Anti-Inflammatory Analgesics

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1 Anti-Inflammatory Analgesics
１１班 98MB1012　石田　英一98MB1038　小暮　敦史 98MB1061　立石　悠 98MB1084　松田　久実 97MB1079　羽根　啓朗

2 Case History ６４歳 男性 高血圧 NSAIDS 痛風 hydrochlorothiazide
６４歳　男性 高血圧 NSAIDS 痛風 hydrochlorothiazide 25 mg every other day 軽い高血圧 股関節部の痛み始まる ibupurofen （自己判断） 600 mg 血圧が少し上昇 aspirin(ASA) 650 mg 上腹部の痛み 足の親指の痛風発作 furosemide 40 mg every other day allopurinol 100 mg acetaminophen 500 mg 尿酸値、正常に戻る 親指の腫れ、痛み、 おさまる fosinopril 10 mg diclofenac sodium 50mg misoprostol 200μｇ（胃潰瘍予防） 　 twice daily 必要に応じて服用 数年間 ２ヶ月 数週間 50mgに変更

3 この発表の流れ 炎症 NSAIDｓ 胃潰瘍（NSAIDsの副作用） 高血圧 高血圧治療薬 痛風（高尿酸血症）

4 Inflammation Acute Inflammation Chronic Inflammation 血管拡張 血管透過性の亢進
白血球の浸潤 Chronic Inflammation 単核細胞の浸潤 組織破壊 血管新生，修復，線維化

5 Acute Inflammation を構成する ３要素の詳細

6 血管の拡張 発熱 血管が拡張 血流が増加 Acute Inflammation 発赤
血管が拡張　　　　血流が増加 ・ PGI2, PGD2, PGF2a など（アラキドン酸代謝物） ・ カリジン（キニン類） ・ ＮＯ（白血球から放出） ・血管が拡張することにより，熱が放出され，体幹より低い温度である、末梢の炎症部の温度が上昇する。 ・血管拡張物質として、あとの説明にでてくるＡＡ代謝、血液凝固因子XIIにより活性化されるキニン，白血球放出物質が関与している。

7 血管透過性の亢進 内皮細胞の収縮 細胞間結合の消失 内皮の直接傷害 白血球依存性の内皮細胞の傷害 活性酸素，プロテアーゼなど
Acute Inflammation 血管透過性の亢進 内皮細胞の収縮 histamine, bradykinin, LTs 細胞間結合の消失 IL-1, TNF 内皮の直接傷害 白血球依存性の内皮細胞の傷害 活性酸素，プロテアーゼなど

8 白血球のemigration Leukocyte のmargination & rolling
Acute Inflammation 白血球のemigration Leukocyte のmargination & rolling 液体成分の脱出で血流が遅くなり内皮細胞にまとわりつく。 セレクチンの結合 Leukocyte の adhesion & emigration ICAM-1， VCAM-1　との結合 液体成分の脱出で血流が遅くなり内皮細胞にまとわりつく。

9 Chronic Inflammation 〈組織傷害〉 〈線維化〉 大食細胞からの分泌物 プロテアーゼ Neutrophil 走化因子
凝固因子 AA代謝産物 NO 〈線維化〉 成長因子　 （ PDGF, FGF, TGF ） 血管形成因子（ FGF ) 線維形成サイトカイン 組織破壊を起こすもの。 血管新生の誘導物質

10 NSAIDs の作用との関わりで重要なInflammation での 反応系

11 ＡＡ代謝 アラキドン酸 5-lipoxygenase COX1 or COX2 PGG2 PGH2 5-HETE 5-HPETE LTA4
LTC4 LTD4 LTE4 走化性 LTB4 TXA2 PGI2 血管拡張 血小板凝集抑制 PGD2 PGE2 PGF2a 血管収縮 血小板凝集促進 血管収縮 透過性亢進 血管拡張

