RI-Beamによる癌治療の可能性 RI と RIビーム による生物・医学・薬学利用

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1 RI-Beamによる癌治療の可能性 RI と RIビーム による生物・医学・薬学利用
古澤 佳也、青木 瑞穂、志野 弥生、平山 亮一、松本 孔貴、 北川 敦志、金澤 光隆、浦壁 恵理子、富谷 武浩、佐藤 眞二、金井 達明、李 強 (放射線医学総合研究所) 粒子線治療の高度化を考える上でRIビームの利用の可能性がある。 9C、8B、8Li 等のRIビームは遅発性に低エネルギー粒子を放出する。 遅延粒子の生物効果が加わることでより高い効果を示し得る。 9Cビームを用い細胞の致死効果を安定ビーム（12C）と比較した。 KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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死亡原因の遷移 KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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粒子線治療施設 世界 稼働中（27） 7; Japan, 5; USA, 3; Russia, 2; Germany, Switzerland, France, 1; England, Sweden, South Affrica, Canada, Itary, China 終了 (14) 計画中（20+） Austria, China(2), Germany(4), Italy(3), Japan(?), Korea, Poland, Russia, South Africa, Slovakia, Switzerland, Taiwan, USA(3), 国内 放射線医学総合研究所[1979] proton 筑波大学陽子線医学利用研究ｾﾝﾀｰ[1983] proton 放射線医学総合研究所 [1994] Carbon 国立がんｾﾝﾀｰ東病院 [1998] proton 兵庫県立粒子線医療センター [2001] proton 筑波大学陽子線医学利用研究センター [2001] proton 兵庫県立粒子線医療センター[2002] Carbon 若狭湾ｴﾈﾙｷﾞｰ研究センター[2002] proton 静岡県がんセンター[2003] proton 群馬大学医学部 [2008]　Carbon KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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ＨＩＭＡＣ 線形加速器 長さ 7.3 m ＋ 24.3 m シンクロトロン加速器 周長 １３０ ｍ x 2 台 (上下) ビーム輸送系 全長 150 ｍ 建物 幅 70 m x 長さ 120 m、 地下 (80%) 20m 地上 (20%) ３階(含塔屋) 治療照射室 Ａ；垂直照射 Ｂ；垂直･水平照射 Ｃ；水平照射 生物照射室 物理･汎用照射室 中エネルギー照射室 二次ビーム照射室 KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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線量分布 がん KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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治療ビーム 重粒子線 リッジ フィルター ブラッグピーク 放射線の質 皮膚 がん 正常組織 重要臓器 体の深さ 物理的線量 生物効果量 重粒子線の「量」と「質」の考慮 　　→ビームの設計 病巣に集中させる 皮膚と癌より後ろは低い効果 病巣中では均等な効果 KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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治療室 GSI HIMAC HIMAC KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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治療例 KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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放射線生物作用 ●DNA損傷　　 ●数量化モデル　　 ●損傷・修復・治療 粒子線の生物効果 ● ブラッグピーク ●線エネルギー付与 ●生物学的効果比 RIビームの生物効果 ●物理学的特性　　　 ●生物学的特性 KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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ＤＮＡ損傷 ＤＮＡ：重要な標的 主な損傷の種類と生成数 DNA二重鎖切断； /Gy 数百eVのｴﾈﾙｷﾞｰ吸収 DNA単鎖切断; 〜1000 /Gy 数十eVのｴﾈﾙｷﾞｰ吸収 塩基損傷；〜500 /Gy ﾗｼﾞｶﾙとの反応が主 塩基欠失(遊離)；〜500 /Gy 核酸塩基の遊離→欠失部位 架橋形成；〜150 /Gy ﾗｼﾞｶﾙの共有結合、DNA鎖間架橋、 DNA鎖内架橋、DNA-ﾀﾝﾊﾟｸ間架橋etc KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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数値化モデル 標的説(古典論) 『細胞内に標的、標的がヒット』 a) １標的１ヒットモデル S = exp(-kD) b) 多標的１ヒットモデル S=1–{1−exp(-D/Do)}n Ｄ→大；S≒n･exp(-D/D0) ２(多)要素モデル 細胞内には複数種類の標的が存在 S = [exp(-kD)]x[1 - {1 - exp(-D/Do)}n] 直線-二次曲線(LQ)モデル ミクロな線量分布による解析から 1) 複合事象で致死損傷が形成される説 2)一事象の損傷生成とその回復要因が加わる説 S = exp( -αD -βD2) KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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障害と回復 非回復性障害 致死障害 lethal damage ；(LD) 不可逆性、修復不能、必ず細胞を死に導く損傷 回復性障害 亜致死障害 sublethal damage；(SLD) 可逆的で正常な環境下で数時間の内に修復 修復前に別の亜致死損傷が加わり相互作用により致死障害となる 潜在的致死障害 potentially lethat damage ；(PLD) 通常の環境下では致死的 照射後の環境により影響を受ける メカニズムについては十分解明されていない KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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SLD回復と治療 SLD回復；SLDR （Elkind回復） 分割して照射 １回で急照射した場合に比べて効果が少ない 生存率曲線の傾き(直線部分)は普遍 肩の大きさの回復 治療における分割照射の根拠：比 正常組織＜癌組織 KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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放射線生物作用 ●DNA損傷　　 ●数量化モデル　　 ●損傷・修復・治療 粒子線の生物効果 ● ブラッグピーク ●線エネルギー付与 ●生物学的効果比 