皮膚科学 紅斑、蕁麻疹、薬疹 臨床准教授 三浦俊祐 （三浦俊祐・貴子皮膚科） 2014年6月2日

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1 皮膚科学 紅斑、蕁麻疹、薬疹 臨床准教授 三浦俊祐 （三浦俊祐・貴子皮膚科） 2014年6月2日
皮膚科学 　紅斑、蕁麻疹、薬疹 臨床准教授　　三浦俊祐　（三浦俊祐・貴子皮膚科） 　2014年6月2日 この講義で扱う内容 ・“いわゆる”紅　 斑 (erythema dominated disorders) ・蕁　 麻　 疹 ・薬　　　　疹

2 紅斑、紅斑症とは？ ＊紅斑 (erythema)；原発疹の一つ．皮膚が隆起せずに紅色～赤色調を示した状態．
＊紅斑症 (erythemas) ；紅斑が臨床的主体の疾患で、特定の病因に結び付けられないもの．

3 紅斑症の本態 ・本来、真皮以下の疾患である． ・病理学的には血管中心性の炎症細胞浸潤である．
・表皮・真皮境界部への細胞浸潤が主体だと、浮腫を伴い（滲出性）、表皮傷害が強いと、水疱を形成する． ・真皮全層、時に脂肪織への細胞浸潤が主体だと、固く触れ、（浸潤性）、血管炎を伴うと潰瘍を形成する．

4 日常診療における紅斑主体の疾患 疾患名 定義、原因 頻度 多形（滲出性）紅斑 紅斑症（薬剤性、感染性） 結節性紅斑 硬結性紅斑 ◎ △
紅斑症（結核性、非結核性） 慢性遊走性紅斑 マダニ咬症→ボレリア感染 △（季節性） （成人の）伝染性紅斑 ウイルス性（パルボB19） ○（流行性） 水疱性類天疱瘡 自己免疫性 △老人 蕁麻疹様血管炎 自己免疫（SLE）、ウイルス（HBVなど）

5 Erythema Multiforme minor (EM minor) 多形性紅斑（軽症型）
〔現症〕 ☆個疹：浮腫性～滲出性の紅斑、「痛がゆい」． ☆辺縁が堤防状となり、拡大（癒合→「多形」）． ☆数日かけて拡大した後、中心部より治癒し始める (iris / target lesion）． 〔経過〕 ☆個疹は1週間程度で自然治癒．色素沈着はない． ☆全経過は無治療でも2～3週間． 〔治療〕 ☆強力なステロイド剤の外用（たいして効かない）． ☆抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤の内服（たいして効かない）． ☆無治療．

6 EM minorの臨床像 Iris/target lesion 癒合した病変

7 EM minorの病理組織像

8 EM～SJS～TENの疾患概念 最近の考え方
皮膚症状 皮膚の水疱、びらん 粘膜疹 全身症状 原因 EM minor 円形/類円形 四肢に左右対称 なし なし/ 口唇に軽度 原因不明/感染性/ 薬剤性 major 大型の円形/類円形 地図状 （時に全身） なし、あっても軽度 時にあり 主に口唇、口腔内 あり 原因不明/ 感染性/ SJS 広範囲、非定形 （びまん性、地図状） あり（体表面積の10％以下）※ 眼、口、 陰肛部 TEN 広範囲 全身に地図状 あり（体表面積の30％以上） 重篤 ※：10％以上30％未満は”SJS-TEN overlap”

9 SJS/TENの臨床像

10 TENの臨床像 紅斑上への水疱の出現、拡大

11 SJS/TENの病理組織像

12 EM major～SJS～TEN; 臨床での考え方 危惧すべき症例：即時入院が必須．
★皮膚科的な視点から 広範囲、水疱～びらん、粘膜（口腔、性器）病変！ 紅斑の色調が淡褐色（表皮壊死の反映）． ★内科的な視点から 全身症状、重症感、咽頭痛！ ★眼科的な視点から 眼病変（充血、眼脂、眼瞼の腫脹）．

13 結節性紅斑 誘因 臨床像 急性型 慢性型 急性感染症（細菌、ウイルス感染症）． 薬剤（ピルなど）． ベーチェット病、潰瘍性大腸炎など
20～40歳台の女性に多い （70～80％）． １～数個の光沢のある鮮紅色の扁平隆起、境界不明瞭、硬くない． 圧痛、熱感あり． 慢性型 クローン病、結核 紅色～暗赤色、境界鮮明、硬い結節（膠原線維の増生）． 熱感なし．

