0/1 表現型と 個別化医療における決断 多要素を勘案した末に 白黒つけること 京都大学 ( 医 ) 統計遺伝学分野 山田 亮.

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1 0/1 表現型と 個別化医療における決断 多要素を勘案した末に 白黒つけること 京都大学 ( 医 ) 統計遺伝学分野 山田 亮

2 ゲノム 統計遺伝学 家系 離散 少数 トランスクリプトーム プロテオーム 連続量系 正規分布系 デジタル インフォマティクス 大規模 情報系 数値解析系 数学系 抽象代数 グラフ理論

3 統計遺伝学分野 GWAS SNP 遺伝疫学 疾患関連遺伝子多型 ゲノム創薬 。。。 「疾病の理解」と「個別化医療」 治験

4 統計遺伝学分野 GWAS SNP 遺伝疫学 疾患関連遺伝子多型 ゲノム創薬 。。。 「疾病の理解」と「個別化医療」 治験

5 Unreliable research Trouble at the lab Scientists like to think of science as self-correcting. To an alarming degree, it is not Oct 19th 2013

6 癌創薬 6/53 21 + 32 = 53

7 FIGURE 1 | Analysis of the reproducibility of published data in 67 in- house projects. FROM THE FOLLOWING ARTICLE: Believe it or not: how much can we rely on published data on potential drug targets? Florian Prinz, Thomas Schlange & Khusru Asadullah Nature Reviews Drug Discovery 10, 712 (September 2011)

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9 Unreliable research Trouble at the lab Scientists like to think of science as self-correcting. To an alarming degree, it is not Oct 19th 2013

10 Yukinori OkadaYukinori Okada, et. al Nature Genetics 44, 511–516 (2012) doi:10.1038/ng.2231

11 マルチプルテスティング Yukinori OkadaYukinori Okada, et. al Nature Genetics 44, 511–516 (2012) doi:10.1038/ng.2231

12 治療法Ａ vs. Ｂ p = 0.01 「ＡはＢよりよい」と信じよう 「ＡはＢよりよい」と信じると、それは １００回に１度は「誤った選択」

13 治療法Ａ vs. Ｂ p = 0.01 「ＡはＢよりよい」と信じよう 「ＡはＢよりよい」と信じると、それは １００回に１度は「誤った選択」

14 「誤った選択」とは 本当はＢの方がよい治療法なのに Ｎ人のトライアルで 「Ａ＞Ｂ (p < 0.01) 」となったので （Ｎ＋１）番目以降の人はＡだけとなっ た ・・・「本当はＢの方が良い治療法」 だったのに 『誤った治療法への固定』という問題

15 サンプルサイズを増やせば … p 値の基準を厳しくすれば …

16 サンプルサイズを増やすのにも限界があ る – コスト – 希少疾患・個別化医療による細分 「スタディの賞味期限」はそれほど長く ない – スタディをしている間に、新治療薬が登場！

17 サンプルサイズを増やせば … p 値の基準を厳しくすれば … サンプルサイズを増やすのにも限界があ る – コスト – 希少疾患・個別化医療による細分 「スタディの賞味期限」はそれほど長く ない – 新規治療法が出てくれば、もういらない それに・・・

18 白黒つかないうちに決断する

19 わからなくても決断する あなたは冒険旅行中 分かれ道があって、電光掲示板がある – 『右の道を選んだ者、７名あり。４名は幸福 に、３名は不幸になった』 – 『左の道を選んだ者、３名あり。２名は幸福 に、１名は不幸になった』 11 例目のあなたは、どちらの道を選ぶか 我を過ぐれば憂ひの都あり、 我を過ぐれば永遠の苦患あり、 我を過ぐれば滅亡の民あり

20 二項分布から ベータ分布を思う

21 ○率○率 道X道X 道Y道Y ○× 和 X121123 Y347 最頻値 期待値 (12+1)/(23+2)12/23 3/7 (3+1)/(7+2)

22 期待値で選択することは「悪くな い」 方針 – 「期待値」が大きい方を選ぶ – 「期待値」が同じなら、どちらかを選ぶ

23 本当はよい道を選んで 不幸になった 本当は悪い道を選んで 不幸になった 本当は悪い道を選んで 幸福になった 本当はよい道を選んで 幸福になった

24 本当に「よい方」ばかりが 選ばれるようになるか

25 Ｓｅｌｅ 本当によい方が選ばれがち 本当は悪い方が選ばれがち

26 期待値で選択することは「悪くな い」 方針 – 「期待値」が大きい方を選ぶ – 「期待値」が同じなら、どちらかを選ぶ 画一的な方針だと、どうしても、 「悪い方への固定」が起きる

