リポソーム製剤の分散と安定性 2015.10.27 第 3 回コロイド実用技術講座 ＠化学会館 ( 株 ) コーセー 研究所 スキンケア製品研究室 姫野 達也.

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1 リポソーム製剤の分散と安定性 2015.10.27 第 3 回コロイド実用技術講座 ＠化学会館 ( 株 ) コーセー 研究所 スキンケア製品研究室 姫野 達也

2 はじめに 顔料 ＜顔料とベシクル＞ ベシクル 2 ・基本的には水中で分散 ・分散の制御は必要 ・構造が保持できなければ 機能を発揮しない ・様々なバインダー中で分散 ・分散が良好でないと、機能 （発色など）が損なわれる

3 ベシクルの機能と分散安定性 ・皮膚の最外層である角層に対しての浸透貯留性 ・有効な薬剤などの内包による皮膚親和性の改善 ・ 2 分子膜（ラメラ）構造自体からの保湿性 ・皮膚の最外層である角層に対しての浸透貯留性 ・有効な薬剤などの内包による皮膚親和性の改善 ・ 2 分子膜（ラメラ）構造自体からの保湿性 機能 ラメラ構造を保持しながら、分散安定化 3

4 本日の講演内容 １．界面活性剤と自己集合体 ２．リポソーム ３．ノニオン界面活性剤から 形成されるベシクル ４．カチオン界面活性剤から 形成されるベシクル １．界面活性剤と自己集合体 ２．リポソーム ３．ノニオン界面活性剤から 形成されるベシクル ４．カチオン界面活性剤から 形成されるベシクル 4

5 ベシクルの分類 北原文雄，界面・コロイド化学の基礎，講談社， 54-57(1994) 8

6 ２．リポソーム

7 リポソームとは。 リン脂質から構成される閉鎖小胞 リン脂質分子 1964 年 Bangham らによって、 レシチン（卵黄ホスファチジルコリン）の懸濁液を 電子顕微鏡で観察し、閉鎖小胞であることが確認された 10

8 リン脂質の構造 リン脂質の構造 ＣＨ ２ ＯＣＯ ＣＨＯＣＯ ＣＨ ２ Ｏ － Ｐ － Ｏ － ＣＨ ２ Ｏ － Ｐ － Ｏ － Ｘ Ｏ 疎水基 （ C16,C18 ） （ C16,C18 ） ＝Ｘ＝＝Ｘ＝ ＝ Ｏ - ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（Ｃ Ｈ ３ ） ３ ＋ - ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ ３ - ＣＨ ２ ＣＨ（ＮＨ ３ ） ＣＯＯ 親水基 ＯＨＯＨ ＯＨ ＯＨ ＯＨ コリン (PC) イノシトール (PI) エタノールアミン (PE) セリン (PS) ＋ ＋ － 11

9 リポソームの安定化条件 ・ヨウ素価 ( I.V. ) は低く抑制することが必要 → 天然物であるリン脂質の化学的変化を制御 ・ PC 純度を高く 設計する → 高価、高めすぎると分散能が下がる ・粒子表面電位として チャージが必要 → リン脂質コンプレックスとして扱う ( PC ､ PE ､ PI ､ PS ､ PA ； Lecithin ) ・ゲル－液晶転移現象の制御 → 疎水基に因る van der Waals 力（結晶性）の制御 13

10 分散安定化 ＜不安定化＞ ・クリーミング（ Creaming ） ・凝集（ Flocculation) ・合一（ Coalescence ） 分散 ≠ 安定 非平衡系 化粧品：室温３年 15

11 エマルションの破壊過程 ｸﾘｰﾐﾝｸﾞ 凝集 ｵｽﾄﾜﾙﾄﾞ 熟成 合一 分離合一 水 油 (a) (c) (b) （ａ）大きいエマルション粒子生成のとき （ｂ）微細なエマルション粒子生成のとき （ｃ）微細だが、粒径に差があり、溶解度のある液滴粒子生成のとき ベシクルでは 16

12 クリーミング（ Creaming ） ・ 粒子半径 r を小さくする。 ・ 粒子と溶媒の密度差 (ρ － ρ ０ ) を小さくする。 ・ 溶媒粘度 η を大きくする。 粒子の沈降速度 V ＝V ＝ 2r 2 （ ρ － ρ 0 ） g 9η Ｖ：沈降速度 ｒ：粒子半径 ρ ：粒子密度 ρ ０ ：溶媒密度 η ：溶媒粘度 Stokes の式 沈降速度 V を遅くするには … 17

