医療の歴史と将来 医療と医薬品産業 個人的経験 3. 「これからの医療を考える」 （1）医薬品の研究開発 －タクロリムスの歴史－

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0 特定非営利活動法人 日本医学ジャーナリスト協会
「医療の歴史と将来」 特定非営利活動法人 日本医学ジャーナリスト協会 11月月例会 2007年11月15日 日本製薬工業協会　会長 アステラス製薬株式会社　代表取締役共同会長 青木　初夫　

1 医療の歴史と将来 医療と医薬品産業 個人的経験 3. 「これからの医療を考える」 （1）医薬品の研究開発 －タクロリムスの歴史－
（2）日本企業の国際化 －フジサワのケース－ 3. 「これからの医療を考える」

2 医療の歴史と将来 医療と医薬品産業 個人的経験 3. 「これからの医療を考える」 （1）医薬品の研究開発 －タクロリムスの歴史－
（2）日本企業の国際化 －フジサワのケース－ 3. 「これからの医療を考える」

3 いずれかがゼロであっては、「豊かさ」は実感できない
　これから創造すべき社会とは、「安全、安心」で　 　⇒　生活時間、経済、文化全てにおいて「真の豊かさ」を実感できる社会 今後加えるべき方向 快適、健全で健康な生活時間「T」を 高めることで豊かさを大いに増やす T （生活時間=健康寿命） （Iwashita-Tamamuro model) Innovation in Living Time 推進の鍵は ヘルスケアイノベーション 政 策 E （経済） 医療、そして医薬品の貢献： 科学技術をベースに、 国民の健康や 経済力を創り出す V 高度成長期の最重点課題 C （文化） 最近、求められるもの （ex.コンテンツ、芸術、スポーツetc.) 安全・社会保障 「豊かさ」（V） ＝ E×C×T いずれかがゼロであっては、「豊かさ」は実感できない （製薬産業政策検討TFプレゼン資料（2006年5月）を改変）

4 国民医療費の推移 （兆円） （％） （％） 30 20 10 -10 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2004 1961 国民皆保険開始 　　ｵｲﾙｼｮｯｸ 　　ﾊﾞﾌﾞﾙ崩壊 注１：名目経済成長率および国民所得額は1980年までは旧68SNAを、81年以降は９３SNAを使用 注２：医療用医薬品生産額は1968年実績より記載 資料：厚生労働省「国民医療費」、「薬事工業生産動態統計年報」 　　　 内閣府　経済社会総合研究所「国民経済計算統計」

5 生命科学の進歩と医薬品 高くなるイノベーションの壁 急速な疾病の克服 将来 ～1950 1950～1990後半 現在 疾患のﾄｰﾀﾙ解析
遺伝子医療 再生医療 高くなるイノベーションの壁 ｼｽﾃﾑﾊﾞｲｵﾛｼﾞｰ 抗体医薬 核酸医薬 ﾌｧｰﾏｺｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄｷｼｺｹﾞﾐｸｽ 2000 ﾋﾄｹﾞﾉﾑ解読 HMG-CoA ＡＣＥ阻害薬 ｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄﾗﾝｽｸﾘﾌﾟﾄﾐｸｽ・ﾌﾟﾛﾃｵﾐｸｽ 急速な疾病の克服 薬剤標的分子・疾患関連 遺伝子を用いた創薬研究 ﾋﾄｲﾝｽﾘﾝ ｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ 1990後半 1990 遺伝子治療 Ｈ２受容体拮抗薬 β受容体遮断薬 1983 PCR法 ＮＳＡＩＤ 1973　 DNA組換え技術 ｸﾛﾙﾌﾟﾛﾏｼﾞﾝ 生化学 分子生物学 生物医学 ﾒﾃﾞｨｼﾅﾙｹﾐｽﾄﾘｰ ｱｽﾋﾟﾘﾝ ﾍﾟﾆｼﾘﾝ 1950 20世紀～ 医学・生物学・有機化学

6 Chronology of b-lactam Antibiotics
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 benzylpenicillin 1947 amoxicillin 1966 penicillin 1929*/1940 piperacillin 1980 ampicillin 1952 Penicillin methicillin 1960 ceftriaxone ceftazidime 1983 cephazolin 1971 cefotaxime cefmetazole 1980 cefpirome 1993 cephalosporin C 1948* Injectable Cephalosporin cefotiam 1981 latamoxef 1982 cephalexin 1969 cefdinir 1991 cefcapene 1997 cefixime 1987 Oral Cephalosporin Year : Year of the First Launch (*) : Discovery cefuroxime 1988

7 Chronology of Other Antibiotics
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 tetracycline 1984 Tetracycline rifampicin 1968 sulfamethoxazole /trimethoprim 1976 linezolid 2000 vancomycin 1959 Others norfloxacin 1984 levofloxacin 1993 chloramphenicol 1949 ofloxacin 1985 gatifloxacin 1999 streptomycin 1949 gentamycin 1966 ciprofloxacin 1987 tobramyin 1974 Quinolone Aminoglycoside amikacin 1976 erythromycin 1953 clarithromycin 1990 Macrolide azithromycin 1991 telithromycin 2001 Year : Year of the First Launch

