2011.1.18 薬理学PBL 10.　胃・十二指腸潰瘍 9. 井口　33. 小坂　57. 塚田 81. 藤田　105. 吉開.

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1 薬理学PBL 10.　胃・十二指腸潰瘍 9. 井口　33. 小坂　57. 塚田 81. 藤田　105. 吉開

2 胃・十二指腸潰瘍とは 胃や十二指腸の粘膜上皮が胃酸によって自己消化される。 心窩部痛、悪心、嘔吐、吐血を伴うことが多い。
Wikipedia　「消化性潰瘍」より画像取得

3 攻撃因子と防御因子 攻撃因子 胃酸、ペプシン 防御因子 粘液、HCO 3 - 防御障壁 胃十二指腸粘膜 特に、胃酸は潰瘍発生の最大因子。

4 胃酸の分泌機構 治療薬の作用点 プロトンポンプ阻害剤（PPI） H2R遮断薬 H＋ K＋ 胃壁細胞 M3 H2R CCKB EP3 SSTR
胃腔側 胃壁細胞 K＋ プロトンポンプ 促進 抑制 Gq Gs Gi M3 H2R CCKB EP3 SSTR Ach ヒスタミン M1 ソマトスタチン 迷走神経 Ach プロスタグランジン（PG） ECL細胞 ガストリン

5 1. Helicobacter pylori（グラム陰性桿菌）
胃・十二指腸潰瘍の二大原因 1. Helicobacter pylori（グラム陰性桿菌） H. pyloriによる、直接的な作用。 細胞毒によって、 粘膜バリアーや粘膜上皮が 破壊される。 アスピリン：消炎鎮痛作用、抗炎症作用、抗血小板作用。 　　　　　　血液を固まりにくくする作用があることから、一部の製剤は川崎病やその心血管後遺症にも適応。 【薬理】 アスピリン（アセチルサリチル酸） ①プロスタグランジン(PG)の合成酵素「シクロオキシゲナーゼ（COX）」を阻害するため、 　炎症や発熱を引き起こすプロスタグランジン(PG)という物質の生合成を抑制。 ②血小板の働きを抑える抗血小板作用。この作用により、血管内で血液が固まるのを防ぐ。 特長 ①低用量の錠剤は、抗血小板薬として脳梗塞や心筋梗塞の治療に多用（バファリン81mg、バイアスピリン等） ②乳幼児にみられる川崎病に対しても効能が追加。 　 川崎病にともなう心血管障害を抑えるために利用。 　 急性期：高用量アスピリンの抗炎症作用による血管や心筋の炎症を抑える 　 慢性期：低用量アスピリンの抗血小板作用による血栓抑制 2. NSAIDs（非ステロイド抗炎症薬） NSAIDs COX-1 : シクロオキシゲナーゼ（PG合成酵素） プロスタグランジン合成阻害。 粘膜保護作用が減弱される。 Cox-1 アラキドン酸 プロスタグランジン

6 治療の基本 ①出血の有無 ②NSAIDs服用の有無 ③H. pylori感染の有無 NSAIDs（＋）・・・ NSAIDsの服用中止 or
PPI＋PG製剤の併用 ③H. pylori感染の有無 H. pylori（＋）・・・ 除菌療法（問題1＆２） H. pylori（－）・・・ 非除菌療法（問題３）

7 H. pylori除菌療法（問題１＆２） 基本形は、PPI＋抗生物質の多剤併用
一次除菌：PPI＋CAM＋AMPC・・・除菌率 % CAMの耐性菌や宿主因子により、失敗もありうる。 その場合は、二次除菌へ。 二次除菌：PPI＋AMPC＋MNZ・・・除菌率 約90 %

