実際例 抗がん剤： タモキシフェン（鍵） － エストロゲン受容体（鍵穴） エストロゲン受容体 化学物質（鍵） ヴァーチャル・スクリーニング　～実際例 抗がん剤：　タモキシフェン（鍵）　－　エストロゲン受容体（鍵穴） エストロゲン受容体 標的受容体（鍵穴） 化学物質（鍵） タモキシフェン (TMX) タモキシフェン (TMX)

ヴァーチャル・スクリーニング ～実際例 ● 3段階のスクリーニングを実施 → 1000個＋1個（タモキシフェン：TMX）の化学物質 ヴァーチャル・スクリーニング　～実際例 ●　3段階のスクリーニングを実施 → 1000個＋1個（タモキシフェン：TMX）の化学物質 1st スクリーニング： TMX 354位 1. BLT00023 -27.0 kcal/mol 2. BR00129 -26.6 3. BTB00333 -26.6 354. TMX -12.9 2nd スクリーニング： TMX 58位 1. BLT00019 -31.1 kcal/mol 2. BTB00244 -30.6 3. BLT00039 -29.8 58. TMX -24.7 3rd スクリーニング： TMX 1位 1. TMX -9.07 kcal/mol 2. BLT00019 -7.83 3. BLB00244 -7.76 4. BLT00039 -7.37 タモキシフェン（TMX）が1001個の 化学物質の中で、最もよいエストロゲン 受容体との形の一致度を示した。 　　　　　　　　　　　↓ タモキシフェンが最も効き目が高い

ヴァーチャル・スクリーニング ～実際例 エストロゲン受容体－タモキシフェンの複合体 計算構造（緑） 計算構造（緑） vs X線構造（青） ヴァーチャル・スクリーニング　～実際例 エストロゲン受容体－タモキシフェンの複合体 計算構造（緑） 計算構造（緑）　vs　X線構造（青） ヴァーチャル・スクリーニングを、スクリーニング試験の前に用いることによって、実際に試験をする化学物質の数を大幅に減らすことができる

製薬企業比較 ～研究開発 02 01 製薬会社 百万ドル 1 2 グラクソ・スミスクライン （英国） 28,871 ファイザー （米国） 製薬企業比較　～研究開発 02 01 製薬会社 百万ドル 1 2 グラクソ・スミスクライン （英国） 28,871 ファイザー （米国） 28,288 3 メルク （米国） 21,446 4 7 アベンティス （仏） 18,441 5 アストラゼネカ （英国） 17,343 6 8 ノバルティス （スイス） 17,175 ジョンソン・エンド・ジョンソン （米国） 17,151 ブリストル・マイヤーズスクイブ （米国） 14,705 9 12 ロシュ （スイス） 12,806 10 ファルマシア （米国） 12,037 15 武田薬品工業 7,227 22 三共 3,743 23 エーザイ 3,727 25 24 山之内製薬 3,471 28 30 藤沢薬品工業 2,882 2000年産業別研究費の対売上高比率 （ 総務省「科学技術研究調査報告」） 全産業平均 3.04％ 医薬品工業 8.60％ ソフトウエア業 5.79％ 電気機械工業 5.65％ 総合化学・化学繊維工業 3.64％ 自動車工業 4.09％ 食品工業 1.01％

創薬研究 ～候補化学物質の最適化 候補物質の最適化： 創薬研究　～候補化学物質の最適化 創薬研究 　標的受容体の同定 　スクリーニング試験 　候補化学物質の 　　最適化 候補物質の最適化： 　スクリーニング試験で得られたヒット物質を、さらに効き目が高くなるように、化学実験により構造の最適化を行う。

創薬研究 ～候補化学物質の最適化 コンピナトリアル・ケミストリ： 化学合成を手助けするロボットを用いて、様々な化学物質を一度に数多くつくる 創薬研究　～候補化学物質の最適化 コンピナトリアル・ケミストリ： 　化学合成を手助けするロボットを用いて、様々な化学物質を一度に数多くつくる 　→　化学者は1年間で50 - 100個の化学物質を合成 　→　50,000個/年以上の化合物

計算化学的手法： 薬物受容体構造に基づいた医薬品設計法 （Structure-Based Drug Design: SBDD） 化学実験による最適化

薬物受容体構造に基づく医薬品設計法 ～実際例1 薬物受容体構造に基づく医薬品設計法　～実際例1 解熱鎮痛消炎剤：　「アスピリンから、スーパーアスピリンへ」 アスピリン アスピリン、非ステロイド抗炎症剤 　→　胃腸出血、血小板凝集阻害、腎毒性、肝毒性 炎症などを引き起こす物質（プロスタグランジン）を産生する酵素： COX（シクロオキシゲナーゼ） COX1：　胃腸粘膜の保護、正常な腎機能、血小板の凝集 COX2：　1990年に発見。炎症状況下で発現。発熱、痛み、腫れ 　→　COX2だけを選択的に阻害すれば、副作用が少なくできる

