細胞と多様性の 生物学 第６回　細胞間の情報交換 和田　勝 東京医科歯科大学教養部

今回のお話の舞台

細胞膜の構造 電子顕微鏡で観察すると、上の写真のように二重の膜である。

細胞膜の構成要素 脂質とタンパク質から構成される。 脂質は以下のように分類できる 単純脂質 複合脂質 誘導脂質 トリアシルグリセロールなどの中性脂肪 単純脂質 複合脂質 グリセロリン脂質、グリセロ糖脂質など 誘導脂質

中性脂肪 O R1-C O- O R2-C O- H H-C-OH H + O R3-C O- H O O H-C-O-C-R1 炭化水素 の鎖。途中に二重結合を含むこともある。 　　 H　　O 　　O H-C-O-C-R1 R2-C-O-C-H 　　 H-C-O-C-R3 　　　 H O

リン脂質（phospholipid） フォスファチド（phosphatide）とも言う H O O H-C-O-C-R1 R2-C-O-C-H O 　　 H-C-O-P-O-X 　　　 H O- X=コリン、セリン、エタノールアミン、 　　イノシトールなど

フォスファチジルコリン O H R1-C-O-C-H O CH3 H-C-O-P-O-CH2-CH2-N+-CH3 細胞膜の主要な成分

フォスファチジルコリン 頭部 極性 尾部 非極性 のように簡単にあらわすことができる

フォスファチジルコリンを フォスファチジルコリンをぎっしり並べると、、、

脂質の二重膜 水分子 脂質 二重膜 lipid bilayer

脂質二重膜の性質 疎水性分子 極性のある 小分子 大分子 イオンや電荷を持つ分子 N2、O2、炭化水素 自由に透過 分子の性質 例 透過性 疎水性分子 N2、O2、炭化水素 自由に透過 極性のある 小分子 H2O、CO2、グリセロール、尿素 大分子 ブドウ糖などの単糖類、二糖類 透過できない イオンや電荷を持つ分子 アミノ酸、H+、HCO3-、Na+、K+、Ca2+、Cl-、Mg2+

浸透圧 １．溶媒（水）と溶媒+溶質（水溶液）を入れる ３．時間が経つと、両側の濃度は同じになる ２．水も溶質も自由に行き来できるので、溶質は拡散によってしだいに左側へ移動 全透膜

浸透圧 ３．半透膜にかかる圧力と水の移動しようとする力がつりあう １．水と水溶液を入れる ２．水は半透膜を通って移動できるが溶質はできない ４．この圧力が溶液の浸透圧に該当する 半透膜

浸透圧 この圧力をかけておけば、浸透はおこらない 半透膜

脂質二重膜の性質 水のような溶媒分子は自由に通すが溶質は通さない膜を、半透膜 （semipermeable membrane）という。 浸透圧溶血（hemolysis）は、赤血球膜のこのような性質で説明できる。 溶血の原因は、この他免疫性溶血や毒素などによる溶血など、多岐にわたる

浸透圧溶血 高張（hypertonic） 低張（hypotonic） 等張（isotonic） 赤血球 水 破裂 縮む 変化なし

選択透過性 しかしながら、半透膜の性質だけでは細胞は生きていけない。 細胞の活動にとって必要なグルコースの取り込み、タンパク質合成の原料となるアミノ酸の取り込みなど。 そのための通り道が、タンパク質でつくられている。その結果、選択透過性（selective permeability）が生じる

膜タンパク質 細胞膜に埋め込まれたタンパク質を、とくに膜タンパク質と呼ぶ。 膜タンパク質の膜貫通部はαヘリックス構造で、脂質二重膜と接する部分の側鎖は疎水性。 αヘリックス構造が何本か束ねられた構造をとる場合が多い。

脂質二重膜とタンパク質 親水部 αヘリックス 疎水部 親水部

細胞膜のモデル 脂質二重膜に膜タンパク質が浮かんでいる（流動モザイクモデル）

細胞膜のモデル 膜タンパク質の性質によって、細胞膜の性質が決まる。 脂質二重膜は海のようなもので、タンパク質は氷山のように浮かんでいて、動くことができる。

細胞膜のモデル 膜タンパク質には、貫通型、表在型、一部埋め込み型がある。 アクチンフィラメントは、表在型タンパク質を介して貫通型タンパク質と結合できる。 膜タンパク質の外に面した部分からは、糖鎖が出ていることが多い。

細胞膜のモデル 脂質二重膜が流動性を示すのは、脂質分子が移動できるからである。 コレステロールが埋め込まれると、膜の流動性が減少する。 グリセロリン脂質以外にも、細胞膜を構成する脂質がある（セラミドなど）が今は省略する。