12 第XII因子（ Hageman 因子）の活性化
キニン活性化経路 血液凝固系 プレカリクレイン　　　　カリクレイン ＸＩ　　　ＸＩａ ブラジキニン　　　　ＨＭＷＫ カリジン 線溶系 プラスミノーゲン　　　プラスミン ＩＩａ　　　　ＩＩ 血管内皮細胞の収縮 血管拡張 侵害受容線維の興奮 フィブリン　　フィブリノーゲン フィブリン分解産物 補体活性化経路

13 抗炎症薬 ステロイド性抗炎症薬 非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ） 抗炎症薬として使われるNSAIDsは、 の作用。
同じく抗炎症薬のコルチゾールは　をターゲットにしている。 次にその作用を図に示す

14 抗炎症薬の作用点 細胞膜リン脂質 ステロイド アラキドン酸 NSAIDs PGG2 PGH2 5-HETE 5-HPETE LTA4
ホスホリパーゼ アラキドン酸 COX 5-lipoxygenase NSAIDs PGG2 PGH2 5-HETE 5-HPETE LTA4 LTC4 LTD4 LTE4 走化性 LTB4 PGI2 TXA2 NSAIDsは、COXを阻害。PGｓの産生が抑制される。 COXにはアイソザイムがある。 ステロイドは，細胞膜からAAを作り出すPLに対して働く。 図を見ても明らかなように、NSAIDｓより、ステロイドのほうが強力な抗炎症作用を示す。 血管拡張 血小板凝集抑制 PGD2 PGE2 PGF2a 血管収縮 血小板凝集促進 血管収縮 透過性亢進 血管拡張

15 NSAIDs の効果 鎮痛 解熱 抗炎症

16 Pain 発痛物質 伝達神経線維 キニン類（e.g. bradykinin) アミン類（e.g. histamine) A fiver
鎮痛について Pain 発痛物質 キニン類（e.g. bradykinin) アミン類（e.g. histamine) 伝達神経線維 A fiver 有髄繊維：鋭く短い痛み C fiver 無髄繊維：鈍く長い痛み 線溶系ででてくるブラジキニン キニンのカスケードの図と､ 痛みの図を資料に取り入れること。

17 NSAIDsの鎮痛作用 〔PGE2，PGF2aと痛みとの関係〕 ブラジキニンの作用増強 C fiver の閾値を低下
鎮痛について NSAIDsの鎮痛作用 　〔PGE2，PGF2aと痛みとの関係〕 ブラジキニンの作用増強 C fiver の閾値を低下 　〔NSAIDsによるCOX-２阻害〕 PGsの産生抑制　　　鎮痛作用

18 受容したneuron がPGE１、 PGE2を産生 視床下部にある体温調節中枢のER3Rへ結合
解熱作用について 発熱 白血球等から IL-１，IL-6，IFN，TNF（内因性発熱物質）放出 視床下部のneuronへ血流により運搬 受容したneuron がPGE１、 PGE2を産生 視床下部にある体温調節中枢のER3Rへ結合 サーモスタットのセットポイントが上昇

19 NSAIDsによる解熱作用 〔NSAIDsによるCOX-1阻害〕
解熱作用について NSAIDsによる解熱作用 〔NSAIDsによるCOX-1阻害〕 視床下部の内因性発熱物質受容neuron におけるPGE１、 PGE2の産生抑制 体温調節中枢で上昇していたセットポイントが通常レベルまで下がる＝全身性の解熱 〔NSAIDsによるCOX-２阻害〕 PGｓにより拡張していた血管が収縮 局所での発熱減少