27 確率的な決断 Multi-armed bandit 問題 – 複数のスロットマシンがあって、それぞれの マシンには「当たり」の確率が決まっている が、その確率が不明であるという – マシンを１つずつ選んでは、勝負をして、各 マシンの当否結果を記録しながら、勝負を繰 り返すことにする – どんなルールで選ぶと、儲けが最大になりや すいか、という問題

28 選択問題 Multi-Armed Bandit 「一見、悪そうに見える選択肢も、思い切っ て選んでみないといけないよ」～確率的決断 – よさそうな方に８回 – 悪そうな方に ２回 「何度もスロットマシーンを試せるなら … 」 「何人も子孫を残せるなら … 」 – 生物の生き抜き戦略 「自分ではない、ほかの人が試してくれるな ら … 」 – 治験とはある意味そういう枠組み 倫理的課題 Bandit solutions provide unified ethical models for randomized clinical trials and comparative effectiveness research PNAS vol. 106 no. 52 William H. Press, 22387–22392, doi: 10.1073/pnas.0912378106

29 ○ 率が高い確率応じて X,Y を「確率的に」選択してみよ う

30 選択問題 Multi-Armed Bandit 「一見、悪そうに見える選択肢も、思い切っ て選んでみないといけないよ」 ～確率的決 断 – よさそうな方に８回 – 悪そうな方に ２回 「何度もスロットマシーンを試せるなら … 」 「何人も子孫を残せるなら … 」 – 生物の生き抜き戦略 「自分ではない、ほかの人が試してくれるな ら … 」 – 治験とはある意味そういう枠組み 倫理的課題 Bandit solutions provide unified ethical models for randomized clinical trials and comparative effectiveness research PNAS vol. 106 no. 52 William H. Press, 22387–22392, doi: 10.1073/pnas.0912378106

31 選択問題 Multi-Armed Bandit 「一見、悪そうに見える選択肢も、思い切っ て選んでみないといけないよ」 ～確率的決 断 – よさそうな方に８回 – 悪そうな方に ２回 「何度もスロットマシーンを試せるなら … 」 「何人も子孫を残せるなら … 」 – 生物の生き抜き戦略 「自分ではない、ほかの人が試してくれるな ら … 」 – 治験とはある意味そういう枠組み 倫理的課題 Bandit solutions provide unified ethical models for randomized clinical trials and comparative effectiveness research PNAS vol. 106 no. 52 William H. Press, 22387–22392, doi: 10.1073/pnas.0912378106

32 選択問題 Multi-Armed Bandit 「一見、悪そうに見える選択肢も、思い切っ て選んでみないといけないよ」 ～確率的決 断 – よさそうな方に８回 – 悪そうな方に ２回 「何度もスロットマシーンを試せるなら … 」 「何人も子孫を残せるなら … 」 – 生物の生き抜き戦略 「自分ではない、ほかの人が試してくれるな ら … 」 – 治験とはある意味そういう枠組み 倫理的課題 Bandit solutions provide unified ethical models for randomized clinical trials and comparative effectiveness research PNAS vol. 106 no. 52 William H. Press, 22387–22392, doi: 10.1073/pnas.0912378106

33 選択問題 Multi-Armed Bandit 「一見、悪そうに見える選択肢も、思い切っ て選んでみないといけないよ」 ～確率的決 断 – よさそうな方に８回 – 悪そうな方に ２回 「何度もスロットマシーンを試せるなら … 」 「何人も子孫を残せるなら … 」 – 生物の生き抜き戦略 「自分ではない、ほかの人が試してくれるな ら … 」 – 治験とはある意味そういう枠組み 倫理的課題 Bandit solutions provide unified ethical models for randomized clinical trials and comparative effectiveness research PNAS vol. 106 no. 52 William H. Press, 22387–22392, doi: 10.1073/pnas.0912378106

34 倫理的課題

35 無知につけこんではならない

36 ○率○率 道X道X 道Y道Y ○× 和 X121123 Y347 最頻値 期待値 (12+1)/(23+2)12/23 3/7 (3+1)/(7+2) ベータ分布を 知らないがために 判断がばらつく というのようなことはよく ない

