国立がん研究センター・研究所腫瘍免疫研究分野/

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1 国立がん研究センター・研究所腫瘍免疫研究分野/
JRS/JSRCR e-Learning 腫瘍免疫の基礎 国立がん研究センター・研究所腫瘍免疫研究分野/ 先端医療開発センター・免疫TR分野 冨樫庸介

2 日本呼吸器学会COI開示 顧問 なし 株保有・利益 特許使用料 講演料 ベーリンガーインゲルハイム社、ブリストルマイヤーズスクイブ社 原稿料
共同研究費 ブリストルマイヤーズスクイブ社 奨学寄附金 寄附講座所属 贈答品などの報酬

3 腫瘍免疫の歴史 ヌードマウスで化学発がんは増強しない（Osias Stutman）
1900 1950 2000 炎症反応により悪性腫瘍が退縮する（William B. Coley） Cancer immunosurveillance（Macfarlane Burnet, Lewis Thomas） 免疫療法の臨床応用 免疫系が「がん」から生体を防御している（Paul Ehrlich） ヒトがん抗原の同定（Thierry Boon） 免疫不全マウスでの発がん亢進 純系マウスモデルでのがん抗原の可能性（Ludwik Gross） Cancer immunoediting（Robert D. Schreiber, Lloyd J. Old） 腫瘍に対する自己寛容の成立 （Peter Medawar）

4 Cancer Immunoeditingとは？ Cancer Immunoeditingを提唱
Robert D. Schreiber Lloyd J. Old 近代腫瘍免疫学の基礎である Cancer Immunoeditingを提唱 MSKCC HP Washington University HP

5 Cancer Immunoeditingとは？
排除相 （免疫監視機構） 平衡相 （がん休眠） 逃避相 （がんの進行） 排除相（免疫監視機構）：免疫監視機構によりがん細胞は認識され、排除される 平衡相（がん休眠）：がん細胞は残存しているものの、免疫監視機構ががん細胞の増殖を防いでいる 逃避相（がんの進行）：がん細胞が免疫監視機構による認識・排除から逃れる逃避機構を獲得する（臨床的にがんとして見つかる） がん免疫.jp

6 抗腫瘍免疫応答 自然免疫： マクロファージ、NK細胞など 獲得免疫 T細胞、B細胞

7 腫瘍免疫の登場人物 攻撃！！ 腫瘍免疫の主役はT細胞による細胞性免疫 抗原提示細胞 NK細胞 がん抗原 T細胞 B細胞 腫瘍細胞
がん免疫.jp

8 腫瘍免疫の7つのステップ ④腫瘍局所へのT細胞の遊走 ③末梢でのT細胞のプライミング・活性化 ⑤腫瘍局所へのT細胞の浸潤
②抗原提示細胞によるがん抗原の提示 ⑥腫瘍局所でのがん抗原の認識 ①がん抗原の放出 ⑦攻撃・がん細胞の死 Chen DS and Mellman I. Immunity 2013.

9 抗原提示細胞やがん細胞の持つHLAの上に短いペプチド（がん抗原）をのせて、その複合体をT細胞受容体が認識して活性化する
MHC (HLA) T細胞受体（TCR） 抗原提示細胞やがん細胞の持つHLAの上に短いペプチド（がん抗原）をのせて、その複合体をT細胞受容体が認識して活性化する がん免疫.jp

10 変異に伴うネオ抗原 ネオ抗原 ウィルスなど 共通抗原 免疫原生 自己抗原 がん非特異的 がん特異的 がん細胞が持つ変異に伴うような抗原（ネオ抗原）であれば、がん特異的で、かつ非自己として認識されるため免疫原性も高く、腫瘍免疫にとっては理想的なターゲットである Nir H. et al. CIR

11 T細胞の攻撃から逃避するシステムをがんは持っている
免疫逃避機構 攻撃！！ 抗原提示細胞 NK細胞 がん抗原 B細胞 T細胞 逃避 腫瘍細胞 T細胞の攻撃から逃避するシステムをがんは持っている がん免疫.jp

12 代表的な免疫逃避機構 共抑制分子 制御性T細胞 その他、骨髄由来抑制細胞や腫瘍関連マクロファージなど

13 代表的な免疫逃避機構 共抑制分子 制御性T細胞 その他、骨髄由来抑制細胞や腫瘍関連マクロファージなど

14 T細胞の活性化と共刺激 ④腫瘍局所へのT細胞の遊走 ③末梢でのT細胞のプライミング・活性化 ⑤腫瘍局所へのT細胞の浸潤
②抗原提示細胞によるがん抗原の提示 ⑥腫瘍局所でのがん抗原の認識 ①がん抗原の放出 ⑦攻撃・がん細胞の死 Chen DS and Mellman I. Immunity 2013.