14 結節性紅斑の臨床像 急性型　　　　　　　　　　　　　　　　　　　慢性型

15 結節性紅斑の治療 ＜急性型＞ NSAIDの内服． 局所の冷却、湿布． ヨードカリの内服． 細菌感染症（+）；抗生物質投与．
ステロイド内服（感染症由来には不可）． ＜慢性型＞ 循環障害も関係するので、安静、肢の挙上．

16 （バザン）硬結性紅斑 ＊；菌の分離培養陰性、PCR法で陽性． ・原因；結核疹＊（バザン型）、非結核型（非バザン型）．
・基礎疾患；肥満、慢性の下腿静脈不全． ・臨床像；皮下硬結を伴う暗赤色の紅斑． 　 容易に潰瘍化、熱感なし． ・結核感染の有無、発病の有無を精査する事． ＊；菌の分離培養陰性、PCR法で陽性．

17 バザン硬結性紅斑の臨床像 ・中高年女性の下腿1/3に好発． ・治療抵抗性で、年余を経て 　瘢痕治癒． 潰瘍化

18 紅斑症ではない紅斑① 伝染性紅斑－成人例－
ヒトパルボB19ウイルスによる（IgM抗体でチェック）． 体幹、四肢の非特異的紅斑（風疹様）． 手足に腫脹、朝のこわばり． 7割の患者で対称性の関節炎． 妊婦では胎児水腫、貧血患者では悪化（造血障害による）が問題となる．

19 紅斑症ではない紅斑② 慢性遊走性紅斑 erythema chronicum migrans
マダニの刺咬で媒介． ライム病ボレリア菌による． 刺咬後、数日～数週間後の内に刺咬部を中心に拡大し、環状の紅斑となる．経過とともに「二重発赤」となる．

20 紅斑症ではない紅斑③ 水疱性類天疱瘡 水疱出現前は、痒みの極めて強い浮腫性紅斑．
抗基底膜抗体（抗BP180、抗BP230抗体）により、表皮と真皮が乖離→水疱になる． 浮腫性紅斑辺縁に緊満性の水疱が生じる．

21 紅斑症ではない紅斑④ 蕁麻疹様血管炎 蕁麻疹様の皮疹が24時間以上続き、色素沈着を残して、消褪する．紫斑を生ずる事あり．
掻痒感は伴わないが、疼痛を伴う事がある． 基礎疾患にSLE、関節リウマチ、肝炎（B、C）など．

22 紅斑と紫斑の区別；診断のポイント 赤やピンクの皮疹は押してみる→色が残れば、血管炎やアナフィラクトイド紫斑の初期．
紫、赤紫色の皮疹は触ってみる→ザラザラならアレルギー性の血管炎、ツルツルなら止血線溶系の異常を考える．

23 アナフィラクトイド紫斑とガラス圧法 スライドグラスで圧迫しても色が残る 病初期は紅色丘疹である

24 蕁麻疹、血管性浮腫とは？ 蕁麻疹 血管性浮腫 膨疹（紅斑を伴う一過性、限局性の皮膚の浮腫）が、多くは痒みを伴って出没する疾患．
個々の皮疹は24時間以内に跡形もなく、消失． 血管性浮腫 皮膚ないし粘膜の深部を中心として限局性の浮腫を生じる疾患。通常、痒みは伴わない． 通常2～3日以内に跡形もなく、消失．

25 外因性のヒスタミンでも生じうる（ヒスタミン食中毒）
蕁麻疹の病態 皮膚、粘膜の真皮浅層のマスト細胞（肥満細胞）が脱顆粒し、 化学伝達物質（最重要はヒスタミン）が組織内に放出される 皮膚微小血管の拡張 血漿成分の漏出 ↓ 紅斑、限局性浮腫 知覚神経の刺激 ↓ 「ムズムズ」、「チクチク」、 「虫に刺されたような」痒み 外因性のヒスタミンでも生じうる（ヒスタミン食中毒）

