糖尿病は世界全体で急増 １９９５年 ２０１０年（予測） １億１８００万人 ２億２１００万人 ＊１５年で２倍近くに増加 日本でも・・・ ６３０万人 ８５０万人 ＊ちゃんと受診している人は２１０万人 糖尿病患者さんの数.

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1 糖尿病は世界全体で急増 １９９５年 ２０１０年（予測） １億１８００万人 ２億２１００万人 ＊１５年で２倍近くに増加 日本でも・・・ ６３０万人 ８５０万人 ＊ちゃんと受診している人は２１０万人 糖尿病患者さんの数

2 白人と同じような食事を摂ると、高率に２型 糖尿病を発症することは、多くの研究結果か らほぼ証明されている。高度成長期以降に日 本人に糖尿病が激増したのも、食生活の欧米 化が一因であると考えられている。「食生活 欧米化」の中でも、脂質摂取率 が増加してい ることが一番の要因である、という説が有力。 黄色人種は糖尿病になりやすい 日本での糖尿病患者の急増の原因。。。

3 糖尿病の種類 １型糖尿病（旧ＩＤＤＭ，インスリン依存性ＤＭ） ・自己免疫による： GAD 抗体， IA ２抗体， ICA65 ・特発性：自己抗体を確認できない ２型糖尿病（旧ＮＩＤＤＭ，インスリン非依存性ＤＭ） その他の型 ・明らかな遺伝子異常によるもの ：インスリン遺伝子異常，インスリン受容体異常 etc ・他の疾患によるもの：ステロイド etc 妊娠糖尿病：妊娠中に発症または発見されたＤＭ ＊＊糖尿病の状態の表現＊＊ ・インスリン依存状態 ・インスリン非依存状態

4 糖尿病の診断 １．別の日に行った検査で以下の値を２回確認 空腹時血糖 １２６ mg/dl 以上 随時血糖２００ mg/dl 以上 75gOGTT ２時間血糖 ２００ mg/dl 以上 ２．上記の値を１回確認して下記の条件を満たす Ｈｂ A1c （糖化ヘモグロビン）６．５％以上 糖尿病網膜症がある 典型的症状（口渇，多飲多尿，体重減少）がある

5 ＨｂＡ１ｃ ・糖化ヘモグロビン ヘモグロビンに糖が結合すると離れにくい ため，血中ヘモグロビンにどのくらい糖が くっついているかを調べることで， 過去の血糖の変動の積分値を推定できる。 血中ヘモグロビンの寿命から，だいたい 過去１〜２カ月の血糖コントロールの指標となる。 正常値は６未満 目安：３０足して体温と患者さんに説明 グリコアルブミン，フルクトサミン， 1-5 ＡＧ

6 食後血糖値、空腹時血糖値と死亡の相対危険度 (DECODE Study) 食後血糖値、空腹時血糖値と死亡の相対危険度 (DECODE Study) DECODE Study/Lancet 354 (21) ： 617, 1999 FPG ：空腹時血糖値、 2hPG ： OGTT 2 時間値 ＜ 110 110 ～ 125 ≧ 126 ＜ 140 140 ～ 199 ≧ 200 0 0.5 1 1.5 2 2.5 FPG (mg/dL) 2hPG (mg/dL)

7 健康人における血糖とインスリン分泌 75 50 25 0 (μU/mL) インスリン追加分泌 インスリン基礎分泌 朝食昼食夕食 インスリン 150 100 50 0 (mg/dL) 血 糖 891011121234567897 p.m.a.m.

8 健康人と糖尿病患者のインスリン分泌 京都大学 清野 裕 3060901201500 180 ( 分 ) 健康人 進行した２型糖尿病 軽症の２型糖尿病 食後時間 食事 (μU/mL) 10 20 30 40 50

9 軽症糖尿病と冠動脈疾患リスク UKPDS 35/BMJ 321 (12) ： 407, 2000 80 60 40 20 0 567891011 1,000 患 者 ・ 年 あ た り 発 生 率 HbA 1c 冠動脈疾患（心筋梗塞） 細小血管障害 (%)

