安全性定期報告とPSUR PMS担当者研修テキスト(26) PMSフォーラム作成.

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1 安全性定期報告とPSUR PMS担当者研修テキスト(26) PMSフォーラム作成

2 安全性定期報告制度 制度の経緯 対象医薬品の範囲 報告を求める事項 報告頻度について 報告の様式 報告上の留意点 その他

3 制度の経緯 新医薬品の副作用報告制度 再審査医薬品の年次報告制度 安全性定期報告制度 ICH 関連法規、 薬事法施行規則21条の４の２

4 報告制度の経緯 新医薬品の副作用報告制度 再審査医薬品の年次報告制度 安全性定期報告制度 ICH 関連法規 薬事法施行規則21条の４の２

5 対象医薬品の範囲 薬事法第14条の４第６項の規定に基づき、承認の際に、厚生大臣が使用の成績等に関する調査が必要であるとした新医療用医薬品
※　再審査対象医薬品

6 報告を求める事項 医薬品の名称 承認年月日及び承認番号 調査期間及び調査症例数 当該医療用医薬品等の出荷数量 調査結果の概要及び解析結果
副作用等の種類別発現状況 副作用等の発現症例一覧 適正な使用のために行われた措置 添付文書 品質、有効性及び安全性に関する事項、適正な使用のために必要な情報 一　当該医療用医薬品又は成分同一物（以下、「当該医療用医薬品等」という。）の名称　 二　承認年月日及び承認番号（成分同一物にあっては当該外国において製造又は販売することが認められた年月日）　 三　調査期間及び調査症例数　 四　当該医療用医薬品等の出荷数量　 五　調査結果の概要及び解析結果　 六　当該医療用医薬品等の副作用等の種類別発現状況　 七　当該医療用医薬品等の副作用等の発現症例一覧　 八　当該医療用医薬品等による保健衛生上の危害の発生若しくは拡大の防止、又は当該医療用医薬品等の適正な使用のために行われた措置　 九　当該医療用医薬品等の添付文書　 十　当該医療用医薬品等の品質、有効性及び安全性に関する事項その他当該医療用医薬品等の適正な使用のために必要な情報

7 報告頻度について 承認の際に、厚生大臣が指定する日から起算して 調査単位期間は 二年間は半年ごとに 二年以降は１年ごとに
厚生大臣が指示する医薬品にあっては、厚生大臣が指示する期間ごとに 調査単位期間の満了日からの報告期限は ２ヶ月 調査により得られた資料が邦文以外で記載されている場合は３ヶ月 ただし、最後の報告期限日が再審査期間の終了後になる場合は、この規定にかかわらず、当該調査開始後９ヶ月以内に報告しなければならないこと。 当該調査に係る医薬品の製造（輸入を含む。）の承認の際に、厚生大臣が指定する日から起算して、 二年間は半年ごとに、それ以降は１年ごとに（厚生大臣が指示する医薬品にあっては、厚生大臣が指示する期間ごとに）、 その期間（以下「調査単位期間」という。）の満了日（以下、「報告期限日」という。）から２ヶ月（記の２．の調査により得られた資料が邦文以外で記載されている場合にあっては３ヶ月。）以内に行わなければならないこと。 ただし、最後の報告期限日が再審査期間の終了後になる場合は、この規定にかかわらず、当該調査開始後９ヶ月以内に報告しなければならないこと。

8 報告の様式 通知に規定する様式により報告 成分同一物についての調査結果については、ＩＣＨで合意されたＰＳＵＲの内容を以下の方法で報告
当該医薬品に対する国内の市販後調査に基づき作成された安全性定期報告に、ＰＳＵＲを添付し、報告する方法 事項毎に国内の市販後調査およびＰＳＵＲの内容について、それぞれ整理して報告する方法

9 報告上の留意点 成分毎に作成 追加適応の場合は再度半年毎に作成
明らかに異質な投与経路、効能･効果及び用法･用量など医療上、別途評価する必要があるものは区別して記載 調査単位期間の切替時、1回6ヶ月短縮で外国の調査単位に整合可 初回の報告時、外国情報等の調査単位期間は終了があっていれば可 （１）安全性定期報告書は、成分毎に作成するものとし、剤形違い、含量違いなど品目が異なっていても同一の報告書として提出すること。 （２）再審査期間中の新医療用医薬品において、成分が同一のものであって、新投与経路、新効能・効果又は新用法・用量の追加などに伴い、新たに再審査期間が設定される場合などにあっては、２年間は半年ごとに、それ以降は１年ごとに報告を行うこととする。この際、現に承認を得ている品目の安全性定期報告の報告期限日或いはその６ヶ月前の日のうち、新投与経路、新効能・効果又は新用法・用量の追加などの承認がなされた日以後の直近の日を報告期限日として報告を行うこと。 （３）調査結果の評価は、明らかに異質な投与経路、効能・効果および用法・用量など医療上、別途評価する必要があるものについては、区別して記載すること。 （４）記の３．で定める調査単位期間が６ヶ月から１年に切り替わる場合において、我が国における報告期限日を外国における報告日にあわせるため、切替後最初の報告に限り、通常の報告期限日より前の国際誕生日に報告を行うことにより、当該調査単位期間を短くすることは差し支えない。 （５）平成９年３月31日以前に承認された新医療用医薬品であって、年次報告から安全性定期報告への変更に伴い、変更直後の報告期限日が、前回の報告期限日から１年間以上の間隔が開くこととなる場合には、当該変更直後の報告期限日の６ヶ月前の日を報告期限日として、報告を行い、その後の報告は原則どおりとすること。⇒現時点ではなし （６）承認後初めて報告を行う場合に限り、記の２．の成分同一物に係る外国の情報等の調査については、当該調査単位期間を含む調査の期間であれば、その範囲を限定するものではない。

