大細胞癌 金沢大学附属病院呼吸器内科 笠原寿郎.

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1 大細胞癌 金沢大学附属病院呼吸器内科 笠原寿郎

2 日本呼吸器学会 ＣＯ Ｉ 開示 発表者名： 笠原寿郎
日本呼吸器学会 ＣＯ Ｉ 開示 　 発表者名：　笠原寿郎 演題発表に関連し、開示すべきCO I 関係にある企業などとして、 　　①顧問：　　　　　　　　　　なし 　　②株保有・利益：　　　　　　なし 　　③特許使用料：　　　　　　　なし 　　④講演料：　　　　　　　　　アストラゼネカ株式会社、日本イーライリリー株式会社、　　　 　　　　　　　　　　　　 　　　 中外製薬、大鵬薬品工業㈱　　 　　⑤原稿料：　　　　　　　 　なし 　　⑥受託研究・共同研究費：　 MSD株式会社、アストラゼネカ株式会社、クインタイルズ・ トランスナショナル・ジャパン、パレクセル・インターナショナル 株式会社、ファイザー株式会社、ブリストルマイヤーズ㈱、大鵬薬 品工業㈱、中外製薬㈱、日本イーライリリー株式会社、日本ベーリ ンガーインゲルハイム株式会社 　　⑦奨学寄付金：　 　　　　　 なし 　　⑧寄付講座所属：　　　　　 なし 　　⑨贈答品などの報酬：　　　 なし

3 大細胞癌 2015年のWHO肺がん組織分類第4版により大細胞肺癌の概念は変わった。
大型の核と明瞭な核小体、中等量の細胞質を有する細胞のシート状増殖 特殊型として大細胞癌神経内分泌癌、類基底細胞癌、リンパ上皮腫様癌、淡明細胞癌、ラブドイド形質を伴う大細胞癌

4 大細胞癌 WHO第4版の組織分類において大細胞癌の概念の変更があった。
大型の核と明瞭な核小体、中等量の細胞質を有する細胞からなり、形態及び免疫組織化学などの形質として腺癌、扁平上皮癌、神経内分泌癌への分化を欠く未分化なの悪性上皮性腫瘍 内科医として知っておくべきこととして生検材料では大細胞癌とは診断しなくなった。

5 大細胞神経内分泌癌の扱い 大細胞神経内分泌癌(LCNEC) は神経内分泌腫瘍（Neuroendocruine tumors, NEC)に組み込まれた。 神経内分泌腫瘍 　1,　小細胞癌 　2,　大細胞神経内分泌癌 　3,　カルチノイド腫瘍 　　　3-1　定型カルチノイド 　　　3-2　異型カルチノイド

6 形態学的未分化/低分化なケラチン陽性非小細胞肺癌の免疫染色による分類
TTF-1 P40 CK5/6 診断(切除) 診断(生検） (+)　(部分的またはびまん性） (-) 腺癌 非小細胞肺癌、腺癌を示唆 (+)(部分的） いずれかが(+)（びまん性） 扁平上皮癌 非小細胞肺癌、扁平上皮癌を示唆 いずれか(+)(部分的) 大細胞癌 非小細胞肺癌、NOS 免疫染色なし 大細胞癌、

7 大細胞癌の治療 従来大細胞癌は非小細胞癌に分類されてきた。 さらに様々な臨床試験においても非扁平上皮非小細胞肺癌に分類されてきた。
大細胞癌に限定した臨床試験はない。 サブ解析から学ぶ

8 大規模臨床試験サブ解析から学ぶこと JMDB: Study design
Cisplatin 75 mg/m2 day 1 + Pemetrexed 500 mg/m2 day 1 Stage IIIB/IV NSCLC PS 0 - 1 前治療なし Randomization Factors Disease stage(ⅢB vsⅣ) PS (0 vs1) History of brain metastases (yes vs no) Sex (male vs female) Pathologic diagnosis (histologic vs cytologic) investigative center R Each cycle repeated every 3 weeks up to 6 cycles Cisplatin 75 mg/m2 day 1 + Gemcitabine 1250 mg/m2 days 1&8 主要評価項目：全生存期間(非劣性試験) Pre- specified analyses: randomization factors + age, ethnicity, smoking status, and histology Scagliotti et al. J Clin Oncol ; 26: , 2008

