薬理学PBL 本態性高血圧症の治療薬について

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1 薬理学PBL 本態性高血圧症の治療薬について
生田由佳子、古賀明日香、為定由佳理、番匠里紗

2 本態性高血圧症 高血圧症とは収縮期血圧が140mmHg以上、または拡張期血圧が90mmHg以上に保たれた状態。この状態が続くと動脈硬化を起こし、脳血管障害、冠動脈疾患のリスクが高まる。自覚症状が少ない。 なかでも本態性高血圧症とは遺伝的もしくは環境的因子が強く原因を特定できないものをいう。これは高血圧症の約95％を占める。

3 増量または多剤に変更または第二薬、第三薬追加
高血圧治療の指針 生活習慣の改善 ●減量（肥満解消）　●食塩制限　　●規則的な運動　　●節酒　　●禁煙 ライフスタイルの修正を継続 初期選択薬；カルシウム拮抗薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、 アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬、α遮断薬、β遮断薬 増量または多剤に変更または第二薬、第三薬追加 効果不十分な場合 効果不十分な場合 降圧薬の投与は、単薬で低用量から開始する。 また一日1回服用でよい長時間作用型の降圧薬を使用する。 外来での降圧目標は140/90mmHg未満、非高齢者で可能なら130/85mmHg未満。 2～3ヶ月で降圧目標に到達することを目指す。 降圧目標に到達しない場合は、増量するか、相加相乗作用が期待できる他のクラスの降圧薬を併用するか、ほとんど降圧がない場合は他のクラスの降圧薬に変更する。 また、利尿薬の少量投与は他の降圧薬の効果を高めるので、利尿薬を含まない2薬も併用で降圧が不十分の場合は3薬目に利尿薬を用いることを原則とする。 3 3

4 高血圧治療薬の降圧作用部位 中枢性交感神経抑制薬 － 脳 － ＋ ＋ ＋ ＋ － ＋ － ＋ 血管拡張薬 ☆ACE阻害薬
☆AT1受容体遮断薬 ☆Ca拮抗薬 ☆α1受容体遮断薬 － 脳 交感神経興奮 － ＋ ＋ 収縮 拡張 　β1受容体 ＋ 収縮 平滑筋Ca2+チャネル AT1受容体　α受容体 ＋ 末梢血管 心臓 レニン→AGⅠ→AGⅡ →アルドステロン （クリック）脳にある交換神経中枢が興奮すると、（クリック）心臓、腎臓、末梢血管に存在するアドレノレセプターが活性化されます。 心臓では、β1受容体が活性化され、心拍数の増加、心筋の収縮力の増大などという、陽性変時作用、陽性変力作用が起こり、血圧が上昇します。 腎臓では、レニンが分泌され、肝臓で産生されたアンギオテンシノーゲンがアンギオテンシⅠに変換され、さらにアンギオテンシン変換酵素（ACE）により、アンギオテンシンⅡに変換され、アンギオテンシンⅡは副腎皮質の球状層からアルドステロン分泌を促進し、腎臓尿細管におけるNaの再吸収が促進され、血液量が増える。さらに、アンギオテンシンⅡは、末梢血管の平滑筋に働きかけて、血管を収縮させ、末梢血管抵抗をあげるます。この一連のレニン-アンギオテンシン系の働きにより、血圧は上昇します。 また交感神経系の活性化に伴い、血管平滑筋にあるα1受容体が活性化され、血管収縮を起こします。 このような機序で引き起こされる高血圧症に対しては、 （クリック）利尿薬により、腎臓でのNa排泄を促し血液量を減らし、 （クリック）β受容体遮断薬により心臓のβ1受容体を阻害して、心拍数の減少、心筋の収縮力の低下を引きおこします。 （クリック）さらに血管拡張薬として、ACE阻害薬、AT1受容体遮断薬、Ｃaチャネル遮断薬、α1受容体遮断薬によって、血管平滑筋を弛緩させ、末梢血管抵抗を下げます。 （クリック）また中枢性交感神経抑制薬は、中枢のα2受容体の刺激を介して末梢への交感神経興奮を減じ、降圧作用を発揮するが、口渇、眠気、抑うつなどの副作用の頻度が高いため、第一選択薬にはなっていません。 － ＋ － Na＋貯留 腎臓 β受容体遮断薬 利尿薬 Na＋排泄 ＋ 4 4

5 降圧薬治療① 合併症のない若年、中年者の場合 ノルバスク錠（カルシウム拮抗薬） ディオバン錠（ARB：アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬）
ナトリックス錠（利尿薬） テノーミン錠（β遮断薬） 5 5