13 凝集（ Flocculation) 粒子間の相互作用 DLVO 理論 反発力と引力を合計した ポテンシャルエネルギー が正に大きければ分散 粒子間距離 van der Waals 力 電気二重層斥力 ポテンシャルエネルギー V t VRVR VAVA V t ， max 20

14 立体保護作用による安定化 水溶性高分子 保護コロイド膜 21 POE 付加型界面活性剤 POE 水和相

15 Rate of glucose release (%/min) 100 50 0 40 50 30 Temperature ( ℃ ) 20 60 100 50 0 40 50 30 20 60 100 50 0 40 50 30 20 60 リポソームの保持効率に対する PC 純度の影響 PC 純度の影響 PC ： 20% PC ： 60% PC ： 100% PC = 12.5mM J. Soc. Cosmet. Chem. Japan. Vol.25, No.3, 171(1991) 25

16 DSPC の分解に及ぼすジアルキルリン酸の影響 Alkyl Chain Length （ Cn ） Hydrolysis （％） 16 20 18 20 40 0 12 14 10 40 ℃、 1week 保存 DSPC(C 18 ) K.Arakane, K.Hayashi, N.Naito, T.nagano, M.Hirobe, Chem.Pharm.Bull. 43(10) 1755(1995) 26

17 構造安定化 ベシクルとしての機能発現 ラメラ構造の維持 27

18 コレステロール添加による ラメラ構造の変化 ゲル状態 T ＜ Tc 液晶状態 T ＞ Tc リン脂質 ゲル液晶中間状態 NO-Tc コレステロール FLUIDIZING 効果 CONDENSING 効果 ゲル - 液晶転移（ Tc ） 28

19 コレステロール添加によるリン脂質の熱量変化 203040506070 Temperature ( ℃ ) Endothermic ゲル - 液晶転移 Tc (53 ℃ ) リン脂質： CL ＝ 1 ： 0 リン脂質： CL ＝ 4 ： 1 リン脂質： CL ＝ 3 ： 1 リン脂質： CL ＝ 2 ： 1 モル比 29

20 ( min ) 0 5 10 15 20 25 0 100200300 リポソームの保湿性評価 リポソーム + ｵｸﾁﾙﾌｪﾆﾙｴｰﾃﾙ ｵｸﾁﾙﾌｪﾆﾙｴｰﾃﾙ 湿度 45 % コンダクタンス（ μS ） 33

21 ３．ノニオン界面活性剤から 形成されるベシクル

22 何故ノニオン型ベシクル？ 電解質による影響 酸による加水分解 ・ポリオキシエチレン ( 5 ) フィトステロール ・フィトステロール ・グリセリンモノステアリルエーテル 50 μm POE(5) リン脂質から形成されるベシクル（リポソーム）は、 35

23 POE(5) ﾌｨﾄｽﾃﾛｰﾙ ｸﾞﾘｾﾘﾝﾓﾉｽﾃｱﾘﾙｴｰﾃﾙ ﾌｨﾄｽﾃﾛｰﾙ ｼﾞﾌﾟﾛﾋﾟﾚﾝｸﾞﾘｺｰﾙ 精製水 ノニオンベシクルの形成領域 1 0.5 0 1 0 1 0 グリセリンモノステ アリルエーテル POE(5) フィト ステロール A B C D フィトステロール 36 1wt%

24 ４．カチオン界面活性剤から 形成されるベシクル

25 2 鎖型カチオン界面活性剤について ・乳化補助剤 ・ベシクル分散性 ・リンス使用感の改善 ２長鎖アルキル基 45

26 ジエステルクォート型カチオン界面活性剤 ・高いコンディショニング効果 ・生分解性カチオン ２長鎖アルキル基 エステル結合 ・親油基に極性を有する 46 ベシクル形成に影響

27 DEQ/CL ベシクル形成領域 DEQ （ｼﾞﾊﾟﾙﾐﾄｲﾙｴﾁﾙﾋﾄﾞﾛｷｼｴﾁﾙﾓﾆｳﾑﾒﾄｻﾙﾌｪｰﾄ） コレステロール（ CL ） 水 47 調製方法： Bangham 法にて各種比率のベシクル分散物を調製

28 DEQ ／ CL ベシクルの毛髪への浸透性評価 52 Untreated Treated with benzylalcohol Treated with DEQ/CL vesicle

29 おわりに 分散安定化 機能（有用性）の発現 同心円状のラメラ構造体であるベシクルは、 化粧品製剤にとってきわめて有用な自己組織体。 ・ベシクルをはじめとした両親媒性の自己組織体 を応用した製剤の開発は、化粧品に留まらず多く の分野で魅力的なテーマである。 53