8 H. pylori非除菌療法（問題３） H. pylori（－）、除菌失敗などの症例で適用 ・PPI ・ヒスタミンH2受容体拮抗薬
・選択的ムスカリン受容体拮抗薬 ・防御因子増強薬

9 一次除菌（問題１） 過去に２剤併用（PPI＋抗菌薬）も用いられていたが、３剤併用の方が有意に除菌率が高いことがわかっている。
また、３剤併用の除菌率は胃も十二指腸も同じ。 一次除菌では１０〜１５％の症例で除菌失敗する。 一次除菌不成功例では、再除菌により８０％以上の除菌率が期待されるので、再除菌を行うことが望ましい。

10 ランサップ８００ １シート 分2 タケプロンカプセル30 2カプセル （ランソプラゾール 30mg） アモリンカプセル250 6カプセル
ランサップ８００　１シート　分2 タケプロンカプセル30 2カプセル （ランソプラゾール　30mg） アモリンカプセル250 6カプセル （アモキシシリン水和物　250mg） クラリス錠200 ４錠 （クラリスロマイシン　200mg） これらが1まとめになったもの 朝夕の１日2回分 文章どうり読む。

11 このように三つの薬が一まとめになっていて、飲み忘れることがない。

12 作用機序 アモキシシリンはβ-ラクタム系、ペニシリン系抗生物質であり、細菌の細胞壁合成を阻害する。
クラリスロマイシンはマクロライド系抗生物質であり、細菌の70Sリボソームの50Sサブユニットと結合し蛋白合成を阻害する。 ランソプラゾールは胃粘膜壁細胞のH⁺、K⁺-ATPaseのSH基と結合し、酸分泌を抑制し胃内PHを上昇させるプロトンポンプインヒビター。

13 禁忌 タケプロン、アモリン及びクラリスの成分に対する過敏症の既往歴のある患者
アタザナビル硫酸塩、ピモジド、エルゴタミン含有製剤、タダラフィルを投与中の患者 伝染性単核症のある患者[アモキシシリン水和物で紅斑性丘疹の発現頻度が高いという報告がある] 高度の腎障害のある患者[アモキシシリン水和物、クラリスロマイシンの血中濃度が上昇することがあり、本製品では各製剤の投与量を調節できないため] （原則禁忌）ペニシリン系抗生物質に対する過敏症の既往歴のある患者

14 副作用 タケプロン（ランソプラゾール）・・・ショック・アナフィラキシー症状、汎血球減少、無顆粒球症、溶血性貧血、顆粒球減少、血小板減少、貧血、肝機能障害、中毒性表皮壊死融解症、間質性肺炎、間質性腎炎など アモリン（アモキシシリン）・・・ショック・アナフィラキシー症状、皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死融解症、急性汎発生発疹性膿疱症、急性腎不全などの重篤な腎障害、顆粒球減少、偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎、肝機能障害、黄疸など クラリス（クラリスロマイシン）・・・アナフィラキシー、ショック、QT延長、心室頻拍、心室細動、劇症肝炎、肝障害、黄疸、肝不全、血小板減少、汎血球減少、溶血性貧血、白血球減少、無顆粒球症、皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死融解症、PIE症候群、間質性肺炎、偽膜性大腸炎・出血性大腸炎等の重篤な大腸炎、横紋筋融解症、痙攣、アレルギー性紫斑病、急性腎不全など 多いのは下痢、軟便、味覚異常

15 H.Pylori除菌療法（二次除菌） （一般名）アモキシシリン ←抗菌薬 １）パリエット(10) ２錠 分２ 朝夕食後 ７日間
１）パリエット(10) ２錠　分２　朝夕食後　７日間 　　　　　（一般名）ラベプラゾールNa　←PPI　 ２）サワシリンカプセル(２５０)６カプセル 分２ 朝夕食後 ７日間 （一般名）アモキシシリン　←抗菌薬　　 ３）フラジール錠(２５０)　２錠　分２　朝夕食後　７日間 　　（一般名）メトロニダゾール　←抗菌薬