37 倫理的課題 無知につけこんではならない 何か受け入れ可能な指標は？ – 「個人によってばらつく何か」によって – 「ベータ分布に基づいて変わる何か」

38 倫理的課題 無知につけこんではならない 何か受け入れ可能な指標は？ – 「個人によってばらつく何か」によって – 「ベータ分布に基づいて変わる何か」

39 たとえば … (12+1)/(23+2)(3+1)/(7+2) 期待値は黒の方が高いが

40 たとえば … (12+1)/(23+2)(3+1)/(7+2) 期待値は黒の方が高いが 「成功率が 7 割を超える確 率」 は 赤の方が高い

41 たとえば … 「成功率が 7 割を超える確 率」 は 赤の方が高い そんな変な発想をする人が居る？ 100 人治療して 50 人成功の治療法がある。 その治療法は 成功率が 60% 以上である確率は ２ % しかない そんな治療法には満足できない もしかしたら 成功率が 80% を超えるかもしれない そんな治療法があるなら その治療法の治験をしよう！ チャレンジ精神

42 たとえば … 「成功率が 7 割を超える確 率」 は 赤の方が高い そんな変な発想をする人が居る？ 100 人治療して 50 人成功の治療法がある。 その治療法は 成功率が 60% 以上である確率は ２ % しかない そんな治療法には満足できない もしかしたら 成功率が 80% を超えるかもしれない そんな治療法があるなら その治療法の治験をしよう！ チャレンジ精神

43 選択問題 Multi-Armed Bandit 「一見、悪そうに見える選択肢も、思い切って選んでみ ないといけないよ」～確率的決断 何か受け入れ可能な指標は？ – 「個人によってばらつく何か」によって – 「ベータ分布に基づいて変わる何か」 – チャレンジ精神の強さには個人差がある ( だろう ) 「 何人も子孫を残せるなら … 」 – 生物の生き抜き戦略 「自分ではない、ほかの人が試してくれるなら … 」 – 治験とはある意味そういう枠組み 倫理的課題 Bandit solutions provide unified ethical models for randomized clinical trials and comparative effectiveness research PNAS vol. 106 no. 52 William H. Press, 22387–22392, doi: 10.1073/pnas.0912378106

44 全員がチャレンジャー である必要はない 詳細は 現在、進行形

45 何の話だったのか

46 選択という 0/1 決め打ちではなく、確率的 0/1 少数でもよいから、チャレンジャーを 生物戦略としての 0/1 を介した多様性 離散性・区分性を導入して決め打ちを避 ける … これが生物の本質？ 0/1

47 離散が大事 0/1

48 離散 vs. 連続量

49 21 世紀初めの 大きな棲み分け SNP 遺伝疫学 vs. マイクロアレイ 発現解析

50 家系図 連鎖解析 グラフ 離散 タイピング シークエンシン グ 正規分布 アナログ測定 連続量検定

51 NGS DNA も RNA も同じデータ 家系図 連鎖解析 グラフ 離散 タイピング シークエンシン グ 正規分布 アナログ測定 連続量検定 DNA 大量並列 RNA ポアソン分布モデル 離散化

52 離散～統計遺伝学分野

53 連鎖解析は離散

54 コアレセントも離散

55 家系図も離散 グラフからベイジアンネットワー ク

56 あふれる離散表現型

57 健病 0/1

58 未分化 分化

59 活静

60 OnOff

61 良悪

62 たくさん調べて、病気を理解す る たくさん、情報を集めて、 判断に活かす そのもっとも単純な場 合 決断という離散

63 決断

64 個体 組織 細胞 分子 決断

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66 化学反応も離散的

67 動きも離散 ブラウン運動という離散

68 ブラウン運動という離散 遺伝的浮動という ブラウン運動

69 離散化と閾値 活性電位 コモン・ディジーズの 閾値モデル

70 離散化と非線形・相転移 健 病 分岐モデル 非線形アトラクタ ロジスティック関数 曲率による相転移

71 負の曲率 正の曲率 良性腫瘍 悪性腫瘍 膀胱癌 大腸ポリープ

72 離散化と相転移 … 量子化 群論 代数統計学

73 デジタル解析は離散

74 疎行列という手法としての離散

75 グラフという手法としての離散 ネットワーク De Bruijn

76 グラフで組み合わせ 次世代データ De Bruijn 分岐木 →ZDD

77 グラフで組み合わせ 次世代データ De Bruijn 分岐木 →ZDD 非線形 アトラクタとつながる

78 グラフで組み合わせ 次世代データ De Bruijn … で １細胞解析 という離散

79 ゲノム 統計遺伝学 家系 離散 少数 トランスクリプトーム プロテオーム 連続量系 正規分布系 デジタル インフォマティクス 大規模 情報系 数値解析系 数学系 抽象代数 グラフ理論