10 経口糖尿病薬のポジショニング 肥満 やせ 空腹時血糖 (mg/dL) 食後血糖 (mg/dL) 200 ナテグリニド α- グリコシダーゼ阻害薬 インスリン作用増強薬 ( ビクアナイド製剤、 チアゾリジン誘導体 ) 第 1 ・ 2 世代 SU 薬 食後高血糖の改善が必要空腹時高血糖の改善が必要 300 126140160180200 7%8%9% HbA 1C

11 経口糖尿病薬の特徴 SU 薬ビグアナイド薬 インスリン 抵抗性改善薬 α-GI ナテグリニド 空腹時 血糖値 食 後 血糖値 HbA 1C 副作用 ・低血糖 ・二次無効 ・ β 細胞の疲弊 ・体重増加 ・消化器症状 ( 食欲不振、悪心、 嘔吐、下痢 ) ・乳酸アシドーシ ス ・ファーストチョ イスで使用不可 ・肝障害 ・浮腫 ・体重増加 ・消化器症状 ( 放屁、腹部膨満 ) ・肝障害 ・軽度低血糖

12 ２型糖尿病の病態と薬剤の選択 ２型糖尿病 食事療法・運動療法 コントロール不十分 食後高血糖空腹時高血糖 非肥満肥満 インスリン抵抗性 スルホニル 尿素薬 ビグアナイド薬インスリン抵抗性 改善薬 α- グルコシダーゼ 阻害薬 速効型インスリン 分泌促進薬 併用が認められているものの組み合わせ

13 糖尿病の合併症でもっとも多いものは？ 糖尿病だって いわれたけど。。。

14 糖尿病の合併症でもっとも多いものは？ 動脈硬化症です。

15 ● メタボリックは「代謝」の意味で、代謝症候群ともよばれる複合生活 習慣病。 ● 血糖値や血圧がやや高く、お腹が出てきた人をさす。食べすぎや運動 不足が原因とされるが、血糖や血圧、中性脂肪の値が極端に悪いわけで はない。 ● しかし糖尿病、高血圧症、高脂血症に重複してかかった場合、放置し ていると動脈硬化になりかねない。 １０年前に沖縄県では。。。 豊見城中央病院糖尿病・生活習慣病センター長、田仲秀明先生は沖縄県 の成人男性の 30 ％が該当すると指摘。 （戦後のアメリカ軍占領下において、脂肪分の多い食生活が早くから浸 透し、さらに車社会であるため歩く機会も少ない。そうした生活スタイ ルの変化が、メタボリック・シンドロームの原因になった。沖縄で起き ていることはいずれ日本全体に広がると警告。） メタボリックシンドローム

16 フィンランドの疫学研究では、中高年男性で、メタボリック・シンドロー ムを持つ人のグループでは、持たない人のグループに比較して、 ・総死亡が 2.43 倍、 ・心筋梗塞による死亡が 3.77 倍、 と、大幅に危険が増加。 (JAMA 288 2709-2716, 2002) メタボリック・シンドロームと健康障害 動脈の変化は中高年になってから … 、と多くの人が勘違いしていま す。 しかし 0 歳の時点で主な動脈に「硬化」の初期病変がみられる。 そして、 10 歳前後から急に進んでいき、 30 歳頃になると、 「動脈硬化」が完成する。 動脈硬化による心血管イベント

17 診断基準（日本内科学会） ウエスト周囲径 男性＞＝８５ｃｍ、女性＞＝９０ｃｍ を満たし、以下のうち 2 項目以上を満たす。 １．中性脂肪１５０ mg/dl 以上 or HDL コレステロール４０ mg/dl 未満 ２．血圧 130/85mmHg 以上 ３．空腹時血糖 １１０ mg/dl 以上 ● ウエスト径が必須の項目になった以外はほぼアメリカの基準と同じ。 ● 中性脂肪、血圧、血糖値などは、どれも単独ではあまり問題にされない程度 の軽度の異常。 ＊ウエスト周囲径は、立位、軽呼気時、臍レベルで測定。 ＊脂肪蓄積が顕著で臍が下方に偏位している場合は、肋骨下縁と前上腸骨棘の中点の 高さで測定。また、ＣＴなどで内臓脂肪量測定を行うことが望ましい。