9 大規模臨床試験サブ解析から学ぶこと JMDB: CDDP+PEM vs CDDP+GEM
Favors Cis/Pem Favors Cis/Gem 0.94 All Patients (N=1722) Age < 65 (n=1116) Age 65 (n=606) Female (n=514) Male (n=1208) Caucasian (n=1346) East/Southeast Asian (n=220) Other Origin (n=156) Ever-smoker (n=1265) Never-smoker (n=250) ECOG Perf Status 0 (n=612) ECOG Perf Status 1 (n=1110) Histologic Diagnosis (n=1145) Cytologic Diagnosis (n=577) Stage IIIB (n=414) Stage IV (n=1308) Adenocarcinoma (n=846) Large Cell Carcinoma (n=153) Squamous Cell Carcinoma (n=473) Other Histologic Diagnosis (n=250) 0.97 0.88 0.84 0.98 0.93 0.88 1.34 0.93 1.00 Hazard Ratio 0.91 0.95 0.92 0.99 0.89 0.95 0.84 0.67 1.23 1.08 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 Overall Survival Hazard Ratio with 95% CI

10 大規模臨床試験サブ解析から学ぶこと PARAMOUNT: Study design
Randomized, placebo-controlled, double-blind phase III study Induction Therapy 4 cycles, q21d Continuation Maintenance Therapy q21d until PD Pemetrexed + BSC CR/PR/SD per RECIST Previously untreated PS 0/1 Stage IIIB-IV NS-NSCLC Pemetrexed500mg/m2 + Cisplatin75mg/m2 day1 R 2:1 Placebo + BSC Folic acid and vitamin B12 administered to both arms Stratified for: PS (0 vs 1) Disease stage (IIIB vs IV) prior to induction Response to induction (CR/PR vs SD) 主要評価項目：無増悪生存期間 副次的評価項目：全生存期間

11 大規模臨床試験サブ解析から学ぶこと PARAMOUNT: PEM maintenance
Hazard Ratio All Randomized Patients (N=539) Stage IV (n=490) Stage IIIB (n=49) Induction Response CR/PR (n=234) Induction Response SD (n=285) Pre-randomization ECOG PS 1 (n=363) Pre-randomization ECOG PS 0 (n=173) Non-smoker (n=117) Smoker )n=418) Male (n=313) Female (n=226) Age < 70 (n=447) Age > 70 (n=92) Age < 65 (n=350) Age > 65 (n=189( Other Histologic Diagnosis (n=32) Large Cell Carcinoma (n=36) Adenocarcinoma (n=471) 0.78 0.79 0.82 0.81 0.76 0.70 0.75 0.83 0.73 0.89 0.71 0.44 Treatment Hazard Ratio (95%% CI) Favors Pemetrexed Favors Placebo

12 大規模臨床試験のサブ解析から Checkmate057：試験デザイン
ニボルマブ 3 mg/kg IV Q2W n = 292 Stage IIIB/IV の非扁平上皮非小細胞肺癌 プラチナ製剤を含む2剤併用化 学療法の治療歴あり ECOG PS 0-1 PD-L1検査に必要な治療前腫瘍 標本あり R 1:1 ドセタキセル 75 mg/m2 IV Q3W n = 290 主要評価項目 　全生存期間 副次評価項目 　奏効率　無増悪生存期間　安全性　 PD-L1発現による有効性　QOL (LCSS) 対象はプラチナダブレット既治療PS0-1のIIIB、IV期Non-sq NSCLC。 EGFR変異やALK転座ありの症例はそれぞれのTKIの治療歴は問いませんでした。 エンドポイントはPrimaryはOS,SecondaryはRR,PFS,Safety,PD-L1発現状況と有効性の相関、QOLでした a 維持療法にはペメトレキセド、ベバシズマブまたはエルロチニブが含まれていた（治療ラインを考慮しない） b 担当医がRECIST v1.1の基準に従って判定 PD-L1発現量はDako PD-L1（clone 28-8）自動IHCアッセイにより測定 Borghaei H, et al. N Engl J Med. 2015; 373(17):

13 大規模臨床試験のサブ解析から Checkmate057
n 非層別HR (95% CI) EGFR 変異 　陽性 82 1.18 (0.69, 2.00) 　陰性 340 0.66 (0.51, 0.86) 　未報告 160 0.74 (0.51, 1.06) ALK 転座 243 0.71 (0.52, 0.96) 318 0.80 (0.62, 1.04) KRAS 変異 62 0.52 (0.29, 0.95) 123 0.98 (0.66, 1.48) 397 0.74 (0.58, 0.94) MET 受容体 566 0.73 (0.60, 0.89) 組織型 　腺がん 541 0.78 (0.64, 0.96) 　その他 41 0.42 (0.20, 0.91) 診断から無作為化までの期間、年 　＜1 350 0.79 (0.62, 1.01) 232 0.69 (0.49, 0.96) 直近の全身療法終了から無作為化までの期間、月 　＜3 364 0.85 (0.67, 1.08) 　3 – 6 115 0.69 (0.44, 1.08) 　＞6 103 0.46 (0.27, 0.79) 術前補助療法 vs. 術前補助化学療法 　術前補助化学療法 42 0.89 (0.41, 1.91) 524 0.74 (0.60, 0.91) 中枢神経系転移 　あり 68 1.04 (0.62, 1.76) 　なし 514 0.71 (0.58, 0.88) 0.125 0.25 0.5 1.0 2.0 2.0 ニボルマブ ドセタキセル Borghaei, et al. N Engl J Med. 2015; 373(17): Appendix