10 その他 提出方法 その他

11 Periodic Safety Update Report
PSUR（定期的安全性最新報告） Periodic Safety Update Report 緒言 ガイドラインの目的 背景 ガイドラインの範囲 一般原則 PSURモデル例示 薬安第32号　　　平成9年3月27日 各都道府県衛生主管部（局）長　殿 厚生省薬務局安全課長 市販医薬品に関する定期的安全性最新報告（PSUR）について 日米EU医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議（ICH）が組織され，品質，安全性及び有効性の3分野でハーモナイゼーションの促進を図るため活動が行われているところであるが，今般，「市販医薬品に関する定期的安全性最新報告（PSUR）」について，ICHにおける三極の合意事項として，その作成のための標準的な方法（原文）を別添のとおり翻訳しとりまとめたので，貴管下関係業者に対し周知方よろしくご配慮願いたい。

12 ※承認後の特定期間における医薬品の全世界的な安全性情報を提供 適切な情報源からの全ての関連する新しい安全性情報を報告する
緒言 ガイドラインの目的 ※承認後の特定期間における医薬品の全世界的な安全性情報を提供 適切な情報源からの全ての関連する新しい安全性情報を報告する これらの情報と使用患者とを関連づける 各国における市販状況および安全性に関する全ての重要な変更事項について要約する 全体的な安全性評価の機会を定期的に生み出す 製品の適正使用のために，製品情報を変更すべきかどうか明らかにする 　 　ICHの主目的は，登録または市販の承認のための技術的要求をハーモナイズすることである。しかしながら，新製品が異なる時点で異なる市場に導入され，そして同じ製品が，ある国では市販されていたとしても他の国では開発中の場合もあるため，臨床上の安全性情報の報告と活用は，連続体の一部として見なされる。 　規制当局の要求，特に定期的な安全性に関する最新情報の提出頻度と内容に関しては，3極（EU，日本，米国）において同じではない。作業の重複を避け，重要な情報が規制当局に確実に提出されるように，市販医薬品の，総合的な定期的安全性最新情報についての書式と内容を，本ガイドラインに示した*。 *本ガイドラインは法的に拘束力のあるものではない。本ガイドラインのいくつかの部分は，現行の規制にまだ反映されていない。従って，規制が改正されるまでの間，医薬品市販承認取得者（以下「MAH」という。〔安全課注1〕）は現行の規制に従わなければならない。 〔安全課注1〕　承認，登録など国により制度の違いがあり，薬事法上の概念と一致しないため，医薬品市販承認取得者と仮訳した。市販することが認められた者。

13 稀な副作用を検出し，確認することは，不可能ではないにしても極めて困難
緒言 背景 申請時点 治験における患者数が限られている 少なくとも危険性のある患者が最初は除外 重要な長期の治療経験が欠けている 併用療法が制限されている 安全性プロフィールの十分な評価を妨げる 稀な副作用を検出し，確認することは，不可能ではないにしても極めて困難 新しい医薬品が市販の承認のために申請される時，特別な状況を除いて，その有効性の証明と安全性の評価は多くても数千人の患者によるものである。治験における患者数が限られていること，少なくとも危険性のある患者が最初は除外されていること，重要な長期の治療経験が欠けていること，また併用療法が制限されていることが安全性プロフィールの十分な評価を妨げている。このような状況下で，稀な副作用を検出し，確認することは，不可能ではないにしても極めて困難である。

14 緒言 背景 ※臨床上の安全性の全体像を把握するため 医薬品を綿密にモニター、市販後初期の数年間は特に
緒言　背景 ※臨床上の安全性の全体像を把握するため 医薬品を綿密にモニター、市販後初期の数年間は特に 医薬品の監視の責任は、規制当局とMAHとの共同責任 さまざまな情報源から医薬品の安全性に関する情報を入手 安全性データの把握および相互交換の手順は創設されている すべての情報を同じ優先順位で評価することはできない 規制当局は，緊急報告すべき情報を限定 緊急報告は重篤かつ予測できない副作用に焦点 医薬品のリスク/ベネフィット比の評価は、個々の副作用症例について行うことは通常不可能である 承認後の特定期間における医薬品の全世界的な安全性情報を提供 異なる定期的な報告書を非常に頻繁に作成することが求められる 各規制当局が，異なる時点でさまざまな種類と量の情報を受ける 定期的な安全性報告の現在の状況は，3つのICH地域間で異なる 要求事項をハーモナイズするための努力が必要 作成する効率も改善 　臨床上の安全性の全体像を把握するためには，医薬品を綿密にモニターしなければならない。特に市販後初期の数年間はそうである。市販医薬品の監視の責任は，規制当局とMAHとの共同責任である。両者はさまざまな情報源から医薬品の安全性に関する情報を入手するし，安全性データの時宜を得た把握および相互交換を確保するための手順は創設されている。すべての情報を同じ優先順位で評価することはできないので，規制当局は，緊急報告すべき情報を限定している。たいていの国で，この緊急報告は通常重篤かつ予測できない副作用に焦点を当てている。 　医薬品のリスク/ベネフィット比の評価は，それがたとえ重篤なものであっても，個々の副作用症例について行うことは通常不可能である。したがって，定期的安全性最新報告（PSUR）は，次のような目的のために，承認後の特定期間における医薬品の全世界的な安全性情報を提供 しかしながら，もし製品が市販されている国々で要求されるPSURの書式，内容，対象期間および提出日が異なっていたら，MAHは同じ製品について異なる報告書を非常に頻繁に作成することが求められてしまう。加えてこのような状況下では，各規制当局が，異なる時点でさまざまな種類と量の情報を受けることになる。そのため，PSURに関する要求事項をハーモナイズするための努力が必要であり，それにより，PSURを作成する効率も改善されることになる。 　市販医薬品に関する定期的な安全性報告の現在の状況は，3つのICH地域間で異なっている。

