インダシン予防投与多施設ランダム化比較試験・二次解析報告

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1 インダシン予防投与多施設ランダム化比較試験・二次解析報告
大阪府立母子保健総合医療センター 森　臨太郎

2 インダシン予防投与による脳室内出血予防に関する多施設共同ランダム化比較試験・長期予後の検討
インドメタシン予防投与の効果が周産期因子に より変化するかを二次解析により検討 アウトカムは１歳半、３歳時の後遺症なき生存 運動発達遅延、脳性まひ、てんかんがなく、視力・聴 力ともに正常で、DQが８５以上 在胎週数、出生体重、母体ステロイド投与、性 別、母体中毒症、院内出生、分娩様式、アプ ガースコアなどを検討 インダシン予防投与による脳室内出血予防に関する多施設共同ランダム化比較試験・長期予後の検討

3 母体ステロイド投与、性別、母体中毒症、院内出生、分娩様式、アプガースコアはインドメタシンの効果に交絡していなかった
在胎週数は１歳半時には交絡し、３歳時には相互作用を示した １歳半時の後遺症なき生存 オッズ比 ９５％信頼区間 ｐ値 在胎週数26週未満 2.41 1.04 5.59 0.04 在胎週数26週以降 1.45 0.80 2.62 0.22 全体（調整前） 1.56 全体（調整後） 1.72 1.07 2.79 0.03 ３歳時の後遺症なき生存 2.36 1.06 5.24 0.71 0.39 1.29 0.27 相互作用検定p=0.33 相互作用検定p=0.02 二次解析の結果（多変量解析）

4 インダシン予防投与による脳室内出血予防に関する多施設共同ランダム化比較試験・長期予後の検討 （ロジスティック多変量解析）
p=0.33 p=0.02 1.00 1.00 26週未満 26週以降 全体(調整前) 全体(調整後) 26週未満 26週以降 インダシン予防投与による脳室内出血予防に関する多施設共同ランダム化比較試験・長期予後の検討 （ロジスティック多変量解析） ２６週未満児において特にインダシン予防投与の ３歳時の後遺症なき生存への効果が明らか

5 得られた示唆 インドメタシン予防は児の在胎週数によって効 果の程度が違う
26週未満の児では、それ以上の週数児に比べ、 インドメタシン予防の3歳児の後遺症なき生存 への効果が明らか 得られた示唆

6 NRN Japan Database 日本の新生児医療改善のために
大阪府立母子保健総合医療センター 森　臨太郎

7 周産期データベース 周産期ネットワーク・データベース 全国の総合周産期センターを中心とした新生児 医療データベース
２００３年より当該施設に入院した出生体重１ ５００グラム以下の児の入院中データをすべて 収集 周産期データベース

8 まずは施設間格差が死亡危険度に影響しているか？ （マルチレベル・ポワソン多変量解析）
施設間格差の死亡危険度への影響　　　　　 （ランダム効果による分散） 影響大 重症度を調整した施設間格差の死亡危険度への影響 0.07 [0.01, 0.13] 上記に診療の違いによる影響を取り除くと 0.05 [-0.08, 0.19] 極低出生体重児の入院時における各種重症度を示す因子で調整しても施設間格差が有意に死亡危険度に影響している。 この差は診療行為因子により有意でなくなる ＝施設間格差の死亡危険度への影響の一部は診療行為の違いで説明できる 重症度の調整は、出生年、母年齢、妊娠回数、分娩回数、多胎、妊娠中耐糖能の異常、妊娠中毒症、臨床的絨毛膜羊膜炎、前期破水、胎位、分娩様式、入院時日齢、性別（児）、院外出生、在胎日数、アプガースコア（1分）、出生体重、出生身長、子宮内感染、先天奇形により行った。 診療行為因子は母体ステロイド投与、アプガースコア5分値、蘇生時酸素使用、蘇生時気管内挿管、RDS、空気漏出症候群、肺出血、新生児遷延性肺高血圧症、動脈管開存症、PDAに対するインダシン投与、晩期循環不全ステロイド療法、新生児けいれん、脳室内出血、脳室周囲白質軟化症、敗血症、抗菌薬使用、中心静脈栄養、壊死性腸炎、特発性消化管穿孔、とした。 まずは施設間格差が死亡危険度に影響しているか？ （マルチレベル・ポワソン多変量解析）

9 周産期データベースから分かるもの ある施設編
大阪府立母子保健総合医療センター 森　臨太郎

10 研究上の疑問 施設Ａの極低出生体重児治療成績は 他の総合周産期センターよりも良好か、 だとすればなぜか
さらに治療成績を改善させるにはどうすればよいか 研究上の疑問

11 前提 対象： 比較： 結果： 2003年から2006年までに入院した極低出生体重児
施設Ａ入院児とNRN Japanにデータを提出している 他の総合周産期センター入院児 結果： 退院時死亡率 ハザード比で表現（リスク人日比）＝死亡危険度と表 現 前提