26 外因性のヒスタミンでも生じうる（ヒスタミン食中毒）
蕁麻疹の病態 ヒスタミンなど 外因性のヒスタミンでも生じうる（ヒスタミン食中毒）

27 蕁麻疹の臨床像 紅色皮膚描記症

28 蕁麻疹、血管性浮腫の治療ガイドラインから ―日本皮膚科学会（2011年）―
蕁麻疹、血管性浮腫の治療ガイドラインから ―日本皮膚科学会（2011年）― 病型 I. 突発性の蕁麻疹 1. 急性蕁麻疹（発症して1ヵ月以内のもの）． 2. 慢性蕁麻疹（ 1ヵ月以上持続するもの）． II. 特定刺激ないし負荷により皮疹を誘発する事ができる蕁麻疹 （アレルギー性、物理性、不耐症、コリン性、接触性など）． III. 血管性浮腫 （特発性、外因性など）． IV. 蕁麻疹関連疾患 蕁麻疹様血管炎など 色素性蕁麻疹（肥満細胞症）のダリエ徴候

29 蕁麻疹の原因は？

30 非アレルギー性蕁麻疹 -原因・悪化・背景因子-
1.感染因子（細菌、ウイルス）． 2.精神的、肉体的ストレス（午前＜午後＜夜、と悪化していく）． 3.発症、悪化する条件（発汗、温度変化、食後の運動）． 4.食物；仮性アレルゲンを多く含む食品． サリチル酸；保存料、色素、イチゴ、ブドウなど ． ヒスタミン；サバ、マグロ． アセチルコリン；ナス、タケノコなど． セロトニン；バナナ、トマトなど． 5.薬剤；アスピリン不耐症、ACE阻害薬、造影剤など．

31 蕁麻疹は「足し算」である 臨床症状の発現

32 危険な蕁麻疹とそうでもない蕁麻疹 危ない（ショックを起こしうる）蕁麻疹 ☆アナフィラキシー反応の一部（前駆）としての蕁麻疹
・食物依存性運動誘発アナフィラキシー（FDEIA）． ・蕁麻疹型薬疹． ・重症のアスピリン不耐症（薬剤、添加物） そうでもない（ショックを起こさない）蕁麻疹 ☆慢性蕁麻疹． ☆寒冷、水以外による物理性蕁麻疹（機械性、日光、温熱、遅延性圧性蕁麻疹）．

33 急性期の蕁麻疹の治療 血圧低下、呼吸困難あり 血圧低下、呼吸困難なし
◎ショックの治療 エピネフリン投与、気道確保・酸素吸入、静脈ライン確保、H1-拮抗薬の静注、ステロイドの静注*１ ） 血圧低下、呼吸困難なし ◎即効性のH1-拮抗薬（抗ヒスタミン / アレルギー剤）の頓服 ○ステロイドの内服（初回はプレドニゾロン） △静脈ライン確保（ショック対策、静注時間を伸ばす） △クロルフェニラミン （ポララミンなど） や強ミノCをゆっくり静注 △ステロイドの点滴、静注*１ １ ；コハク酸エステル型、防腐剤を含む薬剤を避ける。リンデロンが良い．

34 急性期の蕁麻疹の患者への対応 まずは治療をする事． 内服薬で済むなら、内服薬で治療する事． 次回受診予定日までの薬剤を必ず内服させる事．
安静、十分な睡眠を心がけさせる事． 次回受診まで、飲酒、熱い風呂、刺激物、運動を止めさせる事． 薬剤性が疑われれば、被疑薬を中止させる事．

35 突発性慢性蕁麻疹の治療 ◎毎日ないしほぼ毎日出現する時． ①H1-拮抗薬（抗ヒスタミン剤）の内服
　患者に合わせて決定．経過により変更、増量、併用． ②補助的治療薬 　H2-拮抗薬、抗不安薬、抗ロイコトリエン薬、漢方薬など． ③副腎皮質ステロイドの内服 　悪化時のみ、短期． プレドニン換算5～15mg/日、効果に応じ、減量． ◎１～２回/週または時々（数週～数ヵ月に一度）出現する時． 予防的、対症的投与。軽症ならあえて治療をしない．

36 突発性慢性蕁麻疹の患者を納得させる 病型診断では問診が最も重要である． 血液検査は「見逃さない」ために行う．
原因不明でも自然治癒しうる疾患だと告げる． 日常生活での問題点があれば止めさせてみる（飲酒、甘いもの、健康食品、寝不足）．