15 3極の定期報告の実際 (1997) 1 2 3 4 5 6 7 8 9～ 米国 欧州 5年毎 日本 集積
3極の定期報告の実際　(1997) 1 2 3 4 5 6 7 8 9～ 米国 欧州 5年毎 日本 集積 例えば， ―　米国の規制では，最初の3年間は年4回，その後は年1回の報告を要求している。米国医薬品庁（FDA）は最近，CIOMSワーキンググループⅡの提安(2)を考慮に入れた規則案(1)を公表した。 ―　EUにおいては，Council Directive 93/39/EEC及びCouncil Regulation2309/93の規定により，2年間は6カ月毎，その後3年間は年1回，それ以降は5年毎の登録更新時に報告を要求している。 ―　日本においては，厚生省は承認後6年間は登録された施設における数千人の患者群についてのコホート調査を要求している。正確な母数を考慮に入れて，このコホートに関する評価集計結果を，年1回報告しなければならない。この他，重篤ではなく，軽微かつ使用上の注意に記載されていない副作用を3年間は6カ月毎，その後は年1回報告しなければならない。

16 3極の定期報告の現状 (2008) 1 2 3 4 5 6 7 8 9～ 米国 2年半×４ 欧州 3年毎 日本 以後 5年毎 未知軽微
3極の定期報告の現状　(2008) 1 2 3 4 5 6 7 8 9～ 米国 2年半×４ 　　以後　5年毎 欧州 3年毎 日本 未知軽微 市販直後 （感染症） 例えば， ―　米国の規制では，最初の3年間は年4回，その後は年1回の報告を要求している。米国医薬品庁（FDA）は最近，CIOMSワーキンググループⅡの提安(2)を考慮に入れた規則案(1)を公表した。 ―　EUにおいては，Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use, Volume 9A of the Rules Governing Medicinal Products in the European Unionの規定により，2年間は6カ月毎，その後2年間は年1回，それ以降は３年毎の登録更新時に報告を要求している。 ―　日本においては，厚生省は承認後6年間は登録された施設における数千人の患者群についてのコホート調査を要求している。正確な母数を考慮に入れて，このコホートに関する評価集計結果を，2年間は半年に1回、その後は年1回、再審査期間終了まで（ただし、作成していれば以降も提出可）報告しなければならない。この他，非重篤でかつ使用上の注意に記載されていない副作用を定期報告期間はその期間に合わせ、その後は年1回報告しなければならない。さらに、市販直後においては発売後６ヶ月間の重点観察期間の報告がある。また、感染症に関する調査結果を６ヶ月毎に報告する感染症定期報告がある。 米国においては、Periodic Safety Reportのみで、PSURは実効してなく、上記に示したものは、議論の途中で出た、Draftを基にしている。

17 短い調査単位期間（例えば6カ月，1年）を対象とする包括的報告書に，特に適している
緒言 ガイドラインの範囲 承認後初期の数年間にしばしば作成する 短い調査単位期間（例えば6カ月，1年）を対象とする包括的報告書に，特に適している より長い調査単位期間を対象とした報告書にも適用可能であるが，他の方法が適切な場合もありえる 　 定期的安全性最新報告（PSUR）の書式及び内容に関する本ガイドラインは，承認後初期の数年間にしばしば作成する。短い調査単位期間（例えば6カ月，1年）を対象とする包括的報告書に，特に適している。 　このガイドラインは，より長い調査単位期間を対象とした報告書にも適用可能であるが，他の方法が適切な場合もありえる。

18 複数の企業により製造又は市販されている製品 国際誕生日と報告書作成頻度 安全性参照情報 個別症例記録に関する情報の提示
緒言 一般原則 1有効成分につき1報告書 対象となる情報の一般的な範囲 複数の企業により製造又は市販されている製品 国際誕生日と報告書作成頻度 安全性参照情報 個別症例記録に関する情報の提示

19 緒言一般原則 1有効成分につき1報告書 効能は勿論，すべての投与剤型及び処方を1つのPSURに含める
個々に成分を配合した製剤について 一定の配合剤に関する安全性情報を，状況に応じて，別々のPSURとして作成してもよい 別々の成分のうちの一成分に関する報告書のなかで別々の記述として含めてもよい 関連する成分のPSURがある事を明記 　 効能は勿論，すべての投与剤型及び処方を1つのPSURに含めなければならない。単一のPSUR内に，異なる投与剤型，効能，患者群（たとえば小児と成人）に関するデータについてそれぞれ記述するのが適切であると考えられる。 　個々に市販されている成分を配合した製剤についても，その一定の配合剤に関する安全性情報を，状況に応じて，別々のPSURとして作成してもよいし，別々の成分のうちの一成分に関する報告書のなかで別々の記述として含めてもよい。関連する成分のPSURがある事を明記しておくことが重要である。

