京都大学 化学研究所 バイオインフォマティクスセンター 生命科学基礎論 (第8回)　 阿久津　達也 京都大学　化学研究所 バイオインフォマティクスセンター

内容 RNA二次構造予測 遺伝子発現データ解析 遺伝子ネットワーク推定 腫瘍細胞分類 タンパク質ータンパク質相互作用推定

確率文脈自由文法と RNA二次構造予測 確率文脈自由文法 HMM（正規文法に相当）の文脈自由文法への拡張 構文解析アルゴリズム CYKアルゴリズム 学習アルゴリズム 内側外側アルゴリズム RNA配列アラインメント、RNA二次構造予測への応用

RNA二次構造予測問題（基本バージョン）の定義 ベースペア B={{a,u},{g,c}｝ RNA二次構造 M={(i,j)|1≤i<j≤n,{ai,aj}∈B}、かつ i ≤h ≤j ≤k となる (ai,aj) ,(ah,ak) ∈M は無い スコア関数 μ(ai,aj)=1 if {ai,aj} ∈B μ(ai,aj)=0 otherwise 最適RNA二次構造 Σ(i,j)∈M μ(ai,aj) が最大となるM

RNA二次構造の表現

RNA二次構造予測のための 動的計画法アルゴリズム 入力配列：a=a1…an アルゴリズム 時間計算量 テーブルのサイズO(n2) 1個のS(i,j)の計算O(n) ⇒ O(n3)時間

確率文脈自由文法とRNA二次構造の対応関係

文法における生成規則と 二次構造の対応

遺伝子発現データの解析 DNAチップ・DNAマイクロアレイ 遺伝子発現データ解析 多数の遺伝子の発現量を同時測定可能 クラスタリング どの遺伝子が似ているか？ 遺伝子ネットワーク推定 どの遺伝子がどの遺伝子を制御しているか？ 腫瘍細胞分類 腫瘍のより細かな分類、抗がん剤の適切投与

遺伝子ネットワーク推定

ネットワークモデル・推定手法 ブーリアンネットワーク 微分方程式系（線形・非線形） ニューロ型モデル 時系列解析 ベイジアンネットワーク グラフィカルモデリング

ブーリアンネットワークの例

ブーリアンネットワークの同定 時刻 t, t+1 の状態の組（遷移表の一部） ⇒ 例 例に無矛盾なネットーワークが一意かを判定 例は発現パターンの変化に相当

入次数 ネットワーク形状に制約が無い場合 入次数が定数 K 以下 ⇒状態遷移表の全部の行（ ）行が必要 ⇒状態遷移表の全部の行（　　　）行が必要 入次数が定数 K 以下 ⇒（全部で２ｎ　行あるうちの）たったO(log n)行で十分

ベイジアンネットワーク 条件付き確率で知識やネットワークを表現 AI分野で数多くの研究 グラフィカルモデリングと深い関係 ブーリアンネットワークとは異なり、時間を陽には取り扱わない

線形微分方程式系の推定 (D’haeseleer et al. 1999) 微分方程式を離散化　⇒　連立一次方程式　⇒　回帰分析 時系列データが既知なら、Xi (t)やΔt などは定数を考えることができる

S-system 例

遺伝子発現データを用いた 腫瘍細胞分類 発現データを観測することにより、腫瘍細胞の詳細な分類を行う 抗がん剤の適切な投与などに応用できる可能性

Eric Landerらの研究I (1999) 急性白血病の分類 ６８００個程度の遺伝子の発現データを利用 ７２サンプル ALL (acute lymphoblastic leukemias) AML (acute myeloid leukemias)

Eric Landerらの研究II 急性白血病のデータ(Golub et al, 1999) 38+34の患者の6817遺伝子の発現量を　　AffymetrixのDNAチップで計測 ALL と AML のクラス分け B-CELL ALL と　T-CELL ALL のクラス分け 多数決により決定（ただし、差が少ない場合には判定不能とする）

Eric Landerらの研究III クラス予測 クラス発見 Informative Gene 与えられたデータがどの既知クラスに入るかを推定 （重み付き）多数決により推定 クラス発見 新たな腫瘍のタイプを発見 自己組織化マップ（クラスタリング技法の一種）を利用 Informative Gene クラス予測に有用な遺伝子セット クラス分けとの相関に基づき選択 Feature Selection （AI分野で数多くの研究）

サポートベクタマシン 分類のための学習方式 特徴 バイオインフォマティクスにおいても既に様々な応用 正負の例(トレーニングデータ)からマージンを最大化するパラメータを学習 過学習を起こしにくい 様々なカーネルを利用可能 二次計画法を利用（最適性の保証） バイオインフォマティクスにおいても既に様々な応用

SVMによる腫瘍細胞分類（クラス予測） ALLを正例、AMLを負例として与えて、超平面を学習

発現データからの細胞分類 遺伝子１ 遺伝子２ 遺伝子３ 遺伝子４ 遺伝子５ 遺伝子６ タイプ Sample1 1.1 4.5 4.1 2.1 0.4 4.3 ALL Sample2 2.2 2.6 5.0 5.3 0.5 3.4 Sample3 1.3 4.8 2.5 3.9 0.8 Sample4 4.6 0.3 3.5 Sample5 0.9 0.2 2.7 3.7 AML Sample6 3.0 2.8 1.2 Sample7 1.7 3.1 4.2 実際には発現量はアナログ値 (遺伝子２の発現量)＋(遺伝子３の発現量)＋(遺伝子４の発現量)>10.0 　　⇒ALL と推定

タンパク質―タンパク質相互作用の推定 タンパク間相互作用データ タンパク間相互作用からドメイン間相互作用を推定 酵母ツーハイブリッド法などで実験的に取得 タンパク間相互作用からドメイン間相互作用を推定 アソシエーション法 EM(Expectation Maximization)法

ドメイン間相互作用に基づく タンパク間相互作用の推定 確率モデル[Deng et al., 2002] どれか１組ドメインが相互作用すれば、 　　タンパク質どうしが相互作用 各ドメインペアの相互作用の確率は独立 Pij＝１: タンパク質 Pi と Pj が相互作用 Dmn＝１: ドメイン Dm と Dn が相互作用

アソシエーション法 既知データからのドメインどうしの相互作用の確率を頻度に基づいて推定 Imn: ドメインペア Dm, Dn を含むタンパク質のペアのうち、相互作用しているペアの個数 Nmn: ドメインペア Dm, Dn を含むタンパク質のペアの個数

参考文献 RNA二次構造予測 遺伝子ネットワーク推定 発現データを用いた細胞分類 サポートベクタマシン タンパク質タンパク質相互作用 Waterman: Introduction to Computational Biology, Chapman & Hall, (1995) 阿久津　他訳：　バイオインフォマティクス、医学出版 (2000) 遺伝子ネットワーク推定 北野　編：　システムバイオロジーの展開、シュプリンガー・フェアラーク東京 (2001) 発現データを用いた細胞分類 Golub et al.: Science, 286, 531 (1999) サポートベクタマシン Cristianini, Shawe-Taylor: Support Vector Machines, Cambridge Univ. Press (2000) タンパク質タンパク質相互作用 Ito et al.: Proc. Natl. Acad. Sci., 98, 4569 (2001) 相互作用推定 Deng et al.: Genome Research, 12, 1540 (2002)