生命科学特論B 第２回　神経による制御機構 和田　勝 東京医科歯科大学教養部

体の三大調節系 ホルモンによる制御 （生殖腺刺激ホルモンよる生殖腺の発達 のように生理状態の切り替え。放送に よる広範囲に届く命令） ●内分泌系 ホルモンによる制御 　（生殖腺刺激ホルモンよる生殖腺の発達　　のように生理状態の切り替え。放送に　　よる広範囲に届く命令） ●神経系 ニューロンによる制御 　（運動ニューロンによる骨格筋の収縮。　　電話による直接命令） ●免疫系 Ｂ細胞、Ｔ細胞による制御（抗体による 防御）　

細胞間の情報交換 いずれの場合でも、情報を伝えるしくみが必要 ヒトの場合は、情報交換の主な手段は言語で、単語に意味がある。 生体では、この単語にあたるのが分子で、ここではこれを信号分子(signal molecule)と呼ぼう。 この講義では、信号分子がどのように情報を伝えるのかを学ぶことが主なねらいとなる。

細胞間の情報交換 ギャップジャンクション 膜表面上分子が直接 情報分子を分泌

信号分子による情報交換 神経軸索末端から 周囲の細胞間隙へ 血液中へ

ホルモンが信号分子の例 細胞がホルモンによる情報を受け取ることができるのは、そのホルモンに対する受容体（receptor）を持つから。 標的器官（細胞）（target organ, target cell） ホルモンの分類 分泌器官による はたらきによる 化学的性質による

ホルモンを 化学的性質によって分類 ポリペプチドホルモン、アミン系ホルモン 細胞膜を通過できない ステロイド系ホルモン、甲状腺ホルモン 　化学的性質によって分類 ●水溶性（hydrophilic） ポリペプチドホルモン、アミン系ホルモン 細胞膜を通過できない ●非水溶性（hydrophobic）、脂溶性（lipophilic） ステロイド系ホルモン、甲状腺ホルモン 細胞膜を通過できる

受容体のある場所 ポリペプチドホルモンに対しては細胞表面 ステロイドホルモンに対しては細胞質内

信号分子は水溶性ホルモン 細胞表面の受容体には ①イオンチャンネル連結型受容体（channel-　　linked receptors） 信号分子は神経伝達物質 ②酵素連結型受容体（catalytic receptors） ③Ｇタンパク質連結型型受容体（G protein-　　coupled receptors、ＧＰＣＲ） ②と③がホルモン信号分子の例。 ここではＧタンパク質連結型受容体について 述べよう。

具体的な例で たとえば視床下部-脳下垂体-生殖腺系 （hypothalamo-hypophysial-ganadal axis） GnRH： ゴナドトロピン放出ホルモン LH： 黄体形成ホルモン

Ｇタンパク質連結型受容体 GnRHの受容体は ヒトGnRHは pEHWSYGLRPG-NH2 ヒトGnRH受容体（青い部分は膜貫通ドメイン） 1 11 21 31 41 51 　 1 MANSASPEQN QNHCSAINNS IPLMQGNLPT LTLSGKIRVT VTFFLFLLSA TFNASFLLKL 60 　61 QKWTQKKEKG KKLSRMKLLL KHLTLANLLE TLIVMPLDGM WNITVQWYAG ELLCKVLSYL 120 121 KLFSMYAPAF MMVVISLDRS LAITRPLALK SNSKVGQSMV GLAWILSSVF AGPQLYIFRM 180 181 IHLADSSGQT KVFSQCVTHC SFSQWWHQAF YNFFTFSCLF IIPLFIMLIC NAKIIFTLTR 240 241 VLHQDPHELQ LNQSKNNIPR ARLKTLKMTV AFATSFTVCW TPYYVLGIWY WFDPEMLNRL 300 301 SDPVNHFFFL FAFLNPCFDP LIYGYFSL ヒトGnRHは pEHWSYGLRPG-NH2