細胞内顆粒の分泌 開口分泌（exocytosis）は、顆粒膜と細胞膜の融合による。膜タンパク質も 食細胞運動（phagocytosis）はこの過程の逆で、大きな物質はこうして細胞内に取り込まれる。

貫通型膜タンパク質の種類 １．細胞間の接着・結合に関するもの ２．チャンネルタンパク質 ３．運搬タンパク質 エネルギーを必要としない場合と 　　エネルギーを必要としない場合と 　　必要な場合がある ４．受容体タンパク質

細胞間の結合 細胞は独立しているのではない

密着結合 細胞同士を結合タンパク質がしっかり繋ぎ合わせている

密着結合 密着結合のおかげで、膜に区画(compartment）が生まれる。

接着結合

デスモゾーム結合

ヘミデスモゾーム結合 デスモゾームの半分が基底層のタンパク質と結合している

ギャップ結合 ギャップ結合のおかげで、細胞同士が電気的に結合できる。

発生における接着の役割 神経管の発生の過程では

神経管分化とカドヘリン 場所によって異なるカドヘリンタンパク質が発現する その結果、細胞のソーティングがおこる

膜貫通部はすべて非極性アミノ酸であることに注意 E-カドヘリンの一次構造 1 11 21 31 41 51 1 MGPWSRSLSA LLLLLQVSSW LCQEPEPCHP GFDAESYTFT VPRRHLERGR VLGRVNFEDC 60 61 TGRQRTAYFS LDTRFKVGTD GVITVKRPLR FHNPQIHFLV YAWDSTYRKF STKVTLNTVG 120 121 HHHRPPPHQA SVSGIQAELL TFPNSSPGLR RQKRDWVIPP ISCPENEKGP FPKNLVQIKS 180 181 NKDKEGKVFY SITGQGADTP PVGVFIIERE TGWLKVTEPL DRERIATYTL FSHAVSSNGN 240 241 AVEDPMEILI TVTDQNDNKP EFTQEVFKGS VMEGALPGTS VMEVTATDAD DDVNTYNAAI 300 301 AYTILSQDPE LPDKNMFTIN RNTGVISVVT TGLDRESFPT YTLVVQAADL QGEGLSTTAT 360 361 AVITVTDTND NPPIFNPTTY KGQVPENEAN VVITTLKVTD ADAPNTPAWE AVYTILNDDG 420 421 GQFVVTTNPV NNDGILKTAK GLDFEAKQQY ILHVAVTNVV PFEVSLTTST ATVTVDVLDV 480 481 NEAPIFVPPE KRVEVSEDFG VGQEITSYTA QEPDTFMEQK ITYRIWRDTA NWLEINPDTG 540 541 AISTRAELDR EDFEHVKNST YTALIIATDN GSPVATGTGT LLLILSDVND NAPIPEPRTI 600 601 FFCERNPKPQ VINIIDADLP PNTSPFTAEL THGASANWTI QYNDPTQESI ILKPKMALEV 660 661 GDYKINLKLM DNQNKDQVTT LEVSVCDCEG AAGVCRKAQP VEAGLQIPAI LGILGGILAL 720 721 LILILLLLLF LRRRAVVKEP LLPPEDDTRD NVYYYDEEGG GEEDQDFDLS QLHRGLDARP 780 781 EVTRNDVAPT LMSVPRYLPR PANPDEIGNF IDENLKAADT DPTAPPYDSL LVFDYEGSGS 840 841 EAASLSSLNS SESDKDQDYD YLNEWGNRFK KLADMYGGGE DD 赤はシグナルペプチド領域、青は膜貫通部 膜貫通部はすべて非極性アミノ酸であることに注意

カドヘリンとアクチン カドヘリンはサイトゾール部でカテニンを介してアクチンと結合している

膜タンパク質の発現により このように、細胞表面の接着・結合に関するタンパク質が発現することにより、細胞膜の性質が変化する。 こうして細胞間での選別が行なわれ、分化がおこる。

チャンネルと運搬タンパク質 どうして特定のイオンや物質だけを通す選択性が生じるか、不明な点も多い

K＋-チャンネル K＋は水和している→水和が外れて ポアに入り、フィルター部を通って抜ける

スクロースポーリン Salmonella typhimurium

チャンネルンパク質 電位依存型 K＋チャンネル 電位センサー

受動輸送と能動輸送

受容体タンパク質の役割

途中のまとめ ここまで、細胞の外側を包んでいる細胞膜について、いろいろなことを学んだ。ここまでで細胞の基本的な構造と機能を学んだ。 　ここまで、細胞の外側を包んでいる細胞膜について、いろいろなことを学んだ。ここまでで細胞の基本的な構造と機能を学んだ。 　細胞は孤立しているのではないので、細胞間の情報交換が必要である。

細胞間の情報交換 ヒトとヒトの間の情報交換の主な手段は言語で、それぞれの単語に意味がある。 生体では、この単語にあたるのが分子で、ここではこれを信号分子(signal molecule)と呼ぼう。