20 抗炎症作用について

21 抗炎症薬とAA系 細胞膜リン脂質 ステロイド アラキドン酸 NSAIDs PGG2 PGH2 5-HETE 5-HPETE LTA4
ホスホリパーゼ アラキドン酸 COX 5-lipoxygenase NSAIDs PGG2 PGH2 5-HETE 5-HPETE LTA4 LTC4 LTD4 LTE4 走化性 LTB4 PGI2 TXA2 PGｓの産生抑制だけでは、この図からは血管拡張抑制しか見えてこない。 これでは、抗炎症作用の説明がつかない。 NSALDｓは、LTの産生経路の抑制作用はなく， 炎症反応で重要な白血球の走化性と 血管透過性にかかわるLTの産生は抑制されない。 かえって、 COX阻害により LT経路の産生物が増加するというデータもあるということだ。 　それでは、PGｓの抑制により、抗炎症作用をどう説明するか。 PGｓがLTB4とC5aの走化性を増強している。 したがって、PGｓが抑制されると走化性も弱まるという説明になっている。 血管拡張 血小板凝集抑制 PGD2 PGE2 PGF2a 血管収縮 血小板凝集促進 血管収縮 透過性亢進 血管拡張

22 PG の働きと NSAIDsのPG産生抑制による効果
血管拡張 キニン類の作用増強 Ｃ５ａ,ＬＴＢ４の作用増強 NSAIDs による効果 血管収縮 透過性　、痛み 走化性 NSAIDs の直接効果 PGｓの産生抑制だけで説明しようとするとこのようになるが､ これだけでは抗炎症作用を説明するのに無理があるということは分かると思う。 　そこで、NSAIDsのその他の作用について、いくつか分かってきていることを挙げた。 　この他にも，新たな可能性として推測されているNSAIDsの作用を挙げると， ある細胞接着分子の発現　　or 活性 All NSAIDs　 　neutrophil aggregation ( activation ) Only some NSAIDs 　　 enzyme release　　, O2　generation

23 今回使われたNSAIDs について ibuprofen ASA acetaminophen diclofenac sodium
ほぼ同様の特徴をもつ。 NSAIDｓは、大まかに７グループに分かれるが，作用としてはどれも似たようなものである。 もちろん、COX１、２のどちらにより特異性があるかで、作用の強さや副作用の程度は異なる。 　細かく見ていくと，COXの阻害の仕方はそれぞれのグループによりことなる。 ASA以外のNSAIDｓは、すべて可逆的阻害であり、 そのなかでも、競合的阻害，非競合的阻害とがある。 　ibuprofen は競合的阻害， 　diclofenac は非競合的阻害。 　ASAのみは， COXのアセチル化による不可逆的阻害である。

24 ASA 鎮痛，解熱，抗炎症作用以外に，血小板凝集抑制作用。 加水分解の結果，サリチル酸となる。
サリチル酸の上皮細胞直接傷害 アセチル化COX-2による15-HETEの誘導 14, 15-diHETE によるO2　generation の抑制 アセチル化 15-HETEの誘導 　　血小板凝集阻害作用について 不可逆的アセチル化により，新しい血小板産生が起こるまで、 血小板の寿命の間ずっと抑制が持続する。 　　大部分がASAの形のまま小腸から吸収された後，血漿，肝，赤血球中での加水分解の結果，サリチル酸となる。アスピリンの形で検出されるのはごく短時間の間。 一部は消化管粘膜上で加水分解され，サリチル酸となる。 これが粘膜上皮を直接傷害することにより、 後の説明に出てくる胃潰瘍の副作用がより激しくなる。 　　アセチル化COX-2が、AAから15-HETEを産生する。 これは白血球の走化性を持つが，これがさらに代謝されて 14, 15-diHETE となると、O2　generation の抑制作用が生じる。

25 Acetaminophen 抗炎症作用弱い ASAと同等の解熱，鎮痛作用 副作用少ない 高濃度のペルオキシド存在下 ＣＯＸ阻害が弱い
高濃度のペルオキシド存在下　 　　　　ＣＯＸ阻害が弱い ASAと同等の解熱，鎮痛作用 副作用少ない 抗炎症作用弱い 　　COX阻害弱い 　　好中球の活性化抑制せず。 　　副作用なし　 COX-3 ?