Ｇタンパク質連結型受容体 LHの受容体は ヒトＬＨ受容体（赤い部分はシグナルペプチド、 青い部分は膜貫通ドメイン） 　　青い部分は膜貫通ドメイン）        1          11          21          31          41          51     1 MKQRFSALQL LKLLLLLQPP LPRALREALC PEPCNCVPDG ALRCPGPTAG LTRLSLAYLP    60   61 VKVIPSQAFR GLNEVIKIEI SQIDSLERIE ANAFDNLLNL SEILIQNTKN LRYIEPGAFI   120   121 NLPGLKYLSI CNTGIRKFPD VTKVFSSESN FILEICDNLH ITTIPGNAFQ GMNNESVTLK   180   181 LYGNGFEEVQ SHAFNGTTLT SLELKENVHL EKMHNGAFRG ATGPKTLDIS STKLQALPSY   240   241 GLESIQRLIA TSSYSLKKLP SRETFVNLLE ATLTYPSHCC AFRNLPTKEQ NFSHSISENF   300   301 SKQCESTVRK VSNKTLYSSM LAESELSGWD YEYGFCLPKT PRCAPEPDAF NPCEDIMGYD  360   361 FLRVLIWLIN ILAIMGNMTV LFVLLTSRYK LTVPRFLMCN LSFADFCMGL YLLLIASVDS  420   421 QTKGQYYNHA IDWQTGSGCS TAGFFTVFAS ELSVYTLTVI TLERWHTITY AIHLDQKLRL  480   481 RHAILIMLGG WLFSSLIAML PLVGVSNYMK VSICFPMDVE TTLSQVYILT ILILNVVAFF  540   541 IICACYIKIY FAVRNPELMA TNKDTKIAKK MAILIFTDFT CMAPISFFAI SAAFKVPLIT   600   601 VTNSKVLLVL FYPINSCANP FLYAIFTKTF QRDFFLLLSK FGCCKRRAEL YRRKDFSAYT  660   661 SNCKNGFTGS NKPSQSTLKL STLHCQGTAL LDKTRYTEC

Ｇタンパク質連結型受容体 ７個の膜貫通ドメインをもつ

Ｇタンパク質連結型受容体

Ｇタンパク質連結型受容体 活性化したＧタンパク質は、標的酵素である アデニル酸シクラーゼを活性化 活性化したアデニル酸シクラーゼはＡＴＰから 環状アデノシンモノリン酸（cAMP）を生成

Ｇタンパク質連結型受容体 cAMPは細胞質中にあるcAMP依存性タンパク質キナーゼ（Aキナーゼ）と結合して、この酵素を 活性化する 活性化された酵素は次の酵素を活性化 多段階カスケード反応によって増幅される

Ｇタンパク質連結型受容体

Ｇタンパク質連結型受容体 連結するＧタンパク質が異なる場合もある

信号分子が脂溶性ホルモン

脂溶性ホルモンの作用機構 ステロイドホルモンのかたち テストステロン（Ball & Stick model） 　　　赤：酸素、灰色：炭素、白：水素 右はテストステロン分子を横から見たもの

脂溶性ホルモンの作用機構 ラットアンドロジェン受容体(青い部分はDNA結合ドメイン、 赤い部分はホルモン結合ドメイン) 1 11 21 31 41 51 　1 MEVQLGLGRV YPRPPSKTYR GAFQNLFQSV REAIQNPGPR HPEAASIAPP GACLQQRQET 60 61 SPRRRRRQQH PEDGSPQAHI RGTTGYLALE EEQQPSQQQS ASEGHPESGC LPEPGAATAP 120 121 GKGLPQQPPA PPDQDDSAAP STLSLLGPTF PGLSSCSADI KDILSEAGTM QLLQQQQQQQ 180 181 QQQQQQQQQQ QQQQQEVISE GSSSVRAREA TGAPSSSKDS YLGGNSTISD SAKELCKAVS 240 241 VSMGLGVEAL EHLSPGEQLR GDCMYASLLG GPPAVRPTPC APLAECKGLS LDEGPGKGTE 300 301 ETAEYSSFKG GYAKGLEGES LGCSGSSEAG SSGTLEIPSS LSLYKSGAVD EAAAYQNRDY 360 361 YNFPLALSGP PHPPPPTHPH ARIKLENPSD YGSAWAAAAA QCRYGDLASL HGGSVAGPST 420 421 GSPPATASSS WHTLFTAEEG QLYGPGGGGG SSSPSDAGPV APYGYTRPPQ GLASQEGDFS 480 481 ASEVWYPGGV VNRVPYPSPS CVKSEMGPWM ENYSGPYGDM RLDSTRDHVL PIDYYFPPQK 540 541 TCLICGDEAS GCHYGALTCG SCKVFFKRAA EGKQKYLCAS RNDCTIDKFR RKNCPSCRLR 600 601 KCYEAGMTLG ARKLKKLGNL KLQEEGENSS AGSPTEDPSQ KMTVSHIEGY ECQPIFLNVL 660 661 EAIEPGVVCA GHDNNQPDSF AALLSSLNEL GERQLVHVVK WAKALPGFRN LHVDDQMAVI 720 721 QYSWMGLMVF AMGWRSFTNV NSRMLYFAPD LVFNEYRMHK SRMYSQCVRM RHLSQEFGWL 780 781 QITPQEFLCM KALLLFSIIP VDGLKNQKFF DELRMNYIKE LDRIIACKRK NPTSCSRRFY 840 841 QLTKLLDSVQ PIARELHQFT FDLLIKSHMV SVDFPEMMAE IISVQVPKIL SGKVKPIYFH 900 901 TQ