6 ノルバスク錠 （アムロジピンamlodipine、ジヒドロピリジン系DHP）
　　心筋や平滑筋の細胞膜に 　　存在する膜電位依存型 　　L型Ca２＋チャネルに結合し、 　　その機能を阻害。 　　末梢動脈血管の平滑筋を 　　弛緩させ、血管抵抗を下げる。 ・ゆっくりと持続的に作用する。 ・安全性が高い。 6 6

7 ノルバスク錠（アムロジピンamlodipine、ジヒドロピリジン系DHP）
副作用：重篤なものは殆どない。急速な降圧作用による交感神経系の賦活作用。ほてり、めまい、ふらつきなど。但し、緩除に降圧作用を発現させるアムロジピンは上記の副作用は出にくい） 禁忌：妊婦、妊娠している可能性のある婦人、過敏症

8 ディオバン錠（バルサルタンvalsartan）
作用：選択的ＡＴ１受容体ブロッカー（ARB）。ＡＴ１受容体を阻害することでＡＧⅡを阻害し、血管拡張を引き起こす。ACE阻害薬に比べより直接的な効果があり、またキニンの蓄積による空咳が起こらない。 8 8

9 ディオバン錠（バルサルタンvalsartan）
副作用：だるさ、めまい、頭痛、稀に高カリウム血症など。 禁忌：妊婦、妊娠している可能性のある婦人、過敏症、両側腎動脈狭窄

10 ナトリックス錠（インダパミドindapamide）
作用：持続型非サイアザイド系降圧剤（非サイアザイド系利尿薬）。遠位尿細管のＮaイオン、Ｃlイオン共輸送体を阻害し、Naイオンの再吸収を抑制しNaイオン、水の排泄を増加させる。またＫイオン、Ｃlイオンの排泄も促進させる。サイアザイド系に近い利尿薬であり、作用機序もほぼ同じであるが、低カリウム血症の副作用が少ないとされる。 利尿薬投与時には、レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系（RAA系）が活性化しているので、RAA系阻害薬との併用が有用である 。

11 サイアザイド系利尿薬 遠位尿細管近位部でのNa+/Cl-共輸送体を阻害→Na+再吸収抑制
RAA系が活性化している状態では、多くのNa+が遠位尿細管に到達し、K+との交換を刺激→遠位尿細管においてK+の排泄を増加する ループ利尿薬との相違点 ①作用時間が長い ②作用点が違う ③低濃度で利尿効果が高い(low-ceiling) ④腎不全時に、より反応性が弱い

12 ナトリックス錠（インダパミドindapamide）
適応：インダパミドは高血圧のみに適用がある（ほかのサイアザイド系またはサイアザイド類似利尿薬は、浮腫にも適応がある） 副作用：低ナトリウム血症、低カリウム血症、皮膚粘膜眼症候群、めまいなど 禁忌：腎不全、過敏症、痛風、高尿酸、血症体液中のカリウム減少、体液中のナトリウム減少など

13 テノーミン錠（アテノロールatenolol）
作用：心臓選択性β遮断薬。 β1選択的β遮断薬である。内因性カテコールアミンによりβ受容体刺激を阻害することで、心臓の収縮力低下、心拍数低下により、心拍出量低下がおこり、収縮期血圧が下がる。降圧作用を発揮する。また、腎臓におけるレニンの遊離も阻害する。また労作性狭心症にも有効とされている。ISA（内因性の交感神経刺激作用）が少なく、心拍出量の低下が継続して降圧効果を示す。 非選択的β遮断薬に比して喘息患者に対してより安全である。また、非選択的β遮断薬と異なり、insulin使用時の低血糖を増強しない 。

14 テノーミン錠（アテノロールatenolol）
副作用：起立性低血圧、呼吸困難、異型狭心症、気管支喘息、末梢循環障害、低血糖が生じた場合の徴候(頻脈など)をマスク（β1選択性のものはまし） 禁忌：褐色細胞腫、過敏症、気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患を合併する患者、急性心不全の患者

15 本態性高血圧症 　②心不全を合併する場合 　　　　　ラシックス錠　アルダクトンA錠 　　　　　レニベース錠　ディオバン錠 　　　　　ノルバスク錠

16 ラシックス錠（フロセミド） 一般名：フロセミド（ループ利尿薬） 作用機序
　　ヘンレのループでNa,K,Cl共輸送の再吸収抑制し、血中Na,K,Cl濃度を下げる 　　（循環血液量が低下することにより、血圧が低下し、前負荷も減少する）

17 ラシックス錠（フロセミド） 禁忌 痛風、高尿酸血症、体液中のナトリウム・カリウムが明らかに減少している人など 副作用
　　痛風、高尿酸血症、体液中のナトリウム・カリウムが明らかに減少している人など 副作用 　　低カリウム血症、聴覚障害、ショック症状、 　　発熱、不整脈