26 NSAIDsの副作用とPGとの関係 胃腸管障害 胃潰瘍 腎障害

27 胃のバランス説 攻撃因子 防御因子 プロスタグランジンの作用 胃酸，ペプシン 粘液，HCO3–，細胞増殖、粘液血流
胃腸管障害 胃のバランス説 攻撃因子 胃酸，ペプシン 防御因子 粘液，HCO3–，細胞増殖、粘液血流 プロスタグランジンの作用 胃酸分泌抑制、サイトプロテクション

28 胃腸管障害 胃潰瘍 NSAIDsにより， プロスタグランジン産生が 低下することで胃潰瘍が起こる。

29 胃潰瘍治療薬 攻撃因子抑制剤 防御因子増強薬
胃腸管障害 胃潰瘍治療薬 攻撃因子抑制剤 プロトンポンプ阻害剤、H2 blocker,選択的ムスカリン受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、抗ペプシン薬、抗コリン薬，制酸薬 防御因子増強薬 プロスタグランジン製剤、粘膜保護薬 etc.

30 高血圧

31 高血圧について 基準 ● １９７８年のWHOの指針 正常血圧 境界域高血圧 高血圧 ＜１４０ １４１～１５９ ＞１６０ 収縮期血圧
拡張期血圧 正常血圧　　境界域高血圧　　　高血圧 ＜１４０　　　　１４１～１５９　　　　　　＞１６０ ＜　９０　　　　９１～　９４　　　　　　　＞９５　　 (mmHg)　　　 ●　新しい指針 　　１９９３年　JNC-V（米国の高血圧に関する合同委員会） 　　１９９３年　WHO/ISH（WHOと国際高血圧学会の合同委員会）　

32 高血圧の分類 ● 本態性高血圧(essential hypertention) ９５％ 原因となるような疾患がない。原因不明。
●　二次性高血圧(secondory hypertention) 　５％ 原因となるような疾患がない。原因不明。 腎、内分泌、心臓、血管、神経系などの疾患が原因となって、合併してくる高血圧 ●　良性高血圧症(benign hypertention)　９５％ 血圧は、安定。通常の高血圧。 ●急性進行性-悪性高血圧症(accelerated malignant hypertention) 急激な血圧上昇。高度の高血圧。適切な処置をしないと危険。

33 高血圧によって引き起こされる疾患 心血管の障害から 臓器の障害へ 左心室肥大 動脈硬化 心不全 冠状動脈疾患、脳梗塞、
　心不全 冠状動脈疾患、脳梗塞、 脳出血、大動脈瘤、腎障害 網膜症、末梢循環不全

34 高血圧 と 動脈硬化 １）細動脈硬化 ２）粥状硬化 高脂血症のほうが、関与は大きいが、高血圧も、重要な危険因子 内皮細胞の障害 粥腫形成へ
高血圧　と　動脈硬化 １）細動脈硬化 　　　高血圧が直接の原因。特に、腎臓、脳。 　　　硝子様細動脈硬化症(hyaline arteriolosclerosis)・・・良性高血圧 　　　過形成性細動脈硬化症(hyperplastic arteriolosclerosis)・・悪性高血圧 ２）粥状硬化 　　高脂血症のほうが、関与は大きいが、高血圧も、重要な危険因子 　　　　　　　血流による血管壁への、ずり応力と、血液乱流 　　　　　　　　　　　　内皮細胞の障害 　　　　　　　　　　　　　粥腫形成へ

35 本態性高血圧 遺伝的要因 環境要因 生活習慣、食事、ストレス、 食塩の摂取、肥満、喫煙 血圧調節機構 バランスが崩れる 血圧上昇

36 血圧の調節機構 血圧＝心拍出量×総末梢血管抵抗 　自律神経系 　種々の液性調節 　血管における局所調節

37 自律神経系による調節 圧受容器 ● 圧受容器反射系 ● 心房受容器反射系 ● 中枢神経乏血性反射系 延髄の循環中枢 交感神経系 副交感神経系
●　圧受容器反射系 ●　心房受容器反射系 ●　中枢神経乏血性反射系 求心性線維 延髄の循環中枢 交感神経系 副交感神経系 血管の収縮、心拍数、心筋収縮力 血圧