脂溶性ホルモンの作用機構 ラットアンドロジェン受容体のホルモン 結合部分の構造模型 細胞質受容体 スーパーファミリー

DNAとタンパク質の相互作用

DNAとタンパク質の相互作用 結合する タンパク質 水素 結合

DNAとタンパク質の相互作用 ホメオドメインタンパク質 ロイシン ジッパー ジンク フィンガー

脂溶性ホルモンの作用機構 Ｚｎフィンガー ホルモン応答エレメント（HRE) ５’-AGGTCAnnnTGACCT-３’

脂溶性ホルモンの作用機構 ステロイドホルモンが受容体に結合 HspがはずれてDNA結合部位が露出 ニ量体となってDNAのHREに結合 下流の遺伝子の転写を促進 タンパク質合成

発生の基礎 動物の発生は、体細胞分裂によって細胞の数を増やすところから始まる。 　動物の発生は、体細胞分裂によって細胞の数を増やすところから始まる。 　受精卵の分裂を卵割といい、卵割によって生じた細胞を割球という。　 卵黄量によって卵割のようすが異なる 等黄卵 　卵黄少ない 等割・不等割 　（棘皮動物） 全割 全割 不等割（両生類） 端黄卵 部分割 盤割（魚類・鳥類） 不等黄卵 　卵黄多い 心黄卵 表割（節足動物）

発生の基礎 ヒトデの発生（等黄卵・全割・等割） 未受精卵　大矢印は卵核胞 受精卵　矢印は受精膜 ニ細胞期 四細胞期 八細胞期 三十二細胞期

ヒトデの発生 陥入が始まる 初期胞胚（blastula） 後期胞胚 B：胞胚腔 初期嚢胚（gastrula） AP：動物極 中期嚢胚 初期嚢胚　原口（矢印）が 見える 後期嚢胚　中胚葉原基が 見える 初期ビピンナリア幼生 ２：中胚葉、３：口、５：肛門

カエルの発生（端黄卵・全割・不等割） 最初の３回の卵割（１ｓｔ～３ｒｄ） 卵割が進み、胞胚になる

カエルの発生 陥入が始まる 後期胞胚 初期嚢胚　BP:原口 中期嚢胚　Ａ:原腸 後期嚢胚　YP:卵黄栓　赤い部分は中胚葉

カエルの発生 後期嚢胚 動物極部分のみの正中断 三層構造になっている 初期神経胚 中胚葉が脊索と沿軸中胚葉になる 後期嚢胚　動物極部分のみの正中断 三層構造になっている 初期神経胚　中胚葉が脊索と沿軸中胚葉になる 後期神経胚　沿軸中胚葉は体節になる

カエルの発生

ニワトリの発生（端黄卵・部分割・盤割） 卵黄が多いので、細胞質がある部分はごく一部 これを胚盤といい、ここが卵割する。 １：胞胚腔、矢印は胚盤葉下層 胚盤葉下層は上層の細胞が落ち込んでできる。 １：胞胚葉上層、３：胚盤葉下層、２：卵黄顆粒