18 肥満 「地球規模の流行」 WHO 報告：１０億人が「過体重」（ overweight ） ３億人が「病的肥満」（ clinically obese ） 発展途上国：先進諸国以上の速さで増加 （単純糖質、飽和脂肪が多く含まれる エネルギー密度が高く栄養素に乏しい食品の流通） 先進国：対策をとっていても依然として増加 （米国における Healthy People など 成人の 30 ％が肥満、治療費＝ 330 億円、 5 兆 7000 億円）

19 内蔵脂肪の蓄積皮下脂肪の蓄積 脂肪分布と肥満 内臓脂肪と皮下脂肪の違い ● FFA が食後も抑制されず産生される ● サイトカイン産生が多い（ TNFα 、 IL6 、 angiotensinogen ） ● 肝臓に希釈されずに作用する ● インスリンなどによる脂肪分解が活発：つきやすくとれやすい

20 多彩なホルモンを産生する脂肪細胞 レプチン アンギオテンシノーゲン ＰＡＩ − １ ＴＮＦー α IL-6 FFA アディポネクチン 脂肪細胞

21 Arai et al. J.Biol.Chem. 1999 Kawakami et al. Nature 2000 中性脂肪 脂肪酸 PPARδ 肥満遺伝子 レプチン 絶食 カテコラミン ステロイド インスリン 甲状腺ホルモン 肥満遺伝子の生理的発現調節機構 脂肪細胞

22 Kawakami et al. J.Clin.invest. 2001 中性脂肪 脂肪酸 SREBP1c Ang 遺伝子 Angiotensinogen Angiotensinogen 遺伝子の生理的発現調節機構 脂肪細胞 脂肪細胞に含まれる脂肪酸の量がサイトカイン産生に 重要！！＝太っていても減量過程であれば産生は減る。

23 インスリン抵抗性 肝、筋肉（ IRS1 ） ＭφＭφ ＭφＭφ 肝、筋肉ＭφＭφ インスリン インスリン増加 （高インスリン血症） Ｍ φ ではインスリン作用過剰 インスリン抵抗性は 臓器により異なる

24 インスリン ＴＮＦ α VCAM1 産生 MMP 産生 HBEGF 産生 抗アポトーシス？ インスリンによる、 TNFα 分泌増加は平滑筋細胞遊走・サイ トカイン産生増加を介して動脈硬化を増悪させる。 BclX を介した抗アポトーシス効果が動脈硬化に どう影響するかは不明。。。 （ Kawakami et al. J.Biol.Chem 2002 ） Ｍ φ 細胞

25 肥満 エネルギー摂取 エネルギー消費 蓄積 高血糖 高コレステロール

26 肥満 エネルギー摂取 エネルギー消費 蓄積 高血糖 高コレステロール

27 糖尿病､高脂血症と高血圧の 治療の違い 圧 ＝ 物質ではないので下げれば消滅 糖･脂質 ＝ 物質なので､下げた分は 別の場所に移動する

28 減量前減量後 減量後の脂肪細胞の特徴 ＊細胞分裂が活発 ＊ SREBP1 、 PPARγ ／ δ 増加 ＊インスリン受容体増加 脂肪を蓄えやすい状態 = リバウンド、減量停滞 減量と脂肪細胞 （内山先生より提供） (Kawakami et al. J.Clin.Invest. 2006)

29 2 型糖尿病患者の冠動脈疾患リスクファクター (United Kingdom Prospective Diabetes Study 23) BMJ 316 ： 823,1998 喫 煙 喫 煙第５位 0.0065 0.0065 収縮期血圧 収縮期血圧第４位 0.0022 0.0022 ヘモグロビン A1c ヘモグロビン A1c第３位 ＜ 0.0001 HDL コレステロール 第２位 ＜ 0.0001 LDL コレステロール 第１位 p値p値p値p値リスクファクター順 位 0.056 0.056

30 心血管イベントの抑制のためには。。。 １．メタボリック・シンドローム 肥満 血糖 中性脂肪，ＨＤＬ − Ｃ 血圧 ２．ＬＤＬ − Ｃ