38 血管における局所調節（１） ●血流による血管平滑筋の弛緩 血圧 血管平滑筋の弛緩 血液の流速 末梢血管抵抗 内皮細胞へのずれ応力 血圧
　血圧 血管平滑筋の弛緩 血液の流速 末梢血管抵抗 内皮細胞へのずれ応力 血圧 EDRF(NO)放出

39 血管における局所調節（２） ●毛細血管での体液移動 血圧 毛細血管圧 組織へ液体成分が移動 血圧 循環血液量

40 種々の液性調節 ●心房性ナトリウム利尿ペプチド ●バソプレッシン ●アルドステロン ●レニン・アンギオテンシン系 降圧 昇圧

41 レニン・アンギオテンシン系 様々な生理活性 アンギオテンシノーゲン 腎の傍糸球体細胞 ( angiotensinogen )
分泌 分解 交感神経 腎血流低下 レニン ( renin ) アンギオテンシンⅠ ( angiotensin I ) アンギオテンシン転換酵素 ( Angiotensin Converting Enzyme , ACE ) 分解 アンギオテンシンⅡ ( angiotensin II ) 様々な生理活性

42 ＡＮＧⅡの作用 ・血管平滑筋の収縮 末梢血管抵抗↑ ・副腎皮質でのアルドステロン分泌促進 遠位尿細管でのナトリウム、水の再吸収増加
・血管平滑筋の収縮　　　　　　　　　末梢血管抵抗↑ ・副腎皮質でのアルドステロン分泌促進 　　　　　　遠位尿細管でのナトリウム、水の再吸収増加 ・近位尿細管での、Na、水の再吸収促進 ・口渇感 ・交感神経活動を亢進 ・細胞増殖作用　　　心肥大、血管壁肥厚、動脈硬化

43 アンギオテンシンの切り出され方 NH2━ レニン NH2━ ━ COOH ACE NH2━ ━ COOH アンギオテンシノーゲン 1 Asp
Arg 3 Val 4 Tyr 5 Ile 6 His 7 Pro 9 10 Leu 8 Phe 11 12 13 14 Asn NH2━ アンギオテンシンⅠ レニン 1 Asp 2 Arg 3 Val 4 Tyr 5 Ile 6 His 7 Pro 9 10 Leu 8 Phe NH2━ ━ COOH ACE アンギオテンシンⅡ 1 Asp 2 Arg 3 Val 4 Tyr 5 Ile 6 His 7 Pro 8 Phe NH2━ ━ COOH

44 ACEの作用点 キニノーゲン カリクレイン ANGⅠ ブラジキニン 　　　ACE （キニナーゼⅡ） ANGⅡ 分解 （昇圧系） （降圧系）

45 ACE 以外の ANG II 産生経路（１） ● セリンプロテアーゼ類 トリプシン、カリクレイン、トニン（ラット顎下腺のみ）
●　セリンプロテアーゼ類　 　　トリプシン、カリクレイン、トニン（ラット顎下腺のみ） ・　活性中心にセリンを持つ。 ・　bifunctional 　　　　　　　　　　　弱アルカリ性　　　　　ブラジキニン産生（降圧系） 　　　　　　　　　　　弱酸性　　　　　　　　　ANG II　産生　　（昇圧系） 　　　　局所循環調節に働いている可能性 　　　　キニン-テンシン系