8 Chronology of Cardiovascular Agents
1950 1960 1970 1980 1990 2000 nitrendipine 1971 Ca Antagonist amlodipine 1983 nifedipine 1967 Angiotensin II Antagonist nicardipine 1973 verapamil 1962 nilvadipine 1979 candesartan 1990 diltiazem 1968 losartan 1986 non-peptide ARB 1979* eprosartan 1989 delapril 1980 teprotide 1965*/69 valsartan 1990 alacepril 1978 ACE Inhibitor imidapril 1982 captopril 1976 cilazapril 1980 enalapril 1978 Year : Year of the First Patent Application (*) : Discovery

9 Chronology of Gastrointestinal Agents
1950 1960 1970 1980 1990 2000 roxatidine 1979 burimamide 1969 cimetidine 1972 famotidine 1979 ranitidine 1976 H2 Blocker nizatidine 1980 pantoprazole 1983 omeprazole 1978 H+ Pump Inhibitor lansoprazole 1984 rabeprazole 1986 Year : Year of the First Patent Application

10 Chronology of Cholesterol-lowering Agents
1960 1970 1980 1990 2000 clofibrate 1961 gemfibrozil 1969 bezafibrate 1982 (Launched) lovastatin 1979 compactin 1974 fluvastatin 1982 pravastatin 1980 cerivastatin 1988 simvastatin 1980 HMG-CoA reductase inhibitor Year : Year of the First Patent Application

11 Chronology of Anti-diabetic Drugs
1950 1960 1970 1980 1990 2000 insulin 1923* tolbutamide 1956 troglitazone 1988 PPARc receptor 1990** pioglitazone 1991 rosiglitazone 1991 Thiazolidinedione Year : Year of the First Patent Application (*) : First Patent Approved, (**) : Discovery

12 治療満足度と医薬品の貢献 治療に対する薬剤の貢献度 治療の満足度
出典：財団法人ＨＳ振興財団：平成17年度　国内基盤技術調査報告書　2015年の医療ニーズの展望　一部改変

13 治療満足度と医薬品の貢献 治療に対する薬剤の貢献度 治療の満足度 治療満足度が高い疾患
出典：財団法人ＨＳ振興財団：平成17年度　国内基盤技術調査報告書　2015年の医療ニーズの展望　一部改変

14 治療満足度が高い事例：消化性潰瘍治療薬の進歩
1956年 1968年 1982年 1991年 2000年代 Ｈ２ブロッカー､ﾌﾟﾛﾄﾝﾎﾟﾝﾌﾟｲﾝﾋﾋﾞﾀｰ 身体的、経済的負担を飛躍的に軽減 H. pylori 除菌療法へ 手術療法から 薬物療法へ 治療領域における価値 再発率低下 H. pylori除菌 酸分泌抑制 速効性 ﾐﾙｸ・ｱﾙｶﾘ （Sippy）療法 内視鏡所見改善 胃粘膜防御因子の増強　 酸抑制＆胃蠕動運動抑制効果　抗コリン薬 消化性潰瘍治療薬の進歩 ①制酸薬 消化性潰瘍の腹部症状に対し、酸中和を目的として、古くより制酸薬が使用されてきた。重曹をはじめ、さまざまなマグネシウム製剤やアルミニウム製剤が開発されている。 1915年にSippyは、重曹に酸化マグネシウムを配合した制酸薬とミルクを1時間おきに候補に投与する「ミルク・アルカリ療法」を考案した。これは、初の科学的な消化性潰瘍治療体系と言われともいわれ、広く普及した。 ②抗コリン薬 1951年、BrownとCollinsにより、アトロピンに代表される抗コリン薬の消化性潰瘍治療薬の有効性が検討され、臨床的有用性が確認された。 この抗コリン薬は、迷走神経を介した酸抑制作用と胃蠕動運動抑制作用を有し、制酸薬との併用により消化性潰瘍の薬物療法の基本となっていった。 「ShayとSunのバランス説」 1963年、ShayとSunは、消化性潰瘍の要因を攻撃因子（酸、ペプシン）と防御因子（粘液、血流など）に分け、両者の平衡状態が崩れ、攻撃因子が有意になったときに消化性潰瘍は発生するという「バランス説」を提唱した。このバランス説をもとに消化性潰瘍治療薬は攻撃因子抑制薬と防御因子増強薬に大別される。攻撃因子の抑制あるいは防御因子の量的・質的増強を目指した多くの薬剤が開発された。 ③防御因子増強薬 1960年代より、胃粘膜の防御因子を増強する防御因子増強薬が数多く開発され、使用されてきた。防御因子の増強には、粘膜被覆作用、組織修復作用、粘液アルカリ分泌促進作用、粘液微小循環改善作用、内因性PG（プロスタグランジン）増強作用、活性酸素消去作用などたくさんの作用があり、それぞれの作用に特徴を持った薬剤が開発されている。 ④H2ブロッカー 1980年代より、壁細胞のH2受容体に拮抗することにより、強力な酸分泌抑制効果を得られるH2ブロッカーが開発され、広く使われるようになった。H２ブロッカーは、自・他覚症状をすみやかに改善し、治療までの期間を著しく短縮するなどの効果がある。 またこのH2ブロッカーの登場により、消化性潰瘍治療は手術療法がほとんどなくなり、薬物療法主体へと大きく変わっていくこととなった。 ⑤プロトンポンプインヒビター 　1990年代に入り、壁細胞の酸分泌に直接作用する酵素であるプロトンポンプを阻害するプロトンポンプインヒビターが開発され、使用が広まっている。プロトンポンプインヒビターはH2受容体を上回る強力な酸分泌抑制効果を有している。 「H.Pyloriと消化性潰瘍－ H.Pyrori除菌療法の出現－」 1983年、Warren＆Marshallは、H.Pyloriの分離培養に成功した。その後、消化性潰瘍の治療としてH.Pyrori除菌療法が注目されている。プロトンポンプインヒビターは、抗生物質などと併用する H.Pyrori除菌療法にも使用される。 なお、1960年代以降、数多くの薬剤が開発されてきたが、これらは動物ストレスモデルが発達してきたこともひとつの大きな要因と言われている。 これまでのさまざまな種類の消化性潰瘍治療薬の開発は、自覚症状の改善から速攻性や内視鏡所見の改善、さらに再発率の低下やH.pylori除菌といった新たな価値を付加してきたと言えるであろう。 参考文献： 「消化性潰瘍治療薬のすべて」（浅香正博, 千葉勉編, 先端医学社発行, 1997） 自覚症状改善 酸中和 　制酸剤 年齢調整死亡率（人口10万対-基準人口：1985年モデル人口）　　　　　　　　　　　　（厚生労働省　人口動態調査） 総患者数（推計）　（万人）　（厚生労働省　患者調査） リサーチペーパーNo.20(医薬産業政策研究所　2004.7）をもとに加筆して作成