15 T細胞活性化のためにはTCRシグナルと共刺激が必要 →免疫チェックポイントはそこを正にも負にもコントロールする
免疫シナプス CD28/CD80 or 86 TCR/HLA T細胞 APC 腫瘍 PD1/PD-L1 CTLA-4/CD80 or 86 T細胞活性化のためにはTCRシグナルと共刺激が必要 →免疫チェックポイントはそこを正にも負にもコントロールする Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012.

16 抗原提示細胞によるプライミングのブレーキ
T細胞の活性化と共刺激 抗原提示細胞 がん細胞 T細胞 抗PD-1/PD-L1抗体 PD-1 抗CTLA-4抗体 CTLA-4 抗原提示細胞によるプライミングのブレーキ がんを攻撃する際のブレーキ Ribas A. NEJM 2012.

17 T細胞へのブレーキを外すことでT細胞が活性化し、がん細胞を殺すことが出来る
免疫チェックポイント阻害剤 攻撃！！ 抗原提示細胞 NK細胞 抗CTLA-4抗体 がん抗原 B細胞 T細胞 逃避 腫瘍細胞 抗PD-1/PD-L1抗体 T細胞へのブレーキを外すことでT細胞が活性化し、がん細胞を殺すことが出来る がん免疫.jp

18 代表的な免疫逃避機構 共抑制分子 制御性T細胞 その他、骨髄由来抑制細胞や腫瘍関連マクロファージなど

19 CTLA-4を介して抗原提示細胞を抑制し、抗原特異的なT細胞の抑制が可能
IL-2 制御性T細胞 T細胞 IL-10, TGF-β, granzyme, etc IL-2R (CD25) CTLA-4 TCR TCR CD80/86 MHC MHC 抗原提示細胞 CTLA-4を介して抗原提示細胞を抑制し、抗原特異的なT細胞の抑制が可能 Togashi Y and Nishikawa H. Curr Topics Microbiol Immunol in press.

20 制御性T細胞のメカニズム 分子 メカニズム IL-2受容体/IL-2
IL2受容体(CD25)を高発現しており、IL-2を消費し他の細胞の活性化や増殖を抑制する CTLA-4 抗原提示細胞のCD80/CD86に結合し抑制する（抗原特異的な抑制） IL-10, TGF-βなど 抑制性サイカインの放出や、グランザイムといった物質による直接的な殺傷効果など

21 抗CTLA-4抗体は制御性T細胞を抑える可能性がある
IL-2 制御性T細胞 T細胞 IL-10, TGF-β, granzyme, etc IL-2R (CD25) 抗CTLA-4抗体 CTLA-4 TCR TCR CD80/86 MHC MHC 抗原提示細胞 抗CTLA-4抗体は制御性T細胞を抑える可能性がある Togashi Y and Nishikawa H. Curr Topics Microbiol Immunol in press.

22 PD-1やCTLA-4以外にも様々なターゲットに対して薬の開発が進んでいる
免疫療法のターゲット ④腫瘍局所へのT細胞の遊走 ③末梢でのT細胞のプライミング・活性化 ⑤腫瘍局所へのT細胞の浸潤 PD-1やCTLA-4以外にも様々なターゲットに対して薬の開発が進んでいる ②抗原提示細胞によるがん抗原の提示 ⑥腫瘍局所でのがん抗原の認識 ①がん抗原の放出 ⑦攻撃・がん細胞の死 Chen DS and Mellman I. Immunity 2013.

23 基礎的な知識に基づいた効果予測バイオマーカーが必要
世界におけるがん免疫薬剤の開発 基礎的な知識に基づいた効果予測バイオマーカーが必要 Chen DS and Mellman I, Nature 2017

24 まとめ 腫瘍免疫のCancer immunoediting理論において逃避相にあるものが、臨床的に「がん」として認識されている。

25 専門医研修カリキュラム 各論VIII. 7 （腫瘍）腫瘍免疫の基礎
　このe-Learningコースは以下の専門医研修カリキュラムの項目に準拠しています。 各論VIII. 7　（腫瘍）腫瘍免疫の基礎

26 設問 誤っているものはどれか、一つ選べ。 腫瘍免疫のCancer immunoediting理論において逃避相にあるものが、臨床的に「がん」として認識されていると考えられている。 T細胞による細胞性免疫が腫瘍免疫の主役である。 腫瘍免疫においては共通抗原が最も免疫原生が高いと言われている。 がんは免疫チェックポイントや制御性T細胞といった免疫逃避機構を巧みに利用して腫瘍免疫から逃れている。 免疫チェックポイント阻害剤は免疫逃避機構を阻害することで、T細胞を活性化し治療している。

27 正解 正解：3 ヒントスライド：11

28 解説 スライド5の通り正解。 スライド7の通り、「がん細胞」なので細胞性免疫が重要であり、正解。
スライド10にあるように、がん特異的な変異に伴うネオ抗原が最も免疫原生が高く重要と言われている。 スライド12の通り正解。 スライド16,17の通り免疫逃避機構を阻害しており、正解。