RIビームの生物効果 ●物理学的特性　　　 ●生物学的特性 KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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Bragg Peak KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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LET-RBE 線エネルギー付与:LET Linear Energy Transfer 媒質1 µm通過中に媒質に与えるエネルギー(keV/µm) 生物学的効果比:RBE Relative Biological Effectiveness 基準放射線と比較し、同じ質・量の生物効果を与える放射線量比 RBE = Dx / Dion LET-RBEの関係 低LET（Ｘ、γ）；RBE = 1 高LET（重粒子）；RBE > 1 超高LET　　　　；RBE < 1 KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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RBE 体中深度(A〜E)と効果比RBE A = mm 1.21 B = 101 mm 1.98 C = 123 mm 2.03 D = 145 mm 2.91 E = 149 mm 3.46 at 50 % 生存率 炭素 320 MeV/u-6 cm SOBP KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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放射線生物作用 ●DNA損傷　　 ●数量化モデル　　 ●損傷・修復・治療 粒子線の生物効果 ● ブラッグピーク ●線エネルギー付与 ●生物学的効果比 RIビームの生物効果 ●物理学的特性　　　 ●生物学的特性 KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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Nature KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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Emission Distribution Final Products Energy Range LET Ratio Particle No. (MeV) (μm) (keV/μm) 1 0.469 ｐ 0.164 2.44 71.39 α 2 0.057 0.99 87.24 0.352 1.583 51.3 18.82 0.396 3.04 200.51 3 0.068 5.074 371.71 7.82 1.269 7.20 200.03 5.817 47.35 79.51 4 0.067 2.653 121.55 12.85 0.212 2.23 163.44 5 0.044 others - KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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Cell Stack Chamber KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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Layout Irradiation Chamber: Cells can be irradiate simultaneously at different depths. KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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9C vs. 12C ○ ○ A Bragg-peak of the 9C RI beam was found at 142 mm in H2O. Stopping probability of the beam was calculated with the Sihver model, and the maximum was found at 147 mm in H2O. Production rate of 9C was 9.1 x 10-6, and dose rate was Gy/hr within mm in diameter of the irradiation field. We could also obtained a 12C beam having similar depth-dose distribution to the 9C beam with a 97 mm Be target. Measured LET values were lower for 9C beam (60-80 keV/mm) than 12C beam ( keV/mm) at after the Bragg-peak, where the 9C beam showed highest stopping probability. The LET values were similar at the entrance. KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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Effect to Depth Resulting from HSG cell survival data, all the survival showed linear exponential curves (data not shown) for 9C and 12C at all the different depth (or LET) position also 60Co-g-ray. The Depth-RBE distribution showed 2-times higher RBEs for 9C beams than that for 12C, although the LET values were smaller than 12C beams at around the Bragg-peak, especially in depths region that 9C beam stops in targets (cell nuclei and so on) and emits delayed particles. From this characteristic of 9C beam, a higher therapeutic gain could be prospected for heavy-ion radiotherapy. KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci

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まとめ（RI-Beam) 均一な照射野を持つ9C-RIビームを得た 12C→9Cの生成効率は9.1ｘ10-6 現在は8Bビームも得られている 照射野内線量不均一性は〜5％以内、 線量率：〜0.5 Gy/hr　　　詳細な実験的解析には~Gy/minは必要 同等の深度-線量分布をもつ12Cビームを得た 同等の深度線量分布。LETは12C > 9C 予想される有効性 停止位置手前では12Cビームと同様のRBE 正常組織領域では障害の増加は予想できない 遅延粒子領域では12Cより約２倍高い生物効果 遅延粒子の停止した細胞は100%致死的 SOBPとした場合12Cビームと比較して さらに+20％の治療可能比が予想される KEK WS, Y, Furusawa, et al., Natl Inst Radiol Sci