15 治療満足度と医薬品の貢献 治療に対する薬剤の貢献度 治療の満足度 治療満足度が改善しつつある疾患
出典：財団法人ＨＳ振興財団：平成17年度　国内基盤技術調査報告書　2015年の医療ニーズの展望　一部改変

16 治療満足度が改善しつつある事例：慢性腎不全
治療満足度が改善しつつある事例：慢性腎不全　 透析患者、腎移植患者の生存率(1983〜1999) 100 (95%) (92%) (90%) (85%) 90 (87%) (88%) (87%) (81%) 80 (83%) (77%) (76%) 70 (72%) (67%) 60 (52%) 生存率 (49%) 50 (36%) 40 (24%) 30 　　　 0-14歳(n=1229) 　　　15-29歳(n=11841) 　　　30-44歳(n=43595) 　　　45-59歳(n=107921) 　　　60-74歳(n=135949) 　　　腎移植(n=1500,東京女子医大） 透析 20 (10%) 10 5 10 15 年

17 治療満足度が改善しつつある事例：小児アトピー性皮膚炎 タクロリムス軟膏による短期使用におけるQOLからみた有効性の検討
数値は平均値で表示 開始時と各時点の比較：Wilcoxon‘s signed-ranks test （*p<0.05, **p<0.01） 出典：近藤康人ほか藤田保健衛生大学小児科

18 治療満足度と医薬品の貢献 治療に対する薬剤の貢献度 創薬イノベーション 治療の満足度 治療満足度に比し、 薬剤貢献度が低い疾患
治療満足度が低い疾患 治療満足度に比し、 薬剤貢献度が低い疾患 治療に対する薬剤の貢献度 治療の満足度 出典：財団法人ＨＳ振興財団：平成17年度　国内基盤技術調査報告書　2015年の医療ニーズの展望　一部改変 創薬イノベーション

19 治療満足度に比し薬剤貢献度が低い疾患（ex.癌）、治療満足度が低い疾患への挑戦 ⇒ 創薬イノベーション
2005 2010 2015 2020 2025 低分子医薬 87% 71% 60% 薬物治療の中心的役割を担う ・ DDSによる経口製剤の増加 ・ In silico と連携した化合物設計の実用化 ・既存薬のPGｘ未対応の補完 ・抗体医薬の低分子医薬化 ・核酸医薬の低分子医薬化 抗体医薬 癌および免疫疾患で市場拡大 低コスト化により適応疾患が拡大 3% ・低コスト化 ・低分子化、 　アプタマー化 11% 20% ・ 低分子化による細胞内分子の標的化や 低コスト化実現による需要の拡大 ・ 即時型アレルギー、糖尿病・肥満、 循環器疾患などへ適応 イノベーション加速への取組みが重要 核酸医薬 0% 1% 4~15% 薬物療法で一定の地位を確保 ・核酸医薬の実用化 再生医薬 0% 1% 3~5% 細胞医療と低分子再生薬の実用 化が進む ・細胞医療の実用化 ・低分子再生薬の認知 当社のパイプライン強化に向けた取り組みについてお話させていただく前に、技術の進歩、ニーズの変化、イノベーション創造のトレンドなど、重要な外部環境の変化について触れさせていただきます。まずは、「技術の進歩」、についてお話させていただきます。 現在、低分子を中心とした、従来型の創薬技術による新薬創出は益々困難になり、産業全体として、「イノベーションの壁」、に直面している感があります。2025年までを俯瞰してみますと、抗体医薬、核酸医薬、再生医薬、ワクチンなどの技術が重要な役割を担うと予測されています。そしてこれら技術は、新薬創出のブレークスルーとして、現在、盛んに研究されているのが現状です。 従来であれば、企業は、自前で、これらエマージング・テクノロジーの応用に乗り出しましたが、これら技術はリスクが極めて高く、「投資をすれば確実に新薬創出に結びつく」という状況ではありません。そのため、これら技術の全てを自前でカバーすることは、大企業といえども、限界があります。各企業は、自前のエキスパティースやリソースに鑑み、「自前でできること」について「選択と集中」を行った後、「自前でできないこと」については、外部の技術の進展をウオッチし、タイミングを見て、提携もしくは買収を通じて自社に取り込むというのが、現実的対応ではないでしょうか。 ワクチン 1% 4% 5~7% 癌ワクチンから慢性疾患へ展開 ・癌ワクチンの実用化 ・感染症ワクチン製造継続 赤数字は、当該年度の医薬品売上高に対する各カテゴリーの売上高の割合。 出所：長谷川閑史　BioJapan2007