46 ACE 以外の ANG II 産生経路（２） ヒトキマーゼ セリンプロテアーゼに属する。

47 血管壁 RA 系 全身性 RAS系 局所 RA 系（脳，心臓，血管、生殖器） ・レニン 血中のレニンが、取り込まれたもの
・レニン　　　　　　　　　　　　　　　血中のレニンが、取り込まれたもの ・アンギオテンシノーゲン ・ACE ・キマーゼ　　　　　　　　　　　　　肥満細胞由来、血管壁に結合 mRNA発現 ●　低レニン性高血圧 　　血管壁 RA 系が亢進している可能性

48 高血圧治療薬について Case History 何年も前から、 ヒドロクロロチアジド２５ｍｇ 隔日 健康診断の後、
　ヒドロクロロチアジド２５ｍｇ　隔日 健康診断の後、 　ヒドロクロロチアジド５０ｍｇ　隔日 few weeks later 足の親指のふくれと、高尿酸血症 　フロセミド　４０ｍｇ　隔日 ２ヶ月後 　フォシノプリル　１０ｍｇ　毎日

49 チアジド系利尿薬 クロロチアジド ヒドロクロロチアジド クロルタリドン メトラゾン Na+ Cl Ca 3Na+ 間質 管腔
2+ 3Na+ 間質 管腔 管腔 Na-Cl 共輸送抑制 細胞内 Na+ 濃度　 Na-Ca 交換活動　 副作用 　　低Na、K、Mg血症・低Cl性アルカローシス・血中のCa上昇 　　高尿酸血症・高血糖症・血清脂質増加

50 ループ利尿薬 フロセミド ブメタニド エタクリン酸 Na+ 2Cl 間質 管腔 K+ 副作用 脱水
低K血症、低Na血症、低Mg血症、低Ca血症、低Cl性アルカローシス

51 ACE阻害薬 カプトプリル エナラプリル フォシノプリル アンギオテンシノーゲン レニン アンギオテンシンⅠ ACE アンギオテンシンⅡ
　　　　　　　　　　　　　レニン アンギオテンシンⅠ 　　　　　　　　　　　　　ACE アンギオテンシンⅡ 臨床応用 　　　１．　高血圧治療 　　　２．　心不全治療

52 高尿酸血症と痛風

53 高尿酸血症と痛風 ●高尿酸血症 血中にプリン代謝の最終産物である尿酸が過 剰に存在する状態 ●痛風
　　　　血中にプリン代謝の最終産物である尿酸が過 　　　剰に存在する状態 ●痛風 　　　　尿酸が過剰に蓄積することで起こる疾患で、急 　　　性関節炎の反復発作を特徴とし、しばしば痛風 　　　結節と呼ばれる大きな結晶集塊の形成、慢性関 　　　節変形、および腎障害といった慢性症状を伴う。

54 発生機序 ●尿酸の産生過剰 ・リンパ腫、白血病治療中の急速な細胞崩壊 ・Lesch-Nyhan症候群
　　　　・リンパ腫、白血病治療中の急速な細胞崩壊 　　　　・Lesch-Nyhan症候群 　　　　・高プリン体食品（肝臓、肉エキス、油漬イワシなど） ●尿酸の排泄低下 　　　　・腎不全などの腎疾患 　　　　・薬剤性（チアジド系利尿薬など）

55 急性痛風性関節炎の臨床像 痛風発作 ・ある日突然足の親指の関節（第一中足指節関節）に針を刺すよう な痛みが出現し、発赤・腫張する。
　な痛みが出現し、発赤・腫張する。 ・症状は２４時間以内にピークに達し、約１０日で自然に消失。 ・発作は手足のどの関節にも出現するが、全発作の７０％は足の親指の 　関節に起こる。 ・はじめて痛風発作があってから、その後出現しない時期が続く。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（間歇期） ・６０％の人は１年以内に、４０％の人は１年以上経過してから2回 　目の発作が出てくる。