37 蕁麻疹の血液検査 おおむね、すべて正常範囲内/陰性
特異的、非特異的IgE抗体価 白血球増多（好中球、リンパ球、抗酸球） 炎症反応（赤沈、CRP、ASO） 膠原病関連（抗核抗体、補体） ウイルス（HCV、EBV、パルボB19 ） 甲状腺疾患（TSH、Ｔ３、Ｔ４）

38 血管性浮腫の病態 病変は皮膚、粘膜の真皮下層～皮下組織 ★マスト細胞（肥満細胞）の脱顆粒（蕁麻疹と同じ機序）． ★ブラジキニンの過剰
＜遺伝性、後天性＞ C1INH（C1 inhibitor）の欠損、消費過剰→C1の活性化→キニノーゲンからのブラジキニン産生過剰． ＜薬剤性＞ ACE阻害剤によるACEの不活化→ACEによるブラジキニン不活化の阻害→ブラジキニンの過剰．

39 血管性浮腫の臨床像 痒みはなく、板状硬である 2～3日は続く．

40 食べて、動くと、「息が苦しい」 →→→「普段、何を食べても大丈夫なので、 アレルギーはないと思う」
「駅ナカの喫茶店でトーストを食べてからホームに走ったら、蕁麻疹が出た」 「ゴルフ場で、ラーメンを食べて、後半を始めて間もなく、息が苦しくなった」 「夕食はパスタ．膝が少し痛いのでバファリンを内服してからジョギングしたら、気が遠くなった」 →→→「普段、何を食べても大丈夫なので、 アレルギーはないと思う」

41 食物依存性運動誘発アナフィラキシー -FDEIA-
発症のしかた 原因食物の摂取＋運動負荷 　　（＋NSAID内服） 症状 ・顔や大腿の蕁麻疹→全身へ ・OASの症状→眼瞼の腫脹 アナフィラキシー

42 薬疹 定義 「全身投与された（経皮投与は除く）薬剤またはその代謝産物の直接的、間接的作用により誘導される皮膚粘膜病変」

43 薬疹かウイルス感染か？ ・ウイルスも薬剤も、よく似た皮膚症状、全身症状を引き起こす． ・ウイルス感染時は「免疫異常」の状態である．
・治癒後の免疫状態で検査しても結果が得られる保証は全くない． DIHS; 薬剤性過敏症症候群

44 どの位続けたら、薬疹を発症するか？ ・投与直後に発症→すでに感作されていた． ・非イオン性造影剤；感作成立後、体内に残存する薬剤で発症．
・非炎症性疾患に対する薬剤；投与中、感染症を起こした時に感作成立． ・薬剤の側からみた場合． 重症薬疹では、SJS/TEN；1～2週間以内、DIHS；3～4週間．

45 病型で原因薬はわかるか？ 原因薬が病型を決めるか？
感作された後、活性化するT細胞の種類により、病型は異なる． CD8陽性T細胞は、皮膚親和性が強く重症薬疹を引き起こしやすい．． 原因薬を決めやすい病型 DIHS、光線過敏型薬疹．

46 薬剤を中止すれば、薬疹は治癒するか？-治癒しにくい場合-
肝、腎障害 併用薬剤 肝、腎障害による代謝、排泄の遷延． 代謝、排泄を遅延させる薬剤の併用． DIHS HHV-6の再活性化により、遷延． SJS/TEN 感作後、制御性T細胞が抑制され、CD8陽性 T細胞が暴れ続ける． 乾癬型薬疹 薬剤により、乾癬が発症する．

47 危ない薬疹とそうでもない薬疹 重症 SJS/TEN DIHS 重症のAGEP アナフィラキシー型 中等症 EM major
生命に関わる 後遺症を残しうる SJS/TEN DIHS 重症のAGEP アナフィラキシー型 中等症 入院加療を要する EM major 固定薬疹（多発型） 水疱型 紅皮症型 AGEP 軽症 原因薬剤中止で軽快 外来で治療可能 EM minor、蕁麻疹型、湿疹型、 ざ瘡型、固定薬疹、扁平苔癬型、乾癬型、光線過敏型 AGEP；急性汎発性発疹性膿皮症