20 イノベーション強化に向けた環境整備の重点課題
基礎研究から臨床研究を通じた基盤整備 　 ・ 大学／公的研究機関等での先端基礎研究 　 ・ 橋渡し研究の充実、臨床研究・治験体制の改革 　 ・ 人材の教育訓練・養成 研究開発 インフラ整備 成果の実用化に向けた 　 産学官連携の強化 ・連携協議会の設置 　（予算、重点課題を審議） 新薬創出を 促進する環境 薬価制度 イノベーション評価 規制改革 　 （６４ページ図表６０）　そして新薬創出サイクルを促進する環境としては、例えば科学技術基盤、地域財産、関連・支援産業、治験環境、価値にみあった価格、市場規模とか成長性とか、このようなものが深く関連しています。 　また、新薬創出サイクルの促進は、経済効果、生命科学の発展、さらには、国民の革新的な新薬へのアクセス向上をもたらしえます。 　このような環境整備においては、国全体としてどのような制度が国民から望まれており、どのような制度が日本に適しているのかを十分考慮しながら決定されることが望まれます。 知的財産に 関する政策 承認審査制度 新薬アクセス改善

21 生命関連分野の研究開発基盤整備（基礎研究 臨床研究）
生命関連分野の研究開発基盤整備（基礎研究　　　臨床研究） 医療の現場　 ⇒　共通のプラットフォーム 医療機関 （含む　大学病院、 ナショナルセンター） アカデミア （大学、公的研究機関） 企業 （含む　ベンチャー） 患者 製品化 普及 （実用、情報提供） 新たな発見 （臨床研究・ 疫学研究） 医療上の新ニーズ 新しい科学の創造 （基礎研究） 現象の解明 （臨床研究・疫学研究 ⇔　基礎研究） 新技術の開発 ﾄﾗﾝｽﾚｰｼｮﾅﾙﾘｻｰﾁ、 治験（新薬等の開発） 各プレーヤーが 主体となるべき役割を 高いレベルで 果たすことが必要

22 産学官連携の強化 着想 産学官分担 産学官共同 官民対話 連携協議会の設置 治験実施体制 治験ビジネス 研究体制改革 治療ガイドライン
探索医療 センター 　　etc 治験実施体制 治験ビジネス 治療ガイドライン 臨床研究者 　　　　etc 研究体制改革 産学連携ｼｽﾃﾑ ﾍﾞﾝﾁｬｰ育成 特許政策　etc ゲノム 遺伝子 蛋白質 　など リード探索 と 最適化 蛋白質や 抗体の調製 市販後調査・ EBM/疫学的 臨床研究 申 請 着想 標的分子 の同定 バイオ医薬品 低分子医薬品 審査体制 産学官分担 産学官共同 官民対話 連携協議会の設置 トランスレーション研究 前臨床開発 臨床治験 創薬の研究開発は、生命科学の基礎研究から臨床研究まで多岐にわたる科学的知見と、製薬企業に構築された技術・ノウハウを駆使して行われる。 社外の研究活動（産学連携）がなければ、一連の流れは完結しない まずは、疾患やゲノムの情報などの基礎的な知見から創薬の着想に至る段階 進展の早い生命科学の分野で質の高いシーズを効率的に見出すには、学からのシーズ移転は、益々重要 この段階を加速する施策は、グローバルに競争するための鍵である 着想の創薬ターゲットとしてのﾌｨｼﾞﾋﾞﾘﾃｨｰを検証し、バイオ医薬品や低分子医薬品の創薬が本格的に始まる 前臨床試験で、薬効・薬理、毒性や物性などを確認し、人への投与に至る 新しい技術などを医療現場へ適応しようとするとき、早期のヒトでのコンセプト証明が有用 トランスレーション研究はゲノム、ポストゲノムの基礎での成果を有効かつ効率的に社会に還元するための機能として、探索医療センターなどの体制が必要 臨床治験によりヒトでの効果・安全性を確認した後、申請・上市に至る 上市後、実際の医療現場での結果を検証して、医薬品の位置付けが確定し、科学に基づく医療が可能となる 一連の臨床研究を産学の連携により円滑に実施できる体制が整備されることが、創薬にとって最も重要な課題 これらの創薬の流れ全体がアクティブに進める基盤が構築できることは、革新的医薬品や新規医療技術を創出し、基礎研究成果を早期提供や医療の標準化につながり、さらには、テーラーメード医療の実現、医療費の効率的な使用を可能とし、豊かな高齢社会を築く