ニワトリの発生 やがて胚盤の後方に縦に切れ込み（原条）が生じ、胚盤葉上層 の細胞が原条を通って中へ移動する。これがニワトリ胚の陥入 である。

ニワトリの発生 24時間経ったニワトリ胚。神経板ができ、脊索（notochord）、 体節（somite）が認められる。

筋肉と神経の発生 　体節の頂点近くの細胞群が筋節となり、筋細胞へ分化する。 　筋節に由来する一つの筋芽細胞が分裂し、融合して多核の筋細胞となる。

筋肉と神経の発生 　運動神経は、神経管の腹側部に生じ、軸索を伸ばしていく。その先端は成長円錐と呼ばれ、多数の糸状仮足を四方に出す。

筋肉と神経の発生 　運動ニューロンの軸索は「目的地」である骨格筋に到達してシナプス（終板）を形成する。

横紋筋の構造 筋原繊維と 筋節の構造

筋節の模式図・収縮

筋収縮の信号 　運動神経の刺激によって、カルシウムイオンが筋小胞体から細胞質へ出て、細胞質のカルシウムイオン濃度を上げる。

筋収縮の信号 ・カルシウムイオン 細胞質のカルシウムイオン濃度は10-7Ｍ、細胞外では10-3Ｍ以上 　・カルシウムイオン 　細胞質のカルシウムイオン濃度は10-7Ｍ、細胞外では10-3Ｍ以上 　常に細胞膜のNa+-driven Ca2+ antiporterとCa2+-ATPaseにより細胞外へ排出、また Ca2+-ATPaseによるカルシウム貯蔵部への取り込み 　細胞質のカルシウムイオン濃度の上昇は細胞内での信号となる

筋収縮の信号の流れ 刺激 筋小胞体からのカルシウムイオンの放出 カルシウムイオンのトロポニンへの結合 トロポミオシンの変形 ミオシン頭部へのＡＴＰの結合 収縮

神経と筋肉の共通の性質 細胞膜は興奮性伝導膜の性質を持つ 刺激を受けると、細胞膜は電気的変化を起こし、その変化は細胞膜を伝わって拡大 　細胞膜は興奮性伝導膜の性質を持つ 　刺激を受けると、細胞膜は電気的変化を起こし、その変化は細胞膜を伝わって拡大 　その結果、興奮性伝導膜を持つ細胞（筋繊維・神経細胞）は仕事をする

神経から筋肉への信号 　筋収縮の最初の信号は終板経由で運動神経から伝えられる Ｍ：筋繊維、Ｔ：軸索末端

神経から筋肉への信号 終板は運動神経と筋肉の間のシナプスで、神経筋接合部（NMJ）と呼ぶこともある シナプス 小胞 ax. - 軸索, fil. - ニューロフィラメント, mit. - ミトコンドリア, glyc. - グリコーゲン, syn. ves. - シナプス小胞, Schw. c. - シュワン細胞, dig. - シュワン細胞の突起, subn. fo. - シナプス後膜ののひだ, bas. l. - 基底層, act. z. - シナプス後膜アクティブゾーン

神経伝達物質 軸索の末端には、多数のシナプス小胞が存在する シナプス小胞には神経伝達物質であるアセチルコリンが含まれている 　軸索の末端には、多数のシナプス小胞が存在する 　シナプス小胞には神経伝達物質であるアセチルコリンが含まれている 　神経伝達物質がシナプス間隙へ放出され、信号を筋肉へ伝える

神経伝達物質アセチルコリン アセチルコリンはコリンとアセチルCoAからアセチルトランスフェラーゼという酵素により合成 　コリンエステラーゼという酵素により分解

神経系 ・いろいろな動物の神経系 ・脊椎動物では神経細胞は神経管から分化する

脊椎動物の神経系 大脳、間脳、中脳、 小脳、延髄 脳 中枢神経系 脊髄 脳神経系（ヒトでは12対） 末梢神経系 脊髄神経系（ヒトでは31対）

脊椎動物の神経系 末梢神経系は機能面から分類すると 感覚神経 （脊髄では後根へ入る） 体性神経系 運動神経 （脊髄では前根から出る） （求心性・末梢から中枢に向かう） 運動神経 （脊髄では前根から出る） （遠心性・中枢から末梢へ向かう） 交感神経 自律神経系 副交感神経 （遠心性）