20 緒言一般原則 対象となる情報の一般的な範囲
全ての臨床及び非臨床の安全性情報は，その報告調査単位期間の情報のみ ただし，重篤かつ未記載の副作用情報および承認申請や更新に関する規制情報は累積的に記載 主要な焦点は，副作用 自発報告：報告者である医療専門家が因果関係の否定を明記しない限り，有害事象は副作用と推定 臨床調査研究及び文献症例：報告者および企業の両者が関連しないと判断した有害事象のみが除外 生命を脅かす恐れのある病態の治療に用いる医薬品の有効性欠如の報告：重要な有害性を示しているかもしれず，その意味で「安全性上の問題」を示しているかもしれず、医学的に重要と考えられる場合はラインリスト等には記載しないが本文中に記述 既知の副作用の報告頻度の上昇は，関連する新しい情報であり記載 特定の量的判断基準あるいはその他のルールは示さない データが副作用の発現や安全性プロフィールに意味のある変化かどうか 使用患者や使用期間など製品情報に何らかの変更の提案が必要かどうか 記載に関連する全ての臨床及び非臨床の安全性情報は，その報告調査単位期間の情報のみとする。ただし，重篤かつ未記載の副作用情報および承認申請や更新に関する規制情報は累積的に記載する。 　PSURの主要な焦点は，副作用である。自発報告については，報告者である医療専門家が因果関係の否定を明記しない限り，すべての有害事象は副作用と推定されるべきである。臨床調査研究及び文献症例に関しては，報告者および企業の両者がその医薬品に関連しないと判断した有害事象のみが除外される。 　特に，生命を脅かす恐れのある病態の治療に用いる医薬品については，有効性の欠如の報告は，重要な有害性を示しているかもしれず，その意味で「安全性上の問題」を示しているかもしれない。これらのタイプの症例は，通常の副作用の表現（すなわち，ラインリストおよびサマリーテーブル）には記載しないが，医学的に重要と考えられる場合はPSURの本文中に記述すべきである（2.8参照）。 　既知の副作用の報告頻度の上昇は，従来から関連する新しい情報であるとみなされてきた。そのような報告の増加についてはPSUR中で記載されるべきであるが，特定の量的判断基準あるいはその他のルールについて本ガイドラインでは提案しない。このような場合，そのデータが副作用の発現や安全性プロフィールに意味のある変化をもたらすのかどうか，またこのような変化について，使用患者や使用期間など製品情報に何らかの変更の提案がなされるかどうか判断を行うべきである。

21 緒言一般原則 複数の企業により 製造又は市販されている製品
緒言一般原則 複数の企業により 製造又は市販されている製品 各MAHはそれぞれPSURの提出に関し責任 別な企業が同じ国の中で同じ製品を市販している場合も同様 契約関係にある企業間（ライセンサーvsライセンシー）の場合 安全性情報の分担に関する取決めを明確に規定しておく 関連する全てのデータが，適切な規制当局に滞りなく報告されることを確保するために，安全性報告に関する各社の責任についても明確に規定しておく 提携企業から受け取った情報が安全性評価上重要な意味を持ち，また，報告企業の製品情報の改訂案あるいは既に改訂された内容に関連するような場合 情報がたとえ提携企業のPSURに含まれていることが判っている場合でも，自社のPSUR中に記載し考察　 　各MAHはそれぞれPSURの提出に関し責任がある。これは異なる企業が同じ国の中で同じ製品を市販している場合であっても同様である。契約関係にある企業間（例えばライセンサー―ライセンシー）の場合，安全性情報の分担に関する取決めを明確に規定しておくべきである。また，関連する全てのデータが，適切な規制当局に滞りなく報告されることを確保するために，安全性報告に関する各社の責任についても明確に規定しておくべきである。 　提携企業から受け取った情報が安全性評価上重要な意味を持ち，また，報告企業の製品情報の改訂案あるいは既に改訂された内容に関連するような場合には，これらの情報がたとえ提携企業のPSURに含まれていることが判っている場合でも，自社のPSUR中に記載し考察すべきである。

22 データロックポイント 報告頻度 緒言一般原則 国際誕生日と報告書作成頻度 国際誕生日（IBD） いずれかの国における最初の市販承認日
国際誕生日の月末 管理上の便宜のために，MAHが希望すれば 最初の承認日 異なる剤型、処方､または使用（適応症､投与経路､対象患者）についての情報が混在する場合 報告頻度 その国の規制に従う 規制当局は6ヶ月倍数の期間での受入 新しい適応症，剤型，対象患者又は処方状況 が変化した時は頻度変更につき検討 世界のいずれかの国における最初の市販承認日を各々の医薬品の国際誕生日（IBD）とする。管理上の便宜のために，MAHが希望すれば，同じ月の月末にIBDを設定できる。1つの報告書に，異なる剤型，処方，または使用（適応症，投与経路，対象患者）についての情報が混在する場合，種々の承認のうちで，最初の承認日をIBDとみなすことによって，PSURを統一するためのデータロックポイントが決定される。データロックポイントは，PSUR中に記載すべき情報の締め切り日として決められた日付である。 　報告書の必要性および当局への報告書提出頻度は，その国の規制に従う。これは，その医薬品の市販年数によっても影響されるであろう。さらに，市販後初期の数年間は，医薬品は通常異なる国々で異なる時期に承認取得される。報告のハーモナイゼーションが特に重要なのはこの初期の期間である。 　しかし，その国で要求している報告頻度にかかわらず，規制当局は6カ月またはその倍数を対象期間としたPSURを受け入れるべきである。したがって，PSURの準備は，全ての規制当局に関し，6カ月又はその整数倍のデータセットに基づくべきである。 　一旦医薬品が市販されてから数年間経過すれば，各国の規制あるいは要求に基づいて，総合的なPSURの必要性および報告頻度が見直されるかもしれないが，この場合でも全ての規制当局において，同一のIBD（起算点）は維持される。 　さらに，新しい適応症，剤型，対象患者又は処方状況（例えば，小児と成人：処方箋薬から非処方箋薬へ）に関して，当該有効成分について最初はなかった承認を取得することもあろう。そのような新しいタイプおよび範囲の患者への使用によって，安全性プロフィールに影響を及ぼす可能性のある場合はPSURに関する要求事項が変わる可能性があるので規制当局とMAHとの間で話し合うべきである。市販医薬品に関する定期的安全性報告（PSUR）について193　MAHはデータロックポイントから60日以内にPSURを提出しなければならない。