23 カナダでは、科学研究は社会的に、経済的に役立つ方向に向けられるべきだという科学政策が現に進んでいる。もちろん莫大な資金を必要とする科学応用、ことに工業の分野では、相応の統制や組織化が必要であろうし、現に多くの努力が払われている。しかも、もしこの方法を基礎科学の分野にまで持ち込めば、それはそのまま科学の死を意味するであろう。基礎科学とは、どんな種類の制限も極端に嫌う、真に創造的な行為である。 （G・ヘルツベルグ博士／日本化学会機関紙「化学と工業 1989年1月号）

24 生命科学の進歩と医薬品（再掲） 高くなるイノベーションの壁 急速な疾病の克服 将来 ～1950 1950～1990後半 現在
疾患のﾄｰﾀﾙ解析 遺伝子医療 再生医療 高くなるイノベーションの壁 ｼｽﾃﾑﾊﾞｲｵﾛｼﾞｰ 抗体医薬 核酸医薬 ﾌｧｰﾏｺｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄｷｼｺｹﾞﾐｸｽ 2000 ﾋﾄｹﾞﾉﾑ解読 HMG-CoA ＡＣＥ阻害薬 ｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄﾗﾝｽｸﾘﾌﾟﾄﾐｸｽ・ﾌﾟﾛﾃｵﾐｸｽ 急速な疾病の克服 薬剤標的分子・疾患関連 遺伝子を用いた創薬研究 ﾋﾄｲﾝｽﾘﾝ ｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ 1990後半 1990 遺伝子治療 Ｈ２受容体拮抗薬 β受容体遮断薬 1983 PCR法 ＮＳＡＩＤ 1973　 DNA組換え技術 ｸﾛﾙﾌﾟﾛﾏｼﾞﾝ 生化学 分子生物学 生物医学 ﾒﾃﾞｨｼﾅﾙｹﾐｽﾄﾘｰ ｱｽﾋﾟﾘﾝ ﾍﾟﾆｼﾘﾝ 1950 20世紀～ 医学・生物学・有機化学

25 創薬イノベーションの主体として製薬企業のＶＯＣＡＴＩＯＮ
2025　膵臓癌生存率50%超 1990後半 現在 2023　筋萎縮症 2021　統合失調症 2019　アトピー性皮膚炎・喘息 重要課題　実現予測年 2019　関節リウマチ 2019　エイズ 2017　アルツハイマー 2014　副作用の少ない抗うつ剤 遺伝子医療 再生医療 疾患のﾄｰﾀﾙ解析 ｼｽﾃﾑﾊﾞｲｵﾛｼﾞｰ 抗体医薬 核酸医薬 ﾌｧｰﾏｺｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄｷｼｺｹﾞﾐｸｽ 2000 ﾋﾄｹﾞﾉﾑ解読 生命科学／ｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄﾗﾝｽｸﾘﾌﾟﾄﾐｸｽ・ﾌﾟﾛﾃｵﾐｸｽ 薬剤標的分子・疾患関連 遺伝子を用いた創薬研究

26 医療の歴史と将来 医療と医薬品産業 個人的経験 3. 「これからの医療を考える」 （1）医薬品の研究開発 －タクロリムスの歴史－
（2）日本企業の国際化 －フジサワのケース－ 3. 「これからの医療を考える」

27 タクロリムスの歴史（１） 1983. 5 免疫抑制剤のスクリーニング開始 1984. 3 FK506発見（活性培養液の発見）
免疫抑制剤のスクリーニング開始 FK506発見（活性培養液の発見） 結晶化成功　～　構造決定へ 千葉大学(落合先生）と共同研究開始 国際移植学会（ヘルシンキ）でFK506 前臨床データ発表 欧州移植学会（ヨーテボリ）でFK506シンポジ ウム

28 タクロリムスの発見 藤沢薬品つくば研究所 つくば山 この写真はタクロリムスを発見した筑波にあります 私どもの探索研究所であります。
タクロリムスの発見　 つくば山 この写真はタクロリムスを発見した筑波にあります 私どもの探索研究所であります。 こちらの大きな建物はエ－ザイさんの研究所であります。 余談ですがお互いの研究所が良く見えますので、 夜何時電気が消えるのかと言う事も良くわかります。 エ－ザイさんの電気が消えるまで頑張れ、と ハッパをかけたことを思いだします。 このときすでにアリセプトの研究が始まっていたのでは無いかと 推測いたします。 藤沢薬品つくば研究所