細胞間の情報交換 ギャップジャンクション 膜表面上分子が直接 情報分子を分泌

信号分子による情報交換 神経軸索末端から 周囲の細胞間隙へ 血液中へ

ホルモンによる情報交換 細胞がホルモンによる情報を受け取ることができるのは、そのホルモンに対する受容体（receptor）を持つから。 標的器官（細胞）（target organ, target cell） ホルモンの分類 分泌器官による はたらきによる 化学的性質による

ホルモンを 化学的性質によって分類 ポリペプチドホルモン、アミン系ホルモン 細胞膜を通過できない ステロイド系ホルモン、甲状腺ホルモン 　化学的性質によって分類 ●水溶性（hydrophilic） ポリペプチドホルモン、アミン系ホルモン 細胞膜を通過できない ●非水溶性（hydrophobic）、脂溶性（lipophilic） ステロイド系ホルモン、甲状腺ホルモン 細胞膜を通過できる

受容体のある場所 ポリペプチドホルモンに対しては細胞表面 ステロイドホルモンに対しては細胞質内

水溶性ホルモンの作用機構 細胞表面の受容体には ①イオンチャンネル連結型受容体（channel- linked receptors） ②酵素連結型受容体（catalytic receptors） ③Ｇタンパク質連結型型受容体（G protein-　　coupled receptors、ＧＰＣＲ） インシュリンは②だったが、ここでは③のＧタンパク質連結型受容体について述べよう。

繁殖に関するホルモン 視床下部-脳下垂体-生殖腺系 （hypothalamo-hypophysial-ganadal axis） GnRH： ゴナドトロピン放出ホルモン LH： 黄体形成ホルモン

Ｇタンパク質連結型受容体 たとえばこれまで学習したGnRHの受容体は ヒトGnRHは pEHWSYGLRPG-NH2 1 11 21 31 41 51 　 1 MANSASPEQN QNHCSAINNS IPLMQGNLPT LTLSGKIRVT VTFFLFLLSA TFNASFLLKL 60 　61 QKWTQKKEKG KKLSRMKLLL KHLTLANLLE TLIVMPLDGM WNITVQWYAG ELLCKVLSYL 120 121 KLFSMYAPAF MMVVISLDRS LAITRPLALK SNSKVGQSMV GLAWILSSVF AGPQLYIFRM 180 181 IHLADSSGQT KVFSQCVTHC SFSQWWHQAF YNFFTFSCLF IIPLFIMLIC NAKIIFTLTR 240 241 VLHQDPHELQ LNQSKNNIPR ARLKTLKMTV AFATSFTVCW TPYYVLGIWY WFDPEMLNRL 300 301 SDPVNHFFFL FAFLNPCFDP LIYGYFSL ヒトGnRHは pEHWSYGLRPG-NH2

Ｇタンパク質連結型受容体 LHの受容体は ヒトＬＨ受容体（赤い部分はシグナルペプチド、 青い部分は膜貫通ドメイン） 　　青い部分は膜貫通ドメイン）        1          11          21          31          41          51     1 MKQRFSALQL LKLLLLLQPP LPRALREALC PEPCNCVPDG ALRCPGPTAG LTRLSLAYLP    60   61 VKVIPSQAFR GLNEVIKIEI SQIDSLERIE ANAFDNLLNL SEILIQNTKN LRYIEPGAFI   120   121 NLPGLKYLSI CNTGIRKFPD VTKVFSSESN FILEICDNLH ITTIPGNAFQ GMNNESVTLK   180   181 LYGNGFEEVQ SHAFNGTTLT SLELKENVHL EKMHNGAFRG ATGPKTLDIS STKLQALPSY   240   241 GLESIQRLIA TSSYSLKKLP SRETFVNLLE ATLTYPSHCC AFRNLPTKEQ NFSHSISENF   300   301 SKQCESTVRK VSNKTLYSSM LAESELSGWD YEYGFCLPKT PRCAPEPDAF NPCEDIMGYD  360   361 FLRVLIWLIN ILAIMGNMTV LFVLLTSRYK LTVPRFLMCN LSFADFCMGL YLLLIASVDS  420   421 QTKGQYYNHA IDWQTGSGCS TAGFFTVFAS ELSVYTLTVI TLERWHTITY AIHLDQKLRL  480   481 RHAILIMLGG WLFSSLIAML PLVGVSNYMK VSICFPMDVE TTLSQVYILT ILILNVVAFF  540   541 IICACYIKIY FAVRNPELMA TNKDTKIAKK MAILIFTDFT CMAPISFFAI SAAFKVPLIT   600   601 VTNSKVLLVL FYPINSCANP FLYAIFTKTF QRDFFLLLSK FGCCKRRAEL YRRKDFSAYT  660   661 SNCKNGFTGS NKPSQSTLKL STLHCQGTAL LDKTRYTEC