23 緒言一般原則 安全性参照情報 PUSRの目的 報告期間中に記録された情報が，その医薬品の安全性に関するそれまでの知見と一致するかどうかを確認し，製品情報に変更を加えるべきかどうかを明らかにすること 参照情報はこの比較を行うために必要 共通の1つの参照情報をもつ 安全性の評価を実際的，効率的に，一貫して行うことが容易 PSURが受け入れられる唯一の報告書になる PUSRの目的は，報告期間中に記録された情報が，その医薬品の安全性に関するそれまでの知見と一致するかどうかを確認し，製品情報に変更を加えるべきかどうかを明らかにすることである。参照情報はこの比較を行うために必要である。ICHの3地域に共通する1つの参照情報をもつことにより，安全性の評価を実際的，効率的に，一貫して行うことが容易になり，かつ，PSURがすべての地域で受け入れられる唯一の報告書になる。 　安全性，適応症，用法・用量，薬理学的情報，および製品に関するその他の情報をカバーする企業中核データシート（CCDS）の作成は，MAHにとって共通の課題である。PSUR作成のために各MAHが参照するのがCCDSに含まれる企業中核安全性情報（CCSI）である。 　PUSRにおいて，CCSIは，その副作用がすでに「記載されている（List-ed）」か，あるいは「未記載（Unlisted）」かを判断する基礎となるものである。これらの用語は，公式な添付文書の表示に関連して用いられる「予測できる（expectedness）」あるいは「表示されている（labeledness）」という用語の区別をするために用いられている。従って，各国の市販医薬品の緊急安全性報告という目的のための「表示されている/予測できる」の判断は，各国の添付文書に基づくことになる。

24 安全性，適応症，用法・用量，薬理学的情報，および製品に関するその他の情報をカバーする 企業中核安全性情報（CCSI）
緒言一般原則 安全性参照情報 企業中核データシート（CCDS） 安全性，適応症，用法・用量，薬理学的情報，および製品に関するその他の情報をカバーする 企業中核安全性情報（CCSI） CCDSに含まれるPUSR作成時に各MAHが参照する情報 CCSIは、PUSRにおいて、その副作用がすでに「記載されている（Listed）」か，あるいは「未記載（Unlisted）」かを判断する基礎 これらの用語は，公式な添付文書の表示に関連して用いられる「予測できる（expectedness）」あるいは「表示されている（labeledness）」という用語の区別をするために用いられる 各国の緊急安全性報告という目的のための「表示されている/予測できる」の判断は，各国の添付文書に基づく　 PUSRの目的は，報告期間中に記録された情報が，その医薬品の安全性に関するそれまでの知見と一致するかどうかを確認し，製品情報に変更を加えるべきかどうかを明らかにすることである。参照情報はこの比較を行うために必要である。ICHの3地域に共通する1つの参照情報をもつことにより，安全性の評価を実際的，効率的に，一貫して行うことが容易になり，かつ，PSURがすべての地域で受け入れられる唯一の報告書になる。 　安全性，適応症，用法・用量，薬理学的情報，および製品に関するその他の情報をカバーする企業中核データシート（CCDS）の作成は，MAHにとって共通の課題である。PSUR作成のために各MAHが参照するのがCCDSに含まれる企業中核安全性情報（CCSI）である。 　PUSRにおいて，CCSIは，その副作用がすでに「記載されている（List-ed）」か，あるいは「未記載（Unlisted）」かを判断する基礎となるものである。これらの用語は，公式な添付文書の表示に関連して用いられる「予測できる（expectedness）」あるいは「表示されている（labeledness）」という用語の区別をするために用いられている。従って，各国の市販医薬品の緊急安全性報告という目的のための「表示されている/予測できる」の判断は，各国の添付文書に基づくことになる。

25 緒言一般原則 個別症例記録に関する情報の提示
情報源 MAHへの直接の報告（或いはMAH管理下での報告） 医療専門家からの自発報告 医療専門家以外または消費者からの報告（医学的に証明されていない） MAHがスポンサーとなった臨床調査研究，または（治験終了後の継続提供など）限定された患者から得られた使用情報 文献 規制当局の副作用報告制度 他の情報源 提携企業間で交換された副作用報告 臓器毒性モニタリングセンターで維持されているような特別な登録簿中の情報 中毒管理センターで作成された報告 疫学データベース 一般に，副作用症例報告は，以下の4つの「情報源」からの情報がMAHにとって入手可能であり，PSURに記載すべきである。 　a）MAHへの直接の報告（或いはMAH管理下での報告） 　―医療専門家からの自発報告 　―医療専門家以外または消費者からの報告（医学的に証明されていない） 　―MAHがスポンサーとなった臨床調査研究*，または（情状などにより，治験終了後に引き続き使用されるなど）限定された患者から得られた使用情報 　b）文献 　c）規制当局の副作用報告制度 　d）他の情報源： 　―提携企業（例えばライセンサー，ライセンシー）間で交換された副作用報告 　―臓器毒性モニタリングセンターで維持されているような特別な登録簿中の情報 　―中毒管理センターで作成された報告 　―疫学データベース *報告促進プログラム（Stimulated reporting programs）および患者支援プログラム（Patient-support programs）の実施されていることを考えると，どんなものが臨床調査研究に含まれるかについては，必ずしも明確ではない。こうした状況下では，自発報告と臨床調査研究の区別が十分できない場合がある。MAHはそのような報情源からの情報をどのような形でPSURに記載したかについて明記すべきである。