14 大細胞癌（非小細胞肺癌NOS)の 化学療法の成績
確固たるエビデンスはない 大規模臨床試験のサブ解析から推測できること 腺癌に有効と考えられる化学療法は大細胞肺癌(非小細胞肺癌NOS)にも有用である可能性が高い

15 大細胞神経内分泌癌について WHO肺がん組織分類第4版（2015年）では大細胞癌から神経内分泌腫瘍に分類変更された。 なし 部分的 広範
定型カルチノイド 異型カルチノイド 小細胞癌 大細胞神経内分泌腫瘍 核分裂像 0-1個/10HPF 2-10個/10HPF 11個以上/10HPF 壊死 なし 部分的 広範 神経内分泌マーカー chromogranin A Synaptophysin CD56 必須ではない☆ 1個以上陽性になることが必要 ☆カルチノイド、小細胞癌は基本的に組織、細胞形態で診断される EBMの手法による肺癌診療ガイドライン　2016年版　pp26

16 大細胞神経内分泌癌の化学療法 大細胞神経内分泌癌は希少肺癌の一つと考えられる。
大規模な比較第III相試験は行われておらず、第II相試験の結果がある。 手術により診断される症例もあり、術後化学療法も試みられている。

17 Combination Chemotherapy with Irinotecan and Cisplatin for Large-Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Lung A Multicenter Phase II Study 24例が抗腫瘍効果の評価可能であった。 奏効率は54.5％(95％CI　 ％) Chemotherapy CDDP 60mg/m2　day1 CPT-11 60mg/m2 day1, 8, 15 q4weeks CDDP+CPT-11併用療法は有用であるが、少数例の検討であり注意が必要である。 Niho et al. JTO 8, , 2013

18 LCNEC Adjuvant chemotherapy
CDDP 80mg/m2　day1 Etopo 100mg/m2 day1-3 1-2months after surgery Historical controlとの比較ではあるものの、術後化学療法により予後改善が示唆され、期待される治療法であり、大規模臨床試験が必要である。 Iyoda et al. Ann Thorac Surg 82,1802-7, 2006

19 まとめ WHO第4版に改訂されて、大細胞癌は手術検体でのみ診断されることとなった。
従来の報告から大細胞肺癌の治療は腺癌に準じて行うことが妥当であろうと推測される。 大細胞神経内分泌腫瘍は神経内分泌腫瘍に分類されることとなった。小細胞肺癌に準じた治療を行うことが妥当と推測される。

20 　専門医研修カリキュラム 　　このe-ラーニングコースは以下の専門医研修カリキュラムの項目に準拠しています。 　　　　　　各論Ⅰ.11.3) 大細胞癌

21 設問と正解、及び関連スライド についてご記入ください。
e-ラーニングコースの最後には設問があり、それに正解すると専門医更新のための点数としてx単位が認められています。 最後に、設問と正解、及び、正解のためのヒントスライド番号をご記入ください。 設問と正解は、五者択一方式によります。

22 設問 大細胞癌について正しいものはどれか、一つ選べ。 a. 高分化癌である b. TTF-1が陽性となる c. LCNECを含む d. 気管支鏡を用いた生検で診断可能 e. 腺癌と同じ化学療法を行うことは妥当である。

23 参考文献 肺癌取り扱い規約第8版 EBMの手法による肺癌診療ガイドライン pp26 表3より
肺癌取り扱い規約第8版　 EBMの手法による肺癌診療ガイドライン　pp26 表3より Scagliotti et al. J Clin Oncol; : Paz-Ares L et al. Lancet Oncol; : Borghaei, et al. N Engl J Med. 2015; 373: Appendix

24 設問の正解 正解：e

25 解説 大細胞癌について正しいものはどれか、一つ選べ。 a. 未分化または低分化癌 →スライド4で示している b. TTF-1陽性は腺癌を示唆する →スライド6参照のこと c. LCNECは神経内分泌腫瘍に分類 →WHOの第4版で変更になった。 d. 手術検体で診断する →スライド6参照 e. エビデンスに乏しいがおおむね妥当 →スライド8-10