16 ３剤併用療法の一次と二次の違い ガイドラインによる治療法 一次除菌 PPI ＋アモキシシリン＋クラリスロマイシン 二次除菌
　ガイドラインによる治療法 一次除菌 　　PPI ＋アモキシシリン＋クラリスロマイシン 二次除菌 　　PPI＋アモキシシリン＋メトロニダゾール 　　PPI+クラリスロマイシン＋メトロニダゾール 日本ヘリコバクター会でこれが推奨されている。 PPI＋アモキシシリン＋クラリスロマイシン PPI＋アモキシシリン＋メトロニダゾール　　の組み合わせにおいて、除菌率の有意差はない。しかし、除菌を失敗したときにクラリスロマイシンおよびメトロニダゾール耐性がつくられることが明らかになっている。 よって、クラリスロマイシンとメトロニダゾールの組み合わせはつくらない。（再除菌の組み合わせの選択が困難になる。） 第一選択は、保険診療が認められていることから決まった。またメトロニダゾールはトリコモナスの特効薬でもあるので、トリコモナス対する耐性も危惧された。 ２００７年にメトロニダゾールも保険適用されたが、二次除菌限定。 また、３剤併用の除菌率は胃も十二指腸も同じ。 一次除菌では１０〜１５％の症例で除菌失敗する。 一次除菌不成功例では、再除菌により８０％以上の除菌率が期待されるので、再除菌を行うことが望ましい。

17 一次除菌失敗の原因 宿主側因子 薬物代謝の亢進や薬物の吸収障害による 有効血中濃度の低下 →PPIの代謝酵素（CYP2C19）の遺伝子多型
　　薬物代謝の亢進や薬物の吸収障害による 　　有効血中濃度の低下 　　　→PPIの代謝酵素（CYP2C19）の遺伝子多型 　　　　　extensive metabolizer(EM) 　　　　　poor metabolizer(PM) 細菌側因子 　　投与薬剤に対する耐性獲得 肝臓のチトクロームP４５０の遺伝子多型 除菌法に用いられるPPIはそれ自体がピロリに対しての抗菌作用を持つ。 しかし、メインは酸分泌やペプシン活性を抑制することで抗菌薬の胃内での分解を防ぎ、抗菌薬の血中濃度および胃液中濃度を高める働きがある。 酵素活性の高いextensive metabolizer(EM)は poor metabolizer(PM)に比べてPPIの代謝が早いため、胃酸分泌抑制効果を保てず、抗菌薬の血中濃度が保てないと考えられる。 現在、CYP2C19の遺伝子多型を検査で調べて、検査結果をふまえて治療を個別化している。 クラリスロマイシンやメトロニダゾールは耐性を獲得しやすい。 こっちの方が　 原因として大きい

18 パリエット 既出のランソプラゾールと同じ 一般名・・・ラベプラゾールNa プロトンポンプ阻害薬（PPI）
　　・作用機序・・・H+/K+ATPaseの酵素を阻害 　　・副作用・・・肝障害、薬疹、骨髄抑制、味覚異常 　　・禁忌・・・アタザナビル硫酸塩（レイアタッツ） 　　　　胃酸分泌抑制作用により、胃内pHが上昇し、 　　　　　アタナザビルの溶解性が低下し、アタナザビ 　　　　　ルの血中濃度が低下し、作用が減弱するおそ 　　　　　れがある。 ラベプラゾールはランソプラゾールや他のPPIと除菌率に差はない。どれを除菌に用いてもかまわない。代謝酵素はCYP2C19。 アタザナビル硫酸塩（レイアタッツ）・・・エイズウィルスの治療薬。（プロテアーゼ阻害剤） 高ガストリン血症・・・ＰＰＩは胃酸分泌を抑制するため胃前庭部からのガストリン分泌を増加させ、高ガストリン血症を引き起こす。 他にもさまざまな副作用が考えられるが、たいして危惧する必要はない。 PPIは三環系抗うつ薬のイソプラミンや抗不安薬のジアゼパムを使用した場合にPPIの血中濃度が高くなる可能性があるので注意。 既出のランソプラゾールと同じ