29 タクロリムスの発見 なぜ成功したか？ 微生物からの薬物探索技術が蓄積されていた 急速に進歩した免疫学の知見をいち早く応用した ▲ ▲
さて次に免疫抑制剤ＦＫ５０６、タクロリムスについて 少しお話いたします。 １９８３年に発見されたタクロリムスは発見以来２０年近く 経ちますが、まるでその発見は昨日のような気がいたします。 １９８３年当時、すでにＦには微生物からの薬物探索技術の 蓄積があったと言う事、そして当時免疫学の進歩が急速に 進展しており、Ｆがその知見をいち早く応用したと言う事が 発見に繋がったと思っております。

30 フジサワにおける微生物スクリーニングの歴史 (1960-1980)

31 フジサワにおける微生物スクリーニングの歴史 (1981-2000)
FK463 (1994) antifungal

32 強みとしての醗酵

33 MLR (Mixed Lymphocyte Reaction)
spleen cell spleen cell BALB/c (H-2 d ) C57BL/6 (H-2 b ) X ray responder stimulator 2 screening samples

34

35 タクロリムス　 結晶体

36 FK５０６とｼｸﾛｽﾎﾟﾘﾝのin vitroにおける免疫抑制効果
ＩＣ50 （nM） テスト項目 動物種 混合リンパ球反応 細胞傷害性Ｔ細胞増殖 ＩＬ-２産生 ＩＬ-３産生 ＩＦＮ-γ産生 ＩＬ-２受容体発現 骨髄細胞ｺﾛﾆｰ形成 ヒト マウス ＦＫ５０６ ０.２ ０.３ ０.０６８ ０.０５ ０.１４ １４００ ｼｸﾛｽﾎﾟﾘﾝ １４ ２４ ７ ３２ ０.２ ９.９ ８００ 今日はタクロリムスの薬理作用について詳しくは述べませんが、 これはin vitro活性を同じ免疫抑制剤であるサイクロスポリンと 比較したものです。 調べたいろいろの項目でサイクロスポリンより５０倍から １００倍活性が強いのがお分かり頂けると思います。

37 タクロリムスに関連する受賞 国内 農芸化学技術賞 ：1995年4月 日本薬学会技術賞 ：1997年3月
農芸化学技術賞　　　　 ：1995年4月 日本薬学会技術賞 ：1997年3月 日本生物工学会技術賞 ：1997年9月 中日産業技術賞　 ：2000年1月 大河内記念賞　 ：2001年2月 文部科学大臣発明奨励賞 ：2003年11月　 プリ・ガリエン賞（英） ：1996年1月 海外

38 タクロリムスの歴史（２） 1988. 9 Prof. Starzl, FK506 non-commercial IND 申請
FK506肝移植患者へ初めて投与－rescue成功 以後、PittsburghでFK506の臨床研究開始 NY Times, FK506トップ記事に掲載 欧州移植学会(バルセロナ) 日本で最初にFK506が人に投与 日本で肝移植治験開始 日本で腎移植治験開始 日本で骨髄移植治験開始 1990.8　　　　 米欧で肝移植開始 1991．8　　　 第１回FK506国際会議（Pittsburgh） 日本で肝移植申請 　　 腎移植治験　米で開始（欧州は同年9月）

39 タクロリムスの評価（当時） 　　Wonder Drug (Prof. Thomas Starzl) 　　　　Fujitoxin (Sir Roy Calne)

40 タクロリムス： 臓器移植における治験開始にあたって
条件 １．対象はlife-threatening patients ２．FK506の有効性が未だ分からない ３．FK506の安全性が未だ分からない ４．至適投与量が不明 ５．既存薬として有効性の確認されたCyAがある Rescue試験で先ずFK506の有効性を確認することが必要 １．対象は既存薬無効で再移植しか道は無い ２．最初は併用、後、既存薬を漸減 ３．救命のために多目のFK506を投与→安全性が問題

41 FK506開発におけるPittsburgh大学の意義
1. 藤沢による治験の確度の高い水先案内人 positive POC studyの利用→効率開発 　 compassionate useの要求増加→コスト負担 2. 藤沢による治験のacademicな支え － 研究者 － Health authority 3. スピード開発→innovative therapyの早期提供→ 　　迅速な患者救済

42 これは１９８９年１０月１８日のニュ－ヨ－クタイムズに タクロリムスの人での成功が大きく取上げられた 記事であります。

43 タクロリムスの歴史（３） 1991年12月 日本で肝移植申請 1992年2月 腎移植治験 米で開始（欧州は同年9月）
1991年12月 　日本で肝移植申請 1992年2月 　腎移植治験　米で開始（欧州は同年9月） 1993年4月 　日本で肝移植承認（6月発売） 1994年4月 　米国で肝移植承認（6月発売） 1994年10月 　英国で発売 1997年4月 　米国腎移植適応取得 2003年 　発売国67カ国へ

44 プログラフ：画期性加算の取得 1992年新算定方式を導入後現在まで、画期性加算を 認定されたのは4製品のみ →内、2製品はフジサワ創製
　　→内、2製品はフジサワ創製 1993年　　　プログラフ 　　　　10％強加算（+市場性を加算約１％） 2002年　　　注射用抗真菌剤ファンガード 　　　　　　　（ミカファンギン）　30％加算