56 急性痛風性関節炎の病理発生

57 薬剤性の高尿酸血症 ●ヒドロクロロチアジド 1. 利尿薬による細胞外液量↓→近位尿細管の尿酸濃度↑ →尿酸の再吸収の効率↑
　　1.　利尿薬による細胞外液量↓→近位尿細管の尿酸濃度↑ 　　　→尿酸の再吸収の効率↑ 　　2.　有機酸分泌機構において尿酸と競合→尿酸分泌↓ ●アセチルサリチル酸 　　尿酸排泄促進作用は、他のサリチル酸塩類同様、用量依存性が強い。 　　　　・低用量（1日1～2g）　尿酸排泄を低下し、血漿尿酸濃度を上昇する ことがある。 　　　　・中間量（1日2～3g）　通常、尿酸排泄を変化させない。 　　　　・大量（1日5g以上）　 尿中への尿酸排泄を誘導し、血漿尿酸値を 低下する。

58 痛風の治療薬 ●痛風発作時 インドメタシン、ナプロキセンなど（ NSAIDs ） ●発作予感時 コルヒチン
●発作予感時　　　　　　コルヒチン ●高尿酸血漿治療薬　 アロプリノール（ 尿酸生成阻害 ） 　　　　　　　　　　　　　　　ベンズブロマロン、プロベネシド、 スルフィピラゾン（ 尿酸排泄促進 ）　　　　　　　　　　　　　　 ●その他の治療法　　　尿アルカリ化薬 　　　　　　　　　　　　　　　日常生活の改善 　　　　　　　　　　　　　　　　　食事、水分補給、アルコール、ストレス、 肥満

59 尿酸の生成 尿酸 グアニル酸 イノシン酸 アデニロコハク酸 アデニル酸 グアノシン イノシン アデノシン アデニン ヒポキサンチン グアニン
キサンチンオキシダーゼ キサンチン キサンチンオキシダーゼ 尿酸

60 Case History ６４歳 男性 高血圧 NSAIDS 痛風 hydrochlorothiazide
　６４歳　男性 高血圧 NSAIDS 痛風 hydrochlorothiazide 25 mg every other day 軽い高血圧 股関節部の痛み始まる ibupurofen （自己判断） 600 mg 血圧が少し上昇 aspirin(ASA) 650 mg 上腹部の痛み 足の親指の痛風発作 furosemide 40 mg every other day allopurinol 100 mg acetaminophen 500 mg 尿酸値、正常に戻る 親指の腫れ、痛み、 おさまる fosinopril 10 mg diclofenac sodium 50mg misoprostol 200μｇ（胃潰瘍予防） 　 twice daily 必要に応じて服用 数年間 ２ヶ月 数週間 50mgに変更

61

62 レニン ・ 分子量約四万の糖タンパク ・ アスパラギン酸プロテアーゼに属する。 ・ 最適pH５．５～６．０ ・ きわめて基質特異性高い
・　分子量約四万の糖タンパク ・　アスパラギン酸プロテアーゼに属する。 ・　最適pH５．５～６．０ ・　きわめて基質特異性高い ・　発現　主に腎の傍糸球体細胞

63 アンギオテンシノーゲン ・分子量５７０００の糖タンパク ・アンギオテンシノーゲンの発現 肝臓最大、腎（近位尿細管）、脳、副腎、心臓、
　　　　肝臓最大、腎（近位尿細管）、脳、副腎、心臓、 　　　　肺、卵巣 ・アンギオテンシノーゲンの変異による高血圧も報告されている。

64 ACE ●内皮型ACE 血管内皮、特に、肺毛細血管 腎尿細管、小腸、胎盤、脈絡叢、脳内神経上皮 ●血中遊離型
・２つの相同ドメインにおのおのに活性中心をもつ、Znプロテアーゼ ・高血圧に連鎖しない 　●内皮型ACE 　　血管内皮、特に、肺毛細血管 　　腎尿細管、小腸、胎盤、脈絡叢、脳内神経上皮 　●血中遊離型