26 緒言一般原則 個別症例記録に関する情報の提示
副作用の記述 何らかの標準用語集を使用（MedDRA活用まで） 可能な限り副作用の表現は報告者の用語 医学的に不適切、意味不明な用語 報告者の「記載用語どおり」に情報を入力（原語又は可能ならば医学的に適切な英語に直して） 報告医師による診断名がない場合は，報告された個々の症状，徴候および臨床検査値を記載するとともに，これらの症状から総合して示唆される診断名をMAHが下し，その症例を記述するのに用いる MAHが医療専門家から報告された診断名に同意できない場合は，症例のラインリストの中にその旨を記載してもよい MAHは症例報告に記入されたすべての情報を報告し，理解するよう努めなければならない 必要かつ適切な時には，その症状，徴候あるいは診断名について2つの異なる記述をラインリストに示すことができる 最初に報告されたとおりの副作用 MAHの意見が報告者と異なる場合は，MAHの医学的解釈 （星印またはその他の手段によって明確にする） 国際的に認められたICHコード用語が利用できるようになるまで，またその用語が広く使用されるようになるまで，PSURで使用する副作用の用語は一般的には，何らかの標準用語集（「統制用語」または「コード辞書」）を使用する。 　可能な限り，副作用の表現は報告者の用語を使用すべきである。しかし，報告者の用語が医学的に適切でなかったり，意味をなさなかったりする場合は，元の言葉をできる限り最も正確に表現するように，MAHは最も適合する別の用語を副作用辞書から選ばなければならない。そのような場合は，次のような事柄を考慮すべきである。 　―要求に応じて提示できるように，報告者の「記載用語どおり」に情報を入力しておく。（原語又は可能ならば医学的に適切な英語に直して） 　―報告医師による診断名がない場合は，報告された個々の症状，徴候および臨床検査値を記載するとともに，これらの症状から総合して示唆される診断名をMAHが下し，その症例を記述するのに用いる。 　―MAHが医療専門家から報告された診断名に同意できない場合は，症例のラインリストの中にその旨を記載してもよい（下記参照）。 　―MAHは症例報告に記入されたすべての情報を報告し，理解するよう努めなければならない。たとえば，報告者による意見或いは評価がない臨床検査値異常などである。 　従って，必要かつ適切な時には，その症状，徴候あるいは診断名について2つの異なる記述をラインリストに示すことができる。一つは最初に報告されたとおりの副作用，二つ目は，MAHの意見が報告者と異なる場合は，MAHの医学的解釈（星印またはその他の手段によって明確にする）である。

27 緒言一般原則 個別症例記録に関する情報の提示
ラインリストおよび/あるいはサマリーテーブル ラインリストは重要な情報を記載するが，必ずしも個別症例について慣例的に収集されたすべての詳細を記載するものではない このリストは，規制当局が詳細な症例報告を要求して，より完全に検討したいと考える症例を特定するのに役立つ。 MAHは，直接報告を受けた（またはMAHの管理下の）症例および，当局から報告があった症例について，一定の構成と内容からなるラインリストを作成する MAHは，発表された症例についても同じことを行うことができる 二次，三次の情報源からの症例はラインリストに含めない データの構成要素の標準化なしには不可能 情報が不足のため不適当 MAHがそのような情報の不必要な再登録/再処理を行うことにもなりかねない サマリーテーブルあるいは文章で記載 全体像を示すため，全症例の様々な症状，徴候および診断についての副作用用語のサマリーテーブルを作成 ラインリストのデータ及び非該当データに基づき作成する ラインリストは重要な情報を記載するが，必ずしも個別症例について慣例的に収集されたすべての詳細を記載するものではない。しかしながら，このリストは，規制当局が詳細な症例報告を要求して，より完全に検討したいと考える症例を特定するのに役立つ。 　MAHは，直接報告を受けた（またはMAHの管理下の）症例および，当局から報告があった症例について，一定の構成と内容からなるラインリストを作成することができる（1.4.6a参照）。通常MAHは，発表された症例についても同じことを行うことができる（通常，十分な情報が記載されているが，もしそうでなくとも著者を介した追跡調査も可能かもしれない）。しかし，提携企業や特別な機関（1.4.6d参照）のような二次，三次の情報源からの症例をラインリストに含めることは，(1)データの構成要素の標準化なしには不可能であるし，また，(2)情報が不足のため不適当といえる。さらに，MAHがそのような情報の不必要な再登録/再処理を行うことにもなりかねない。それ故，このような状況下では，これらの情報は，サマリーテーブルあるいはたぶん文章で記載することは受入れられると考えられる。 個別症例のラインリストに加えて，通常，全体像を示すため，全症例の様々な症状，徴候および診断についての副作用用語のサマリーテーブルを作成しなければならない。この表はラインリスト中のデータに基づいて作成するが（例えば，すべての重篤な副作用，すべての非重篤で未記載の副作用），ラインリストに記載不要なその他の情報（例えば，非重篤で記載されている副作用）に基づいても作成する必要がある。詳細は2.6.4に示す。

28 PSURモデル例示 緒言 世界各国における市販承認状況 措置についての最新情報 安全性参照情報の変更 使用患者数
個別症例記録に関する情報の提示 調査研究 その他の情報 安全性総合評価 結論 添付資料：企業中核データシート（CCDS） 措置についての最新情報については安全性の理由で規制当局またはMAHがとった措置を言う

29 緒言 手短に製品について報告書中に紹介することにより他のものを引用することなく理解できるようにする
従前の報告書や状況を踏まえて報告書を正しく評価できるようにする 当該報告書で対象とした製品だけでなく，対象外とした製品についても述べておく必要がある 対象外とした製品については，例えば，（配合剤の場合など）他の報告書に述べている等の説明をする 同一製品に関するPSURが他のMAHにより報告されることが判っており，そのデータの一部が本報告書に含まれているならば，データが重複する可能性を記述する必要がある MAHは，手短に製品について報告書中に紹介することにより他のものを引用することなく理解できるようにすると同時に，従前の報告書や状況を踏まえて報告書を正しく評価できるようにすべきである。 　当該報告書で対象として製品だけでなく，対象外とした製品についても述べておく必要がある。対象外とした製品については，例えば，（配合剤の場合など）他の報告書に述べている等の説明をする。 　同一製品に関するPSURが他のMAHにより報告されることが判っており，そのデータの一部が本報告書に含まれているならば（1.4.6参照），データが重複する可能性を記述する必要がある。

