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LDL-C代謝機構の 新たなパスウェイ PCSK9 野原 淳 先生 監修: 金沢大学大学院 医薬保健学総合研究科 脂質研究講座 特任准教授

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1 LDL-C代謝機構の 新たなパスウェイ PCSK9 野原 淳 先生 監修: 金沢大学大学院 医薬保健学総合研究科 脂質研究講座 特任准教授
監修: 金沢大学大学院 医薬保健学総合研究科 脂質研究講座 特任准教授 野原 淳 先生 サノフィとRegeneron社は、脂質管理の重要性の認知向上とLDLコレステロール治療におけるアンメット メディカルニーズの研究に寄与してまいります。 2015年5月作成 SAJP.ALI

2 PCSK9はLDL受容体と結合し分解する 蛋白分解酵素です1)
PCSK9: proprotein convertase subtilisin / kexin type 9;前駆蛋白質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型 1)Abifadel M et al .: Nat Genet 34 : , 2003

3 PCSK9は2003年に発見されたLDL-C代謝機構の 新しいパスウェイです1-2)
LDLR PCSK9の発見からわずか数ヵ月で LDL-C代謝との関連が明らかになりました 1)Abifadel M et al.: Nat Genet 34 : , 2003 2)Lagace TA et al.: J Clin Invest 116 : , 2006

4 PCSK9はLDL受容体数を減らすことで 血中のLDL-Cを増加させます1-3)
LDLR LDL-C PCSK9 PCSK9は肝細胞の表面に発現したLDL受容体と結合後、複合体を形成し、LDL受容体の分解を促進することでLDL受容体数を減少させます。LDL受容体数の減少により血中からのLDL-Cクリアランスが低下し、血中LDL-C濃度を上昇させます 1)Abifadel M et al.: Nat Genet 34 : , 2003 2)Lagace TA et al.: J Clin Invest 116 : , 2006 3)Mayna J et al.: Clin Chem 57 : , 2011

5 PCSK9機能喪失型の遺伝子変異例では、一般人に比べ LDL-C値が低く、その結果、心血管系疾患を発症しにくい ことが示されています4-5)
PCSK9遺伝子変異有無別 平均LDL-C値 (mg/dL) 160 120 80 40 LDL‐C値 (n=45,699) (n=1,204) Benn M et al 131 112 137 116 p<0.0001 p<0.001 (n=9,232) (n=301) Cohen JC et al 変異なし 変異保有 -80 PCSK9遺伝子変異例の 虚血性心疾患発症リスク (%) -40 リスク減少率 95%CI, ; p=0.001 vs 変異なし群 (メタ解析) ; p=0.003 (Cox比例ハザード分析) 4)Benn M et al.: J Am Coll Cardiol 55: , 2010 5)Cohen JC et al .: NEJM 354 : , 2008

6 PCSK9機能獲得型遺伝子変異は、ヘテロ接合体FH、 LDL-C高値、高率の心血管系疾患発症の原因となります1)
の発症 FH:Familial Hypercholesterolemia ; 家族性高コレステロール血症 1)Abifadel M et al.: Nat Genet 34 : , 2003

7 PCSK9はスタチン投与によりアップレギュレートされ、 これがスタチンを増量しても十分な脂質低下作用が 得られない要因だと考えられています6)
スタチンによる PCSK9の アップレギュレーション 脂質低下作用 6)Raal F et al.: J Am Heart Assoc, 2013 Apr 24;2(2):e doi: /JAHA

8 スタチン治療を行ってもLDL-Cコントロール不良な患者割合
現在の標準的治療を行ったとしても ヘテロ接合体FH患者や心血管イベント高リスク患者では、 十分なLDL-Cのコントロールができていません7-8) スタチン治療を行ってもLDL-Cコントロール不良な患者割合 100 80 60 20 心血管イベント高リスク患者 76% n=103,800 79% n=1,249 ヘテロ接合体FH患者 40 7)Jones PH et al.: J Am Heart Assoc, 2012;1:1-10. doi: /JAHA 8)Pijlman AH et al.: Atherosclerosis 209: , 2010


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