19 サワシリンカプセル 一般名・・・アモキシシリン 既出 抗菌薬（ペニシリン系抗生物質） ・作用機序・・・細菌の細胞壁の合成阻害 ・副作用・・・軟便、下痢、出血性腸炎、肝障害 ・禁忌・・・伝染性単核症のある患者 （発疹の発現頻度を高める恐れがある。） ペニシリンアレルギーの患者 伝染性単核症・・・EBVによる。 アモキシシリンは体内では代謝されない。そのまま腎臓から代謝されるので、腎機能障害時やプロベネシド（尿酸を減らす痛風の薬）併用時には血中濃度が高まるおそれがある。 作用機序・・・グラム陽性菌,グラム陰性菌のペニシリン結合たん白に結合してトランスペプチダーゼ活性及びD-アラニン・カルボキシペプチダーゼ活性を阻害し,ペプチドグリカンの合成が妨げられ細胞壁の剛直性を失う. アモキシシリンの副作用は比較的軽微で、投与中止に至る例は少ない。軟便気味の患者には整腸剤の併用が望まれる。 抗菌薬を内服すると腸内細菌が大幅に減少して、菌交代することにより、下痢、軟便が起こる。

20 フラジール錠 作用機序 •OH 一般名・・・メトロニダゾール
　抗原虫剤（トリコモナスを死滅させる薬だが、H.pyloriに対しても強い殺菌作用を示す） 作用機序 作用機序・・・H.ピロリを含めた微生物体内のニトロ還元酵素系の反応によって還元され、ニトロソ化合物（R-NO）に変化する。このR-NOが殺菌作用を示すといわれている。 　　　　　　　　また、反応の途中で生成したヒドロキシラジカルがDNAを切断し、DNAらせん構造の不安定化を招くことも抗菌作用を示す機序の一つと考えられている。 メトロニダゾールは体液中に広く分布し，脳脊髄液中に高濃度に浸透する。メトロニダゾールはおそらく肝臓で代謝され，主に尿中に排泄されるが，腎不全患者において排泄が低下することはない。 通常，重篤な肝疾患患者において用量を50％減量する。 ニトロソ化合物 （R−NO） H.pylori メトロニダゾール 殺菌 H.Pylori菌体内の ニトロ還元酵素 •OH DNAの二重鎖 DNAのらせん構造 不安定化 ヒドロキシラジカル

21 フラジール錠 (メトロニダゾール) 副作用 禁忌 （舌苔、食欲不振、悪心、胃不快感、下痢） 長期服用で白血球数・血小板数減少、中枢神経系症状
　　　　（四肢のしびれやめまいなど） 消化器系の副作用 　　 （舌苔、食欲不振、悪心、胃不快感、下痢） 禁忌 血液疾患のある患者 　　 （白血球減少が現れることがある） 脳、脊椎に器質的疾患のある患者 （中枢神経症状が現れることがある） 妊娠３か月以内の婦人 　　 （胎盤を通じて胎児に移行する） WBC・・・白血球数　　PLT・・・血小板数→骨髄抑制？？ 舌苔（ぜったい）・・・舌についたプラーク

22 フラジール錠 （メトロニダゾール） 注意 ワーファリン服用の患者 ワーファリン代謝を阻害 →プロトロンビン時間延長→出血傾向
　　　ワーファリン代謝を阻害 　　　　　→プロトロンビン時間延長→出血傾向 投与期間中は飲酒を避ける。 　　　アルデヒド脱水素酵素を阻害 　　　　　→腹部疝痛、嘔吐、顔面潮紅