30 世界各国における市販承認状況 市販承認およびその後の更新年月日 安全性に関連して効能・効果に制限を加えるような承認に関係する何らかの制限事項
適切であれば，市販承認によってカバーされる効能・効果および特別な背景を有する対象患者 規制当局の不承認の場合（説明も記載する） 安全性または有効性に関係して，企業が承認・許可申請の取り下げをした場合 わかれば，発売年月日 販売名　一般的には，効能・効果，治療対象 2.2　世界各国における市販承認状況　本報告書のこの章は累積的な情報を提示する。 　規制当局が市販に関する何らかの決定をしたすべての国について，以下の事項に関する情報を，通常は表として記載する。 　―市販承認およびその後の更新年月日 　―安全性に関連して効能・効果に制限を加えるような承認に関係する何らかの制限事項 　―適切であれば，市販承認によってカバーされる効能・効果および特別な背景を有する対象患者 　―規制当局の不承認の場合（説明も記載する） 　―安全性または有効性に関係して，企業が承認・許可申請の取り下げをした場合 　―わかれば，発売年月日 　―販売名 　一般的には，効能・効果，治療対象（例えば，小児と成人）および剤型は，製品が承認される多くの，あるいはたいていの国で，同じであろう。しかし，重要な相違があり，それが異なるタイプの患者の薬剤使用を意味するような場合，その旨を記載する必要がある。これは，そのような薬剤使用の相違に関連して，新しく報告された安全性情報に有意義な相違点がある場合などは，特にあてはまる。より便利で，有用であれば，異なる製品用途別または剤型別の規制状況に関する表を別途作成してもよい。 　規制当局の承認年月日順に，承認されている国を表にする。同じ国で複数の承認（例えば新剤型）がある場合，当該有効成分およびすべてのPSURについてのIBDは最初の承認日とする。 　表1はある仮想の抗生物質のデータを記載した例であり，どのように表を作成するかを示している。

31 措置についての最新情報 市販承認の取り下げまたは中止 市販承認更新の取得不成功 販売の制限 臨床試験の中止 用法・用量の変更
対象患者群または効能・効果の変更 処方変更 本報告書がカバーする期間およびデータロックポイントから報告書提出までの期間にとられた安全性に関する以下の措置について詳細を記載する。 　これらの措置に至った安全性に関係する理由を説明し，必要なら資料を添付する。このような措置の結果を医療専門家に伝達した場合は（たとえば，ドクターレター），そのコピーを添付し説明する。

32 安全性参照情報の変更 期間中にCCSIの禁忌，注意，警告，副作用，相互作用を変更した場合は，改訂箇所を明示し，明確な説明をする
各国に提出するPSURのカバーレターまたは補遺として添付する 当該報告書がカバーする調査期間の開始時点で有効であったCCSIを含むCCDSのバージョンを参考として使用する。 発行番号，日付，最終修正年月日を記入しPSURに添付する。 当該報告書がカバーする期間中にCCSIの禁忌，注意，警告，副作用，相互作用を変更した場合は，改訂箇所を明示し，明確な説明をする。 この改訂CCSIを参照情報として，次の報告および次の期間に使用する。 　緊急事態を除いて，意図する改訂が医師，薬剤師及び消費者用の製品情報に関する資料に盛り込まれるまでには，ある程度時間がかかるかもしれない。したがって，その期間中は改訂されたCCDSには，多くの国々において，既存の製品情報よりも多くの「記載されている」情報を含むかもしれない。 　 CCSIとある国で承認された公式データシート/製品情報に関する資料中の安全性情報との間に重要な違いがある場合は，各国での違いと，総合的な安全性評価および提案中あるいは開始された措置について，手短にコメントする。 このコメントは，各国に提出するPSURのカバーレターまたは補遺として添付する。

33 使用患者数 可能なら，当該安全性情報収集の対象期間における正確な使用患者数を算出 推定使用患者数とその算定方法を記載
推定できなかったり，それが意味のない推定であったりする場合は，説明および理由を記載 延べ患者投与日数，処方数，何剤分かといった，他の使用量推定法が適当であると考えられ使う場合には，算定した方法を説明 正確な推定法が利用できない場合は，原末販売量（トン単位）を使用してもよい 特定された1日量という考え方も推定使用患者数を得るために使用できる 可能であり，適切であるなら，性別および年齢（特に小児と成人）に分類して記載 ある報告パターンが問題の可能性を示す場合は，可能なら，国別（各国が推奨している1日量と共に）又は他の区分別に（例えば適応症，剤型など）記載 臨床調査研究で報告された副作用データをPSURに含める場合，適切な母数を記載 進行中の臨床調査研究または盲検試験に関しては，推定使用患者数を記載してもよい 使用患者数　可能なら，当該安全性情報収集の対象期間における正確な使用患者数を算出すべきである。一般的に，正確な使用患者データを入手し，妥当であることを確認するのは難しいとされているが，推定使用患者数とその算定方法を記載する。もし使用患者数が推定できなかったり，それが意味のない推定であったりする場合は，説明および理由を記載する必要がある。その代わりに，延べ患者投与日数，処方数，何剤分かといった，他の使用量推定法が適当であると考えられる。これらを使う場合には，算定した方法を説明する。これら，またはその他のより正確な推定法が利用できない場合は，原末販売量（トン単位）を使用してもよい。特定された1日量という考え方も推定使用患者数を得るために使用できる。可能であり，適切であるなら，性別および年齢（特に小児と成人）に分類して記載する。 　ある報告パターンが問題の可能性を示す場合は，可能なら，国別（各国が推奨している1日量と共に）又は他の区分別に（例えば適応症，剤型など）記載する。 　臨床調査研究で報告された副作用データをPSURに含める場合，適切な母数を記載する。進行中の臨床調査研究または盲検試験に関しては，推定使用患者数を記載してもよい。

