ゲノム解析の立場から、皮膚のフェノタイプについて考える 2011/11/17 金沢大学病院皮膚科セミナー 京都大学大学院医学研究科 附属ゲノム医学センター　統計遺伝学分野 山田　亮

関節リウマチ・膠原病(内科) 京大病院皮膚科 外来 京大病院免疫・膠原病内科 入院 膠原病 2% 弱 SLE 88 RA 72 京大病院免疫・膠原病内科　入院 SLE 88 RA 72 PM/DM 36 血管炎症候群 29 SSc 25 MCTD 21 BD 18 その他… 京大病院皮膚科　外来 膠原病 2% 弱

内科症状 皮膚科症状 内科外症状 皮膚科外症状 内科症状 皮膚科症状 内科外症状 皮膚科外症状 どれも、みな、症状 「多彩」である証拠

多彩な症状をどう扱うか

GARNET (東京女子医科大学・理化学研究所・京都大学) 関節リウマチの GWAS GARNET (東京女子医科大学・理化学研究所・京都大学)

RA 関連遺伝子解析のフェノタイプ ケース(診断された) コントロール(診断されていない・一般集団) 気になるそれ以外のこと(共変量) 性別 年齢 生活習慣 疾患の亜分類(自己抗体の保有状態)

現在の解析モデル 「ふつうのGWAS」ではどういうモデル？ あるSNP (A / G) Aを持つ本数 モデル AA, AG, GG 2, 1, 0 モデル Aの本数とRAになる確率に相関がある/ない

どうしてモデル化する？ モデル化してどうする？ モデル化しないと、解析のしようがないから 比較的少ない変数を用いて、フェノタイプを説明するモデルを作る 遺伝因子が(環境因子でもよいが)変数の値に影響を与えるか、与えないか、について、検討する

１つのやり方 ０か１かだけでなく、段階を考慮する 多項目からなる「診断・分類基準」からスコアを算出する 「１次元値」で「確定」診断 関節リウマチの場合→こちらへジャンプ

別のやり方 疾患をパーツ化する パーツの有無で疾患を分類する Phenotypic and Genotypic Analyses of Genetic Skin Disease through the Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) Database Journal of Investigative Dermatology (2009) 129, 2628–2636; doi:10.1038/jid.2009.108; published online 18 June 2009

皮膚病変でパーツ化する (さらに、各項目を細分化) Cornification Pigmentation Vascular Connective tissue Neoplasms Blistering diseases Erosions/ulcerations Photosensitivity/porphyrin disorders Premature aging Immune mediated Hiar/Nails Metabolic mediated Sweat disorders Acne Mucosal Aberrant landmark/structural topography Urticaria

皮膚病変パーツ １つだけの疾患もたくさんあるが、 ２、３，４個のパーツにまたがる疾患も少なくない

皮膚外臓器・系でパーツ化する Auditory Biochemical/metabolic Cardiovascular Developmental Endocrine Gastrointestinal Hematological Immune system Lymphatic

パーツ化するとは・・・ ＳＬＥ 蝶形紅斑 円板状紅斑 漿膜炎 口腔内アフタ 関節炎 光線過敏症 血液学的異常 腎病変 ANA 免疫学的異常 神経学的異常

パーツ化するとは・・・ これもパーツ化 遺伝因子解析では、診断基準項目というパーツも、解析ルーチンにはなっていない ＳＬＥ 蝶形紅斑 円板状紅斑 漿膜炎 口腔内アフタ 関節炎 光線過敏症 血液学的異常 腎病変 ANA 免疫学的異常 神経学的異常 これもパーツ化 遺伝因子解析では、診断基準項目というパーツも、解析ルーチンにはなっていない

パーツ化と「１段下げて考える」こと

オミックス解析とフェノタイプ分解 トランスクリプトーム解析・プロテオーム解析が、「診断に有用な」「状態説明に有用な」バイオマーカーをたくさんもたらすかもしれない 診断・分類基準が精緻になる(複雑になる)

皮膚病変でパーツ化する (さらに、各項目を細分化) Cornification Pigmentation Vascular Connective tissue Neoplasms Blistering diseases Erosions/ulcerations Photosensitivity/porphyrin disorders Premature aging Immune mediated Hiar/Nails Metabolic mediated Sweat disorders Acne Mucosal Aberrant landmark/structural topography Urticaria

皮膚病変でパーツ化する (さらに、各項目を細分化) Cornification Pigmentation Vascular Connective tissue Neoplasms Blistering diseases Erosions/ulcerations Photosensitivity/porphyrin disorders Premature aging Immune mediated Hiar/Nails Metabolic mediated Sweat disorders Acne Mucosal Aberrant landmark/structural topography Urticaria こういうパーツ化でよいのか・・・

皮膚病変でパーツ化する (さらに、各項目を細分化) Cornification Pigmentation Vascular Connective tissue Neoplasms Blistering diseases Erosions/ulcerations Photosensitivity/porphyrin disorders Premature aging Immune mediated Hiar/Nails Metabolic mediated Sweat disorders Acne Mucosal Aberrant landmark/structural topography Urticaria こういうパーツ化でよいのか・・・ パーツ化＝カテゴリ変数化

カテゴリ分類と量的分類 どうせ変数化するなら、カテゴリ化より、量的変数化が「解析の力」が強い

持ち込みにくい対象も変数化したい ひらひら　びらびら くりっと丸い ひらべったい

持ち込みにくい対象も変数化したい くりっと丸い ひらひら　びらびら ひらべったい 負の曲率 ゼロの曲率 正の曲率

これも、(頑張れば）2，3個のパラメタに落とせる

まとめ 遺伝因子解析はフェノタイプを数値化したい 診断の「あり・なし」→「程度の強弱」 診断のパーツ化 分類・バイオマーカー・オミックス研究 数値化になじまないフェノタイプも数値化したい 形・パターン