Ｇタンパク質連結型受容体 ７個の膜貫通ドメインをもつ

Ｇタンパク質連結型受容体

Ｇタンパク質連結型受容体 活性化したＧタンパク質は、標的酵素である アデニル酸シクラーゼを活性化 活性化したアデニル酸シクラーゼはＡＴＰから 環状アデノシンモノリン酸（cAMP）を生成

Ｇタンパク質連結型受容体 cAMPは細胞質中にあるcAMP依存性タンパク質キナーゼ（Aキナーゼ）と結合して、この酵素を 活性化する 活性化された酵素は次の酵素を活性化 多段階カスケード反応によって増幅される

Ｇタンパク質連結型受容体 ホルモン（アドレナリン）

Ｇタンパク質連結型受容体２ 連結するＧタンパク質が異なる場合もある

脂溶性ホルモンの作用機構

脂溶性ホルモンの作用機構 ステロイドホルモンのかたち テストステロン（Ball & Stick model） 　　　赤：酸素、灰色：炭素、白：水素 右はテストステロン分子を横から見たもの

脂溶性ホルモンの作用機構 ラットアンドロジェン受容体(青い部分はDNA結合ドメイン、 赤い部分はホルモン結合ドメイン) 1 11 21 31 41 51 　1 MEVQLGLGRV YPRPPSKTYR GAFQNLFQSV REAIQNPGPR HPEAASIAPP GACLQQRQET 60 61 SPRRRRRQQH PEDGSPQAHI RGTTGYLALE EEQQPSQQQS ASEGHPESGC LPEPGAATAP 120 121 GKGLPQQPPA PPDQDDSAAP STLSLLGPTF PGLSSCSADI KDILSEAGTM QLLQQQQQQQ 180 181 QQQQQQQQQQ QQQQQEVISE GSSSVRAREA TGAPSSSKDS YLGGNSTISD SAKELCKAVS 240 241 VSMGLGVEAL EHLSPGEQLR GDCMYASLLG GPPAVRPTPC APLAECKGLS LDEGPGKGTE 300 301 ETAEYSSFKG GYAKGLEGES LGCSGSSEAG SSGTLEIPSS LSLYKSGAVD EAAAYQNRDY 360 361 YNFPLALSGP PHPPPPTHPH ARIKLENPSD YGSAWAAAAA QCRYGDLASL HGGSVAGPST 420 421 GSPPATASSS WHTLFTAEEG QLYGPGGGGG SSSPSDAGPV APYGYTRPPQ GLASQEGDFS 480 481 ASEVWYPGGV VNRVPYPSPS CVKSEMGPWM ENYSGPYGDM RLDSTRDHVL PIDYYFPPQK 540 541 TCLICGDEAS GCHYGALTCG SCKVFFKRAA EGKQKYLCAS RNDCTIDKFR RKNCPSCRLR 600 601 KCYEAGMTLG ARKLKKLGNL KLQEEGENSS AGSPTEDPSQ KMTVSHIEGY ECQPIFLNVL 660 661 EAIEPGVVCA GHDNNQPDSF AALLSSLNEL GERQLVHVVK WAKALPGFRN LHVDDQMAVI 720 721 QYSWMGLMVF AMGWRSFTNV NSRMLYFAPD LVFNEYRMHK SRMYSQCVRM RHLSQEFGWL 780 781 QITPQEFLCM KALLLFSIIP VDGLKNQKFF DELRMNYIKE LDRIIACKRK NPTSCSRRFY 840 841 QLTKLLDSVQ PIARELHQFT FDLLIKSHMV SVDFPEMMAE IISVQVPKIL SGKVKPIYFH 900 901 TQ

脂溶性ホルモンの作用機構 ラットアンドロジェン受容体のホルモン 結合部分の構造模型 細胞質受容体 スーパーファミリー

DNAとタンパク質の相互作用

DNAとタンパク質の相互作用 結合する タンパク質 水素 結合

DNAとタンパク質の相互作用 ホメオドメインタンパク質 ロイシン ジッパー ジンク フィンガー

脂溶性ホルモンの作用機構 Ｚｎフィンガー ホルモン応答エレメント（HRE) ５’-AGGTCAnnnTGACCT-３’

脂溶性ホルモンの作用機構 ステロイドホルモンが受容体に結合 HspがはずれてDNA結合部位が露出 ニ量体となってDNAのHREに結合 下流の遺伝子の転写を促進 タンパク質合成

信号分子による情報 このように、信号分子が外から働きかけることにより、細胞内の代謝経路が動き出したり、変化が起こる。 あるいは、信号分子が細胞内へ入り、新しくタンパク合成を誘導して細胞の性質を変える。