34 個別症例記録に関する情報の提示 一般的注意事項 ラインリストに記載する症例 ラインリスト サマリーテーブル 個々の症例のMAHによる評価

35 調査研究 潜在的影響を及ぼすような安全性情報を生ずる可能性のある調査研究につき考察
新しく評価された企業がスポンサーの調査研究 疫学，毒性及び薬品研究からの安全性情報も含み，重要で，当該調査報告期間中に新たに評価した安全性情報を盛り込んだ全ての関連調査研究について説明する。調査研究デザインおよび結果は，非臨床や臨床試験の報告に用いられるようなデータ解析法及び記載法の一般的な方法に注意して明確かつ簡潔に記載 調査期間中に計画，開始或いは継続中の安全性を目的とする新しい調査研究 安全性問題を検討するために，特別に計画されまたは実施された新しい調査研究について説明 中間解析が調査研究計画の一部であり，可能かつ適切ならば，進行中の調査研究の中間結果を記載してもよい。ただし、最終結果は当該調査期間に係るPSURに記載 発表された安全性に関する調査研究 重要な安全性に関する所見が盛り込まれた文献中の報告書を要約し，公表された引用文献を記載する。 製品情報に潜在的な影響を及ぼすような安全性に関する情報を生ずるすべての終了した非臨床的，臨床的及び疫学的調査研究，および安全性の問題に取り組むため特別に計画された調査研究，進行中の調査研究及び公表された調査研究について考察する。 2.7.1　新しく評価された企業がスポンサーの調査研究 　疫学，毒性及び薬品研究からの安全性情報も含み，重要で，当該調査報告期間中に新たに評価した安全性情報を盛り込んだ全ての関連調査研究について説明する。調査研究デザインおよび結果は，非臨床や臨床試験の報告に用いられるようなデータ解析法及び記載法の一般的な方法に注意して明確かつ簡潔に記載する。適当であると考えられた場合にのみ報告書全体のコピーを添付する。 2.7.2　調査期間中に計画され，開始され或いは継続中の安全性を目的とする新しい調査研究 　安全性問題（現実的あるいは仮説的）を検討するために，特別に計画されまたは実施された新しい調査研究について説明する（例えば，目的，開始日，終了予定日，症例数，プロトコールの要約）。 　中間解析が調査研究計画の一部であり，可能かつ適切ならば，進行中の調査研究の中間結果を記載してもよい。2.7.1で説明したとおり，調査研究が終了し，解析を行ったときに，最終結果を当該調査期間に係るPSURに記載する。 2.7.3　発表された安全性に関する調査研究 　関連する学会の公表された抄録を含む，重要な安全性に関する所見（肯定的又は否定的に拘わらず）が盛り込まれた科学文献および医学文献中の報告書を要約し，公表された引用文献を記載する。

36 その他の情報 有効性に関係する情報 遅れてでてくる情報
医学上適切な有効性欠如の報告は，治療患者群に重要な危険性を及ぼすこともあるので，記載し説明 遅れてでてくる情報 報告書作成のためにデータベースを固定した後に入手した重要で新しい情報に関しては，この章に記載 安全性総合評価（2.9章）は，これらの新しいデータを考慮して記載 2.8.1　有効性に関係する情報 　重篤または生命を脅かす疾患を治療するために用いられる製品については，医学上適切な有効性欠如の報告は，治療患者群に重要な危険性を及ぼすこともあるので，それらについて記載し説明する。 2.8.2　遅れてでてくる情報 　報告書作成のためにデータベースを固定した後に入手した重要で新しい情報に関しては，この章に記載する。例としては，重要で新しい症例または重要な市販医薬品に関する定期的安全性報告（PSUR）について207追跡データがある。なお，安全性総合評価（2.9章）は，これらの新しいデータを考慮して記載すること。

37 安全性総合評価 蓄積データと当該調査期間に収集されたデータの重要性評価
「CCSIに記載されている」副作用の特徴の変化，例えば重症度，転帰，対象患者群 いままでの報告書中の安全性情報との関連における重篤で「CCSIに未記載」の副作用 非重篤で「CCSIに未記載」の副作用 「CCSIに記載されている」副作用の報告頻度の増加 薬物相互作用 故意または過失による過量投与経験，およびその治療 薬物の乱用または誤用 妊娠または授乳期間中の肯定的または否定的な経験 特別な患者群（小児，高齢者，臓器障害患者等）での経験 長期投与による影響 遅れてでてくる情報（2.8.2章）も考慮に入れ，蓄積した経験から及び当該調査期間に収集されたデータの重要性をMAHが評価することにより，提示され，追跡されたデータを簡潔に解析する際には，次のような新しい情報に焦点をおいて記載する。 「CCSIに記載されている」副作用の報告頻度の増加。このデータが，副作用の発現頻度の意味ある変化を反映していると考えるかどうかについてコメントを記載する。 　報告書には，次の項目に対するあらゆる新しい安全性問題について明確になるように記載する（各々について重要な新しい情報が無い場合にはその旨を述べる）。

38 結論 結論として それまでの累積的な経験および，CCSIと一致していない安全性情報を示す
取るべき措置あるいは開始されている措置と妥当性を記載する 付：企業中核データシート

39 特殊用語の定義 企業中核データシート（CCDS: Company Core Data Sheet）
企業中核安全性情報（CCSI: Company Core Safety Information） 国際誕生日（IBD：International Birth Date） 記載されている副作用（Listed Adverse Drug Reaction） 自発報告または自発通告（Spontaneous Report or Spontaneous Notification） 未記載の副作用（Unlisted Adverse Drug Reaction）