23 非除菌療法 １）ガスターＤ錠 ２）アルロイドＧ

24 1. NSAID未投与もしくはNSAID投与中止後のH.pylori 陰性胃潰瘍の場合
瘍が治癒していない場合に行われます。非除菌治療では、PPI、H2RA、選択的ムスカリ ン受容体拮抗薬、一部の防御因子増強薬の使用が推奨されていますが、特にPPIが第一 選択薬として推奨されています。非除菌治療で胃潰瘍が治癒した場合は引き続き維持療 法を行いますが、潰瘍が治癒していない場合には投薬を継続します。 　非除菌治療の対象 1. NSAID未投与もしくはNSAID投与中止後のH.pylori 陰性胃潰瘍の場合 2. H/pylori 陽性胃潰瘍で除菌適応のない場合 3. 除菌不成功で潰瘍未治療の場合

25 ガスターＤ錠 （一般名:ファモチジン） 特徴 　　安全域が広く，抗男性ホルモン作用及び薬物代謝酵素阻害作用を有さない。 　　胃酸の分泌を強力に抑え、作用時間も長いので一日数回の服用ですむ。

26 作用機序 ガスターＤ錠 （一般名:ファモチジン） ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬である。胃粘膜壁細胞のH2受容体を遮断し、胃酸分泌を抑制する。
H2ブロッカーは胃の壁細胞に存在し胃酸分泌を促進するヒスタミンH2受容体を競合的に拮抗して胃酸分泌を抑制する。 また、ヒスタミンだけでなくガストリン、アセチルコリンによる胃酸分泌も抑制する。

27 副作用（重大なもの） 1)ショック，アナフィラキシー様症状〔呼吸困難，全身潮紅，血管浮腫(顔面浮腫，咽頭浮腫等)，蕁麻疹等〕
2)汎血球減少，無顆粒球症，再生不良性貧血，溶血性貧血 (初期症状：全身倦怠，脱力，皮下・粘膜下出血，発熱等) 3)皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)，中毒性表皮壊死症(Lyell症候群) 4)肝機能障害，黄疸 5)横紋筋融解症 6)間質性肺炎 7)間質性腎炎 H2ブロッカーは比較的副作用が少ないとされている。 しかし、骨髄の幹細胞やサプレッサーＴ細胞にもＨ２受容体があり、感染時の白血球の産生、出血時には赤血球や血小板の増加、免疫系など、ひろく障害への防御系に深くかかわっていると言われており、Ｈ２ブロッカーを(11日以上の)長期使用することによりこれらが抑制されると、胃液の酸度の低下により胃液中の細菌が増殖するだけでなく顆粒球・汎血球減少・血小板減少症等の血液障害やリンパ球の機能異常なども関係して感染を引き起し増悪したり、免疫異常を起こしたりする。 腎臓で排泄されるために、腎機能異常のある人（肝硬変で低アルブミン血症の人）は排泄が阻害され血中濃度が上昇し、副作用が出やすい。 Ｈ2-拮抗剤は脳血管関門を通過するので痙攣、妄想、精神錯乱、見当識消失、不眠など精神状態を呈することがある。高齢者や、他に精神症状を来たし易い危険因子がある場合には、腎機能障害がなくてもＨ2-拮抗剤の投与は注意し、そのような症状が出現した場合には、まずＨ2-拮抗剤の投与を中止する。 胃酸分泌抑制による吸収変動によるもの：
Ｈ2-拮抗剤の胃酸分泌抑制により、胃内のｐＨが上昇するため、併用した薬剤の吸収に影響を与えることが考えられる。臨床的には個人間の格差が大きいことなどにより、その影響に差がある。
アゾ－ル系抗真菌剤のイトラコナゾ－ルは弱塩基性であり、そのpＫa値はフルコナゾ－ルよりも高い。従って、イトラコナゾ－ルは低ｐＨでのみイオン化し、酸性溶液にはじめて溶解することができる（塩酸塩に転換されて吸収される）。
Ｈ2-拮抗剤により胃内のｐＨが上昇するため、イトラコナゾ－ルの吸収性が低下するので、血中濃度も低下する。