自律神経系 黒：交感神経 赤：副交感神経 内蔵や血管へ 両方が分布し、拮抗的にはたらく 中枢から神経節までの神経繊維を節前繊維、神経節から先の神経繊維を節後繊維

神経細胞とグリア細胞

神経細胞の形態 大脳皮質の錐体細胞 小脳のプルキンエ細胞 運動神経細胞 一つの単位と考えて、ニューロンと呼ぶ

ニューロン各部の名称と機能

ニューロン各部の名称と機能 シナプスは、シナプス前膜、シナプス間隙、シナプス後膜から構成されている

浸透圧 興奮性伝導膜の性質を理解するために、 水のⅠからⅡへの浸透と（ⅡｰⅠ）の圧力が釣り合う。この圧力を浸透圧という。

平衡電位 ⅠにKClを加える １）KイオンがⅠからⅡへ移動 ２）ⅡからⅠへ電気的に引き戻す力 １）と２）が釣り合う

平衡電位 この時、ⅠとⅡの間に平衡電位が生じる ［Ｘ］はモル濃度、Ｒはガス常数、Ｔは絶対温度、ＦはFarady常数、ｚはイオンの価数 上の例では、Ｋイオンは１価、その他の定数を入れて、常用対数に変換するとカリウムイオンの平衡電位は、、

平衡電位 単位はボルト （18℃） 上の例では、Ｋイオンの濃度を代入すると ⅠとⅡの間に58mVの電位差が生じることになる。

静止電位 細胞内と細胞外のイオン濃度には偏りがある この濃度差は、エネルギーを使ってつくり出している Na+-K+ ATPase 　　　　細胞内（mM） 　　　　細胞外（mM） 　Na 　K 　Cl   　K 　Cl イカgiant axon  　　　49 　　410 　　　40 　　440 　　　22 　　560 カニ神経 　　　52 　　　26  　　510 　　　12 　　540 カエル縫工筋  　　　15 　　125 　　 1.5  　　110 　　　2.6 　　 77 この濃度差は、エネルギーを使ってつくり出している Na+-K+ ATPase

静止電位 　興奮性膜を持った細胞が興奮していない（静止時）ときは、膜はＫ+に対する透過性のみ存在し、その他のイオンに対する透過性は極めて小さい　（Ｋ+に対するチャンネルのみが開いている）。 となる（18℃）。　

静止電位 イカのgiant axonでは、表の値を代入して、

静止電位 ガラス電極を使って実際に測定してみると、

活動電位

活動電位

活動電位 オシロスコープを使わないと記録できないような、早い経過をたどる。

電位依存型ナトリウムチャンネル この早い電位変化は、電位依存性ナトリウムチャンネルのためにおこる。

電位依存型ナトリウムチャンネル

電位依存型ナトリウムチャンネル 前ページの動画からわかるように電位依存性ナトリウムチャンネルは、３つの状態をとる。 チャンネル閉、反応性あり この回復過程は時間がかかる チャンネル開 チャンネル閉、反応性なし 不応期

活動電位の伝導 無髄神経 ジワジワと這うように伝わっていく

活動電位の伝導 有髄神経 ランビエ絞輪を飛び飛びに伝わる

実際のニューロンでは ２）軸索を伝導して ３）ここから伝達物質を放出 １）ここで活動電位が発生

神経伝達物質の放出 神経軸索末端まできた電気的信号によって、神経伝達物質放出がおこる。 　神経軸索末端まできた電気的信号によって、神経伝達物質放出がおこる。 　電気的信号が、どうして伝達物質の放出につながるのだろうか。

シナプスの構造 シナプスは、シナプス前膜、シナプス間隙、シナプス後膜から構成されている

神経伝達物質の放出 神経軸索末端まできた電気的信号によって、どうして神経伝達物質アセチルコリンの放出がおこるのだろうか いくつかの膜タンパク質が関わっている 順を追って説明していこう

伝達物質の放出　１ インパルスが軸索末端に到着

伝達物質の放出　２ 電位依存型Ｃａチャンネルが開いてＣａイオンが流入

伝達物質の放出　３ シナプス小胞がシナプス前膜と融合して開口分泌で伝達物質を放出

伝達物質の放出　４ 神経伝達物質アセチルコリンはシナプス間隙を拡散し、受容体と結合

伝達物質の放出　５ 受容体は開口し、Ｎａイオンが流入

伝達物質の放出　６ アセチルコリンは分解され、小胞膜はリサイクルされる

神経伝達物質の放出 神経軸索末端まできた電気的信号によって、神経伝達物質アセチルコリンの放出がおこる シナプス前膜から放出されたアセチルコリンはシナプス間隙を拡散して、シナプス後膜のアセチルコリン受容体と結合する