18 アルダクトンA錠（スピロノラクトン） 一般名：スピロノラクトン（K保持性利尿薬） 作用機序
　　アルドステロン受容体拮抗作用により、集合管の　Naと水の排泄を促進、K排泄を抑制 　　（血中Naは下がり、Kは上がる）

19 アルダクトンA錠（スピロノラクトン） 禁忌 　　痛風、高尿酸血症、高カリウム血症 副作用 　　高カリウム血症、女性化乳房、急性腎不全

20 レニベース錠（エナラプリルマレイン酸塩）
一般名：エナラプリルマレイン酸塩（ ACE阻害薬） 作用機序 　　ACE阻害により、AngⅡの産生が阻害され、血管収縮を抑制する。そして、血圧が低下し、後負荷も減少する 　　ブラジキニン分解を抑制することにより、ブラジキニ　　ンによる血管拡張作用が起こり、血圧低下し、後負荷も減少する

21 レニベース錠（エナラプリルマレイン酸塩）
禁忌 　　妊娠、高カリウム血症、血管浮腫 副作用 　　急性腎不全、高カリウム血症、空咳（ブラジキニン蓄積によるもの）

22 ディオバン錠（バルサルタン） 一般名：バルサルタン（ AngⅡ受容体拮抗薬） 作用機序
禁忌 　　妊娠、高カリウム血症 副作用 　　血管浮腫、腎不全、高カリウム血症

23 ノルバスク錠（バルサルタン） 一般名：アムロジピンベシル酸塩（ Ca拮抗薬(DHP系)） 作用機序 細胞内Ca濃度が下がることにより、
　　　①血管平滑筋が弛緩し、血圧低下し、後負荷が減少　　　　　　 　　　②心筋収縮力が低下する 禁忌 　　妊娠、房室ブロック 副作用 　　肝機能障害、黄疸

24 ③糖尿病を合併する場合

25 糖尿病 糖尿病 Ⅰ型糖尿病 Ⅱ型糖尿病 インスリンの量と作用の不足によっておこる糖質代謝異常.
高血糖、糖尿、多飲、多尿、ケトーシス、アシドーシスなどの症状を示す. Ⅰ型糖尿病 膵β細胞の破壊のため血中インスリンが絶対的に欠乏. 自己免疫による膵島障害が主因で、発症は若年者に多い. インスリン投与が有効. Ⅱ型糖尿病 インスリン分泌低下（グルコース刺激に対する分泌障害）とインスリン抵抗性（全身組織のインスリン感受性が低下）が主因 治療には経口血糖下降薬が用いられる Ⅰ型・・・膵β細胞の破壊のため、血中インスリンが絶対的に欠乏 Ⅱ型・・・インスリン分泌低下とインスリン抵抗性　この場合のインスリン分泌低下は膵島の破壊によるのではなく、グルコース刺激に対する分泌障害で、基礎分泌はかえって高い場合がある。インスリン抵抗性は、全身組織のインスリン感受性が低下したためにインスリンの作用が不足する現象で、インスリンはむしろ過剰に分泌されている。

26 糖尿病合併高血圧 ガイドライン 糖尿病合併高血圧の降圧 目標は130／80mmHg未満 とする。
糖尿病合併高血圧　ガイドライン 糖尿病合併高血圧の降圧 目標は130／80mmHg未満 とする。 糖尿病合併高血圧患者に おける降圧薬選択に際して は、糖・脂質代謝への影響 と合併症予防効果の両面 より，ACE阻害薬、ARBが第 一選択薬として推奨され、 血圧管理にCa拮抗薬、少 量のサイアザイド系利尿薬 が併用される。 日本高血圧学会高血圧治療GL作成委員会ガイドライン

27 注意の必要な降圧薬 利尿薬 β遮断薬 Ｋ＋欠乏のためインスリンの分泌が低下 末梢での糖の代謝が低下 →耐糖能が悪くなる
低血糖から回復する際のβ２受容体を介したグリコーゲン分解を抑制 低血糖の症状である頻脈の発現がβ１受容体遮断でマスクされ、重症化をまねくおそれ　　 イアザイド系利尿剤を用いる際には、インスリン抵抗性悪化を介した糖・脂質代謝への悪影響や低カリウム血症や高尿酸血症などの代謝系への副作用を減らすために、少量の利尿薬を用いるべきである。 非選択性β遮断剤（β2-抑制）はカテコールアミン、グルカゴン分泌を抑制し
て血糖上昇を抑え、また低血糖に基づく頻脈、動悸をマスクする作用がある。 β遮断薬を糖尿病患者に使用することが好ましくない理由 糖尿病ではβ受容体刺激が低血糖時の防御反応の主役となるので、薬物療法で血糖をコントロールしている人に投与すると、低血糖になってしまった時に、冷や汗、振戦、心悸亢進、皮膚蒼白、頻脈などの症状が起こらなくなり、気づいたら低血糖性昏睡になっているということがおこり得るからです。