28 その他の副作用 便秘•発疹、肝機能値の異常 乳首の腫れや痛み、生理不順 眠気、頭痛、めまい、不安感、無気力感 混乱状態、幻覚

29 禁忌 成分に過敏歴のある患者

30 アルロイドＧ （一般名:アルギン酸ナトリウム）
特徴・作用機序 　　胃や食道の粘膜に付着して、胃液・食物などの攻撃から粘膜を保護する役割を果たす胃腸薬（胃粘膜保護剤） 　　血小板の血液凝固作用を促進する止血効果もある。

31 副作用 発疹、かゆみなどの過敏症状、下痢、軟便、口や喉の渇き、胸やけなどの消化器症状など。
この他、肝機能症状、心悸亢進、頭痛、月経異常など。 禁忌はとくになし。

32 コカレットポタージュ 海藻由来の水溶性食物繊維である低分子化アルギン酸ナトリウムを配合したおいしいポタージュスープです。食物繊維が不足がちで、毎日のおなかの調子が気になる方・整えたい方に適しています。−おいしく飲んでおなかスッキリ！！−

33 【関与成分および作用機序】 　【成分の特性】 　　
昆布の成分である水溶性食物繊維のアルギン酸ナトリウムの機能を失うことなく低分子化・低粘性化したもの。

 　【作用・効果および機序】 　　
1) 優れた保水力を持つため、消化管内の含水量が増し、便が大きく軟らかくなってスムーズな排便が得られるようになる。
 　　2) 血清コレステロール値上昇抑制作用。

34 Appendix

35 治療薬の作用点 H＋ K＋ 胃壁細胞 M3 H2R CCKB EP3 SSTR M1 制酸薬 プロトンポンプ阻害剤（PPI） プロトンポンプ
胃腔側 胃壁細胞 K＋ プロトンポンプ 促進 抑制 M1受容体の選択的な拮抗薬・・・ピレンゼピン 抗コリン薬・・・非選択的にムスカリン受容体を遮断するため 　　　　　　　　唾液腺（M3）、胃腸平滑筋（M3）、心臓（M2）も同時に抑制される。 　　　　　　　　口渇、排尿困難、便秘、散瞳および頻脈などの副作用あり。 Gq Gs Gi H2R遮断薬 ガストリン受容体拮抗薬 抗コリン薬 M3 H2R CCKB EP3 SSTR Ach ヒスタミン M1 ソマトスタチン 迷走神経 Ach プロスタグランジン（PG） M1受容体遮断薬 ECL細胞 PG製剤 ガストリン

36 防御因子と攻撃因子 防御因子・・・粘液、HCO 3 -、プロスタグランジン、 粘膜血流など
　　　　　　　　 粘膜血流など 攻撃因子・・・H＋、ペプシン、H. pylori、NSAIDs、 　　　　　　　　ストレス、喫煙、アルコールなど

37 治療の原則 ・胃酸の分泌抑制 ・粘膜保護

38 胃潰瘍・・・防御因子の低下 十二指腸潰瘍・・・攻撃因子の増強

39 NSAIDとCOX（シクロオキシゲナーゼ）
問題点・・・ NSAIDs Cox-2（炎症組織） Cox-1 アラキドン酸 プロスタグランジン 2007年、選択的COX-2阻害薬として「セレコキシブ」が承認。 関節リウマチ，変形性関節症の消炎・鎮痛に適応。

40 NSAIDs潰瘍の治療 ・NSAIDsの服用中止 ・PPI＆PGE製剤の併用

41 胃潰瘍診療のフローチャート

42 治療について NSAIDs（＋）の場合 一次除菌 ・NSAIDsの服用中止 ・PPI＆PGE製剤の併用 二次除菌
成功 失敗 除菌治療失敗の要因として、 服薬コンプライアンスの低下、 PPIの代謝酵素のCYP2C19の遺伝子多型 薬剤耐性・・・最大因子といわれている 特に、CAM（クラリスロマイシン）耐性菌 維持療法 二次除菌 Pyroli（＋）or（－） 成功 失敗 非除菌療法

43 H. Pyloriの毒性

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