アセチルコリン結合から活動電位 アセチルコリン結合 電位依存型Ｎａチャンネル開 チャンネル開 Ｎａイオン流入 電位変化（小） 電位変化 アセチルコリン受容体 電位依存型 Ｎａチャンネル アセチルコリン結合 電位依存型Ｎａチャンネル開 チャンネル開 このサイクルを繰り返す Ｎａイオン流入 活動電位発生 電位変化（小） 電位変化

電位依存型Ｎａチャンネルと アセチルコリン受容体 どちらもＮａイオンを通すチャンネルを有す 　　アセチルコリン受容体 どちらもＮａイオンを通すチャンネルを有す 電位依存型Ｎａチャンネルは、電位変化で開口し、アセチルコリン受容体はアセチルコリンが受容体に結合すると開口する 電位変化の影響を受けず、アセチルコリンの量に比例して開口し、全か無かの反応ではなく、段階的反応

リガンド連結型受容体 一般的に、アセチルコリンのように受容体に結合できる分子をリガンドと呼ぶ リガンド連結型受容体は、チャンネルであるとともに受容体という、二重の性格 １）リガンドに対する特異性 ２）チャンネルとしてのイオン選択性

アセチルコリンの分解 アセチルコリンはシナプス間隙でアセチルコリンエステラーゼによって分解される 上：分子全体、右：酵素部分

アセチルコリン受容体 それでは、アセチルコリン受容体の本体は？ ダイバーのための海水魚図鑑より いきなりシビレエイが出てきたが、、

アセチルコリン受容体 シビレエイの電気器官からｍＲＮＡを取り出し、ｃＤＮＡをつくり、アミノ酸配列を推定 電気器官：筋細胞の特殊化した電気細胞が、積層電池のように重なって高電圧をつくれる アミノ酸の疎水性の度合いを計算して、横軸にアミノ酸番号を、縦軸に疎水性度をとってプロット、こうしてタンパクの構造を推定

アセチルコリン受容体

アセチルコリン受容体 ４回膜貫通型のモノマーが、５つ会合した五量体である サブユニットは、α、β、γ、δからなり、αは２個で、α２βγδという構造 サブユニットαにアセチルコリン受容部がある アセチルコリンが２個、結合できる

アセチルコリン受容体

アセチルコリン受容体の性質 パッチクランプ法による

終板電位 ナトリウムイオンが流入すれば電流が流れ、局所的に電位が脱分極に向かう ガラス電極を終板のシナプス後膜側に刺入して、この電位変化を測定することができる この電位を終板電位（endplate potential、EPP）という EPPは活動電位とは異なり、全か無かの法則にはしたがわない

シナプス後電位 ニューロンが次のニューロンとシナプスをつくる場合も、終板電位と同じように、シナプス後膜側に微小な電位が発生する この電位をシナプス後電位（postsynaptic potential、PSP）という リガンドの種類によっては、塩素イオンを通して膜電位を過分極側に振ることもある

シナプス後電位 ●Ｎａイオンを通して膜電位を脱分極側に 興奮性シナプス後電位（EPSP） ●塩素イオンを通して膜電位を過分極側に 抑制性シナプス後電位（IPSP）

シナプス後電位 EPSPの 時間的加算

シナプス後電位 EPSPの 空間的加算

シナプス後電位 IPSP

シナプス後電位 EPSPとIPSP の加算

シナプス入力の統合 １つのニューロンは、他のニューロンからの多数のシナプスを、細胞体部と樹状突起上につくっている これらの入力は、時間的、空間的に加算されて軸索丘ヘ伝えられ、軸索丘で閾電位を越えれば、活動電位が発射される シナプス後電位は段階的だが、軸索丘では全か無かの反応→アナログデジタル変換

シナプス入力の統合 ３）軸索を伝導して ４）ここから伝達物質を放出 ２）ここで活動電位が発生 １）ここで多数のシナプス入力が統合

シナプス入力の統合 EPSPはナトリウムイオンチャンネルが開くため IPSPは塩素イオンチャンネルが開くため 今回はこれでお終い。