45 プログラフ新規移植患者への使用率推移（米国）
%

46 FK506研究から Chemical Genetics構想までの流れ
ハーバード大　Dr.Schreiber アフィニティーカラム ＦＫ５０６結合蛋白質 ＦＫＢＰの発見 FK506 FK５０６の研究からケミカルジェネテイクスと言う コンセプトを作りました。 彼らは複雑なマクロライド骨格を持つFK５０６を、 持ち前の優秀な合成技術でもって、ある種の樹脂に 結合させアフィニテイ－FK506カラムを作成しました。 そして細胞抽出液の中からこのカラムに親和性のある 物質としてFKBP（FK506binding protein）を発見しました。

47 FK506（ﾀｸﾛﾘﾑｽ）の発見は「ゲノム」からは困難
その後　多くの研究者によって、このFK506／FKBP複合体が カルシニュ－リンと言うフォスファタ－ゼに結合して、 この酵素活性を阻害する、そのためNFATと言う核内因子の 脱リン酸化か阻害され活性化NFATの核内移行が阻止され、 IL-２遺伝子の転写が阻害されIL-2の合成が止まる、 と言う事がわかりました。

48 医療の歴史と将来 医療と医薬品産業 個人的経験 3. 「これからの医療を考える」 （1）医薬品の研究開発 －タクロリムスの歴史－
（2）日本企業の国際化 －フジサワのケース－ 3. 「これからの医療を考える」

49 Fujisawa Case 1st Stage (before 1980) Low Risk - Low Return
Export Business, Open of Rep. Office 2nd Stage (1980-) Medium Risk-Medium Return JV, Minority Participation 3rd Stage (1990-) High Risk-High Return Full-fledged Subsidiary (R&D, Production, Marketing & Sales)

50 Fujisawa Case:1980 USA Europe Asia FPC（NY) London Office 台湾藤沢
(’77設立.6名） (’78設立.4名） (’62設立.30名）

51 Fujisawa Case:1985 USA Europe Asia FSK(50%) 台湾藤沢 Klinge Pharma(28%)
(’83,’85売DM100M) ｿｳﾙ事務所 Lyphomed(26%) London Office(4名） (’83設立.3名） (’85参加.’85売$60M) CRC-Europe（’85設立.3名） PMP (Chemical) （’81設立.’85売＆10M） FPC(2名）

52 Fujisawa Case:1991 USA Europe Asia Fujisawa USA 台湾藤沢 韓国藤沢
Fujisawa GmbH (1991) 台湾藤沢 (’90設立．’91売$310M) Klinge Pharma (80%) 韓国藤沢 PMP(Chemical) (売上DM150M) (’89設立．19名） (売上$20M) Fujisawa Ireland(’90設立) Fujisawa Holland (’87設立.金融) London Office CRC-Europe ｴﾃﾞｨﾝﾊﾞﾗ研究所 （’89設立．5名）

53 Fujisawa Case:1999 USA Europe Asia 台湾藤沢 韓国藤沢 香港藤沢 北京事務所
Fujisawa Healthcare Fujisawa GmbH (+販社) 台湾藤沢 (’98設立．’99売$390M) (売上DM210M） (売上$30M) FRIA(R&D) Klinge Pharma (91%) 韓国藤沢 (20名) (売上$300M) (売上\0.2B) PMP (Chemical) Fujisawa Ireland(200名) 香港藤沢 Fujisawa Holland(金融) 北京事務所 London Office （’93設立．3名） CRC-Europe ｴﾃﾞｨﾝﾊﾞﾗ研究所（20名）

54 Lyphomed Story 1981 Lyphomed Starts Business 1985 First Equity Participation (22.5%) followed by three major share-ups 1987- ‘88 GMP Problems 1989 TOB 1990 Integrated into Fujisawa USA 1991- ‘94 “FDA Problems” 1997 Divestiture of Generic Business

55 Generic Products Problem
1988/7 The Dingle Subcommittee 1989 Quad Pharmaceutical 1991/2 Investigation of Lyphomed 1991/3 House Energy & Commerce/Oversight Subcommittee 1991/11 FDA 483 1992/2 The Independence Report 1992/3 FDA Fraud Policy (AIP) 1993/8 Corrective Action Plan Assay Validation Task Force, Product/Process Validation Task Force 1993/11 GMP Inspection (Grand Island Plant) 1994/6 GMP Inspection (Melrose Park Plant) 1994/7 Removal from AIP

56 Major Requirements of FDA Application Integrity Policy
Voluntary withdrawal of fraudulent applications b) Voluntary recall of products covered by fraudulent applications c) Full cooperation with FDA during the Validity Assessment d) Identification of all individuals who were or may have been involved or associated with the fraudulent acts e) Conduct a credible internal review of all approved and pending ANDAs to supplement FDA’s own independent comprehensive investigation f) Submit a written Corrective Action Operating Plan to FDA, describing Fujisawa’s commitment and procedures to preclude further instances of violation, including a comprehensive ethics training program for all employees

57 GMP Improvement Initiatives Management
Corrective Actions Implemented By Fujisawa USA, Inc. in order to Rehabilitate the Company GMP Improvement Initiatives Management FUSA hired new Vice Presidents of: Manufacturing, Q.A. Regulatory Affairs Operations All of these individuals have extensive experience in their respective areas in the pharma. Industry In addition, they have also made changes to improve the management and structure in each of their respective organizations