48 外来で疑う薬疹 ‐疑う事、重症度を評価する事‐
診察と評価 ・急激な経過． ・広範囲の皮疹．水疱、膿疱．粘膜病変． ・全身症状．リンパ節腫大、肝脾腫． 検査 ・一般検査；末血、血液生化学、免疫、検尿、胸部X線． ・感染症、感染アレルギーの検査；培養、抗体価、ASOなど． ・皮膚生検． 薬剤中止の判断 ・重症例；すべて中止．それ以外；必要度、可能性により対応． 説明 ・処方した医師に対して； 　　　薬疹の可能性、中止の依頼（例外あり）． ・患者に対して； 　　　薬疹の可能性と中止の必要性． 　　　入院の必要性．外来通院なら次回受診日の確約． 入院！全身投与、全身管理！

49 原因薬剤究明のための検査 試験名 安全性 信頼性 長所、短所 （除去試験） 極めて安全 高い 複数で検査可能だが確定は不可 DLST 低い
複数で可能 パッチテスト （固定薬疹で高い） 偽陰性多い 皮内テスト 時に全身症状～ショック 比較的高い ショックへの対応が必要 内服（誘発）試験 低い（入院下で） 1剤ずつ検査 時期により陰性化

50 すべての薬剤は中止すべきか？ -分子標的治療薬の薬疹と対応‐
＊分子標的治療薬は細胞増殖因子や炎症性サイトカインを狙い撃ちして、癌、リウマチ性疾患に奏功する． ＊標的となる分子のいくつかは正常皮膚に存在するため、過剰な増殖作用により、皮膚障害をきたす. 代表的な分子標的治療薬 一般名 商品名 標的分子 対象疾患 ゲフィニチブ イレッサ EGFR 非小細胞性肺癌 トラスツズマブ ハーセプチン HER2 乳癌 インフリキシマブ レミケード TNF-α RA、乾癬など エタネルセプト エンブレル RA

51 すべての薬剤は中止すべきか？ -分子標的治療薬の薬疹と対応‐
ゲフィニチブ（イレッサ）による薬疹 ざ瘡様皮疹（1～2週で）→ 爪囲炎（3～4週で） ↓ ・ほぼ必発する． ・非アレルギー性である． ・対症的に治療． ・薬剤を中止してはいけない！

52 代表的な薬疹の病型 ‐播種状紅斑丘疹型‐ 抗生剤（約45％）、抗テンカン薬（約20％）、非イオン系造影剤（約20％）、NSAID（約10％）． ウイルス感染との関わりが深い（例；アンピシリン疹）． DIHSの初期病変でもある（鑑別、経過観察は重要）．

53 代表的な薬疹の病型 ‐固定薬疹型‐ ・NSAID（約45％）、催眠鎮静薬（約30％）． ・内服後すぐに色素沈着部の発赤、「痛痒さ」．
・病変部（色素沈着部）のパッチテストが有効．

54 薬疹、SLE、光線過敏型接触性皮膚炎をまず考える．
代表的な薬疹の病型 ‐光線過敏症型‐ ピリドンカルボン酸系抗菌薬（約50％）、オキシカム系NSAID（約25％）． 常に鼻尖部の皮疹が著明．手背、項部もチェック． 一般にUV-Aで生じる． 「大人になってから日光に弱くなった」 ↓ 薬疹、SLE、光線過敏型接触性皮膚炎をまず考える．

55 代表的な薬疹の病型 ‐DIHS‐ 重 ・投与薬剤は比較的限られる（抗けいれん薬が多い）． ・投与2週～2ヶ月の発症が多い．
・薬剤アレルギーとウイルス再活性化が関与し（HHV-6など） 、再燃を繰り返す． ・多臓器障害を伴う（ウイルス再活性化による）．

56 代表的な薬疹の病型 ‐AGEP；急性汎発性発疹性膿皮症‐
重 抗生物質（ペニシリン系、セフェム系）が主．ほかに降圧剤（ジルチアゼム），抗真菌剤（テルビナフィン）など． 外用剤（ブフェキサマク）でも生じる⇒OTCで広く使用されている． 高熱とともに間擦部から発症→紅斑上に小膿疱が多発． ニコルスキー現象陰性、粘膜疹なし． 薬剤中止後、2～3週で治癒．

57 　 薬疹への関わりと被害者の救済 最重要 新しい薬剤が発売される限り、新たな薬疹を含む薬害は出現しつづける．症例が集積すると新しい薬疹型が分離される．情報に敏感になる事． 薬害被害者には医薬品副作用被害救済制度がある（「入院、障害、死亡）．ブックマークに登録の事．