28 どのような降圧薬が適切か ＡＣＥ阻害薬 アンギオテンシン受容体拮抗薬 長時間持続型Caチャネル拮抗薬 α１受容体遮断薬 タナトリル錠
プロプレス錠 長時間持続型Caチャネル拮抗薬 ヒポカカプセル、ムノバール錠 α１受容体遮断薬 カルデナリン錠 降圧薬のACE阻害薬やA-Ⅱ拮抗薬（ARB）は、糖尿病を伴う高血圧症に推奨される一方で、低血糖症の副作用が報告されています。

29 タナトリル錠（塩酸イミダプリル） ＡＣＥ阻害薬 糸球体高血圧を軽減するため、糖尿病性腎症の進展を遅らせる。
ＡｎｇⅠからＡｎｇⅡへの変換酵素（ＡＣＥ）を阻害 糖尿病合併高血圧における第一選択薬 糸球体高血圧を軽減するため、糖尿病性腎症の進展を遅らせる。 　 糖尿病性腎症ではＡｎｇⅡがＡＴ１受容体に作用し、輸出再動脈を収縮させ、糸球体高血圧の状態である。ＡＣＥ阻害薬はこの作用を阻害し、輸出細動脈を拡張させて糸球体高血圧を軽減する。 糖尿病性腎症とはなんですか？A. 　糖尿病性腎症とは、「糖尿病によって起きる、腎臓の病気」という意味です。糖尿病性網膜症や糖尿病性神経障害と並んで、糖尿病の三大合併症の一つにあげられています。

30 タナトリル錠（塩酸イミダプリル） 副作用 禁忌 空咳、血管浮腫、発疹、腎機能低下、高カリウム血症 両側性腎動脈狭窄のある患者
ＡＣＥ阻害剤で血管神経性浮腫の既往歴がある者 妊婦および妊娠の可能性のあるとき コレステロール吸着療法（LDLアフェレーシス）を受けている人 ＡＮ６９膜を用いた透析

31 プロプレス錠（カンデサルタン シレキセチル）
プロプレス錠（カンデサルタン　シレキセチル） アンギオテンシンⅡ受容体拮抗薬 ＡＴ１受容体を阻害することでＡｎｇⅡを阻害 糖尿病合併高血圧における第一選択薬 ＡＣＥ阻害薬と類似点が多い。しかし、キニンの蓄積 作用がないので咳の副作用は少ない。 糸球体高血圧を軽減するため、糖尿病性腎症の進 展を遅らせる。

32 プロプレス錠（カンデサルタン シレキセチル）
プロプレス錠（カンデサルタン　シレキセチル） 副作用 血管浮腫、発疹、腎機能低下、高カリウム血症、肝機能 障害、横紋筋融解症 ＡＣＥ阻害薬にみられるキニンの蓄積作用がないので咳 の副作用は少ない。 禁忌 本剤過敏症既往歴がある者 妊婦または妊娠している可能性がある者

33 ヒポカカプセル（バルニジピン） ムノバール錠（フェロジピン）
長時間持続型Ca拮抗薬 　末梢動脈血管の平滑筋を弛緩させ、血管抵抗を下げ る。ゆっくりと持続的に作用する。 血糖、尿酸、脂質などに影響せず、年齢を問わ ず広く用いることができる。合併症の多い高齢 の人に適している。 主としてＣＹＰ３Ａ４で代謝されるので、薬物相互作用に注意。

34 ヒポカカプセル（バルニジピン） ムノバール錠（フェロジピン）
副作用 頭痛、赤ら顔、動悸、歯肉肥厚、浮腫、心伝達障害、 熱感、除脈など 禁忌 妊婦またはその可能性がある者 併用注意 　　CYP3A4を阻害するマクロライド系抗生物質、アゾール系抗真菌薬、グレープフルーツジュース、フェニトイン、リファンピシン、シメチジン、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ジゴキシン ヒポカ 心原性ショックの患者（血圧低下により症状が悪化するおそれがある。） 基本的に妊娠中は禁忌です。けれど、特別に危険性が高いわけではありません。他の降圧薬が効かない場合など、医師の判断で用いることがあるかもしれません。

35 カルデナリン錠（メシル酸ドキサゾシン） α１受容体遮断薬 副作用 禁忌
　末梢血管平滑筋のα１受容体を選択的に遮断すること により、末梢血管を拡張させて全末梢血管抵抗を減 少させ、血圧を下げる。 脂質や糖の代謝にもよい影響を与えるため、糖代 謝や脂質代謝異常のある場合に適している。 副作用 起立性低血圧、失神、意識消失、不整脈、脳血管障害 禁忌 本剤過敏症の患者