58 GMP Improvement Initiatives B. Assay Validations
Corrective Actions Implemented By Fujisawa USA, Inc. in order to Rehabilitate the Company GMP Improvement Initiatives B. Assay Validations FUSA completed a major effort to validated all assays for active products A total of 129 products at Melrose park and 153 products at Grand Island Were completed The cost of this effort was approximately $1.0 million C. Product/ Process Validations A total of 136 products codes at Melrose Park ad 98 product codes at Grand Island were validated In addition, the Company completed 152 protocols validating equipment, processes and computer, software at both facilities The cost for this effort was in excess of 3.3 million

59 GMP Improvement Initiatives Stability Programs
Corrective Actions Implemented By Fujisawa USA, Inc. in order to Rehabilitate the Company GMP Improvement Initiatives Stability Programs FUSA made a number of organization changes in the stability area. Stability program SOPs have been reviewed and revised to assure consistency between al sites and compliance with FDA guidelines. A common computer software program was purchased for each manufacturing site as well as Pharmaceutical Sciences and validated. An SOP for conducting investigations and communicating issues was developed and issued. An SOP for handling out of specification results (based on Barr decision) was developed and issues Temperature and humidity storage conditions were standardized for all locations. A new stability storage chamber and retention sample room were built in Grand Island ($110,000). The testing requirements for reconstitution time and particulate matter were standardized and stability sampling requirements were standardized.

60 GMP Improvement Initiatives
Corrective Actions Implemented By Fujisawa USA, Inc. in order to Rehabilitate the Company GMP Improvement Initiatives E. Facility and Process Capital Investments FUSA invested approximately $1.4 million from to improve our facilities at Grand Island and Melrose Park. F. Summary In total from , FUSA has directly invested approximately $12 million as part of completing its GMP rehabilitation with the FDA.

61 製薬業界の変動～米国～ 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 91合併 Pfizer Pfizer 00　買収 Pharmacia 　Pharmacia Warner-Lambert 03　買収 93 合併 95　合併 GD Searle Kabi Erbamont Pharmacia & Upjohn Pharmacia 85　買収 Upjohn 00合併 Monsanto Monsanto Merck & Co Merck & Co 04 84 51%買収 100%子会社化 Banyu Centocor Banyu 99　買収 Johnson & Johnson Johnson & Johnson DuPont　医薬品部門 61　買収 89 合併 Bristol-Myers 01 買収 Janssen Bristol-Myers　Squibb Bristol-Myers Squibb Squibb 94　買収 02 社名変更 American Home Products American Home Products Wyeth American Cyanamid BASF(Knoll) 北陸製薬 Abbott 買収 96 BASFから買収 02 01 医薬品事業買収

62 製薬業界の変動～欧州～ 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 Glaxo Glaxo Wellcome 95合併 Glaxo SmithKline SK Beckman Wellcome 89合併 00　合併 SmithKline Beecham Beecham Astra 93　医薬品事業部門分離独立 AstraZeneca 99 合併 ICI Zeneca Rhone-Poulenc Rhone-Poulenc Rorer 95買収 90　買収 Fisons 99 合併 Aventis W.H.Rorer Hoechst Hoechst sanofiｰ aventis 68 acquisition of a majority holding Marion 95　買収 89 04買収 Marion Merrell Dow Roussel-Uclaf Merrell Dow Sanofi Sanofi SI 94 Sanofi-Synthelabo Prescription drug部門 Sterling Synthelabo 99合併 JR Geigy Ciba-Geigy Ciba-Geigy Novartis Novartis 96 合併 70合併 Ciba Sandoz Roche Roche 90 資本参加 94買収 97 買収 02 買収 Genentech Syntex Boehringer Mannheim Chugai

63 製薬業界の変動～日本～ 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 03 03 04 05 98 合併 00年 社名変更 吉冨製薬 吉冨製薬 ウェルファイド ミドリ十字 0１年10月 合併 三菱ウェルファーマ 三菱化学 三菱東京製薬 東京田辺製薬 99合併　医薬事業を分社化 山之内製薬 05年4月 合併 アステラス製薬 藤沢薬品 大日本製薬 05年10月 合併 大日本住友 住友製薬 　三共 05年10月 合併 第一三共 第一製薬

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68 医療の歴史と将来 医療と医薬品産業 個人的経験 3. 「これからの医療を考える」 （1）医薬品の研究開発 －タクロリムスの歴史－
（2）日本企業の国際化 －フジサワのケース－ 3. 「これからの医療を考える」

69 生命の歴史 50-40億年 （1017秒） 40-30億年 1000-500万年 （1014秒） 現 在 地球誕生 生命誕生 （Luca）
現　在 地球誕生 生命誕生 （Luca） ヒトの祖先誕生 5000万の 生物種 60億のヒト （3億ﾄﾝのﾊﾞｲｵﾏｽ） チンパンジー と分かれる （1％の差） 生体寿命と 生理寿命の接近

70 これからの医療 ヒト（人類／各個人）は何のために生きるか？ どのように死んでいくのか？