薬物受容体構造に基づく医薬品設計法 ～実際例1 薬物受容体構造に基づく医薬品設計法　～実際例1 COX1とCOX2の受容体（鍵穴）構造の比較 COX2 COX1 　　セルブレックス （スーパーアスピリン） →　COX2の鍵穴にうまく一致するが、COX1の鍵穴には入らない

薬物受容体構造に基づく医薬品設計法 ～実際例1 薬物受容体構造に基づく医薬品設計法　～実際例1 COX1 COX2 COX1とCOX2の鍵穴の違い

計算（Compute）化学（Chemistry） ～語源 中世ヨーロッパの錬金術師 化学： Chemistry 　ラテン語 ALCHEMY 「錬金術」 　→　１3～17世紀のヨーロッパ、銅や錫から 　　　 金を人工的につくる、不老不死の薬 　　　 化学の知識の発見、磁器の製法発見、 アイザック・ニュートン 　⇒　chemistry　化学、相性 計算する： Compute 　ラテン語 ＰＵＴＡＲＥ 「木を剪定する」 　→　比喩的に「判断する」の意 　→　ＣＯＭＰＵＴＥは「共に判断する」 　⇒　「計算する」 ENIAC （1946年：ペンシルバニア大学）

薬物受容体構造に基づく医薬品設計法 ～実際例2 薬物受容体構造に基づく医薬品設計法　～実際例2 抗インフルエンザウイルス薬： 　　　吸　着　　　 　　　侵　入　　　 膜　融　合 　出　芽　 　ノイラミニダーゼ（NA） 　NA阻害剤が理論的に 　　デザイン 　1993年、世界最初の 　　NA阻害剤ザナミビルが 　　合成・開発

薬物受容体構造に基づく医薬品設計法 ～実際例2 薬物受容体構造に基づく医薬品設計法　～実際例2 ノイラミニダーゼ酵素の立体構造 抗ウイルス剤が結合した状態 シアル酸（酵素の本来の鍵） 抗ウイルス剤ザナミビル

非臨床試験 ～薬物の体内動態 非臨床試験： 創薬研究で見出されたクスリの候補物質の 体内での働きを実験動物を用いて調べる 非臨床試験　～薬物の体内動態 非臨床試験（動物試験） 　薬効薬理試験 　毒性試験 　安全性試験 非臨床試験： 　創薬研究で見出されたクスリの候補物質の 体内での働きを実験動物を用いて調べる 薬物の体内動態（ADME） 吸収（Absorption） 分布（Distribution） 代謝（Metabolism） 排泄（Excretion）

計算化学的手法： 薬物の体内動態シュミレーション 市販薬の化学物質（分子）の大きさ 全体の割合（%） 分子の大きさ

薬物の体内動態シュミレーション（in silico ADME） 　計算によって、化学物質の性質（物理化学的性質：脂溶性、溶解性、水素結合能など）を算出し、薬物の体内動態を予測 例）　Lipinski の「rule of 5」 　　　　・ 分子量 > 500　（膜透過性） 　　　　・ clogp > 5.0　（溶解性） 　　　　・ 5個以上の Hbond donors　 （膜透過性） 　　　　・ 10個以上の Hbond acceptors　 （膜透過性） 　　　　　　　↓　　　 　　　　経口薬剤となるためには、これらの性質を 　　　　満たすこと 分子量 = 133.1937 clogp = 2.185 Hbond acceptors = 1 Hbond donors = 1

コンピュータが変えるクスリづくり：　まとめ 　クスリが効くとは？ 　クスリづくりとコンピュータ 　　　≫　スクリーニング試験 　　　≫　候補化学物質の最適化 　　　≫　薬物の体内動態 ⇒　「鍵と鍵穴」理論 計算化学的手法　　　　　⇒　ヴァーチャル・スクリーニング ⇒　薬物受容体構造に基づく医薬品設計法 ⇒　in silico ADME

今後の展開 ゲノム情報の解析に伴って、計算化学的手法を 用いた研究開発は重要性を増す テーラーメイド / カスタマイズド治療 →　副作用が少なく、より安全で有効なクスリづくりを目指して