12 まず無調整の死亡率 相対死亡危険度 0.75 [95%CI 0.47 – 1.22], p=0.25
全く交絡因子を調整しない状態では、施設Ａに入院する児は他の施設に入院する児に比べて約２５％の死亡のハザード低下を認めるものの、統計学的な有意差は認めなかった。 まず無調整の死亡率

13 施設Ａに入院する児は他の施設に入院する児に比べて有意に約50％の死亡のハザード低下を認めた。
児の重症度にかかわる以下の因子で調整すると 出生年、母年齢、妊娠回数、分娩回数、多胎、妊娠中 耐糖能の異常、妊娠中毒症、臨床的絨毛膜羊膜炎、前 期破水、胎位、分娩様式、入院時日齢、性別（児）、 院外出生、在胎日数、アプガースコア（1分）、出生 体重、出生身長、子宮内感染、先天奇形 相対死亡危険度 0.51 [95%CI 0.29 – 0.89], p=0.02 児の重症度による交絡因子を調整すると、 施設Ａに入院する児は他の施設に入院する児に比べて有意に約50％の死亡のハザード低下を認めた。 重症度にかかわる因子で調整すると・・・

14 次のステップ 施設Ａの極低出生体重児の治療成績は良いらしい ではどのような因子がそうさせるのか？ について検討 ちなみに53施設中8位
母体ステロイド投与、アプガースコア5分値、蘇生時酸素 使用、蘇生時気管内挿管、RDS、空気漏出症候群、肺出血、 新生児遷延性肺高血圧症、動脈管開存症、PDAに対するイ ンダシン投与、晩期循環不全ステロイド療法、新生児けい れん、脳室内出血、脳室周囲白質軟化症、敗血症、抗菌薬 使用、中心静脈栄養、壊死性腸炎、特発性消化管穿孔 について検討 次のステップ

15 施設Ａの診療の特徴 オッズ比 Ｐ値 母体steroid 2.48 <0.001 アプガー5<7 0.83 0.15 酸素
0.64 0.004 挿管 1.98 RDS 1.61 Air Leak 0.77 0.53 肺出血 1.50 0.13 PPHN 1.27 0.40 PDA 0.78 0.08 インダシン 0.96 0.76 オッズ比 Ｐ値 循環steroid 0.39 0.02 痙攣 0.86 0.66 IVH 1.13 0.48 PVL 0.83 0.61 敗血症 0.98 0.95 抗菌剤 0.19 <0.001 中心静脈栄養 7.14 NEC 1.38 消化管穿孔 1.34 0.46 施設Ａの診療の特徴

16 各因子の死亡ハザードとの関係 Ｐ値 母体steroid 0.65 <0.001 アプガー5<7 4.95 酸素 1.25
ハザード比 Ｐ値 母体steroid 0.65 <0.001 アプガー5<7 4.95 酸素 1.25 0.09 挿管 5.26 RDS 2.01 Air Leak 3.22 肺出血 5.83 PPHN 5.34 PDA 1.45 インダシン 1.20 0.01 ハザード比 Ｐ値 循環steroid 0.98 0.88 痙攣 4.40 <0.001 IVH 4.56 PVL 0.79 0.20 敗血症 5.08 抗菌剤 1.85 中心静脈栄養 0.92 0.21 NEC 5.48 消化管穿孔 2.71 各因子の死亡ハザードとの関係

17 各因子の死亡ハザードとの関係 （重症度を調整後）
ハザード比 Ｐ値 母体steroid 0.71 <0.001 アプガー5<7 1.84 酸素 0.72 0.02 挿管 1.33 0.05 RDS 1.30 0.01 Air Leak 2.17 肺出血 3.01 PPHN 2.57 PDA 0.83 0.03 インダシン 0.69 ハザード比 Ｐ値 循環steroid 0.76 0.14 痙攣 2.82 <0.001 IVH 3.02 PVL 0.71 0.15 敗血症 2.89 抗菌剤 0.86 0.23 中心静脈栄養 0.55 NEC 3.54 消化管穿孔 1.53 0.02 各因子の死亡ハザードとの関係 （重症度を調整後）

18 交絡因子として可能性の強いもの かなり強い やや強い 母体ステロイド投与 中心静脈栄養 アプガー5分値 酸素投与 痙攣 敗血症 抗菌剤
脳室内出血 NEC PPHN 肺出血 交絡因子として可能性の強いもの

19 各因子の調整による施設Ａのハザード比の変化（調整前：0.51）
母体steroid 0.56 9.8% アプガー5<7 酸素 0.50 2.0% 挿管 RDS Air Leak 0.52 肺出血 0.49 3.9% PPHN PDA インダシン ハザード比 変化 循環steroid 0.63 23.5% 痙攣 0.55 7.8% IVH 0.43 15.7% PVL 0.52 2.0% 敗血症 抗菌剤 0.49 3.9% 中心静脈栄養 0.67 31.3% NEC 0.50 消化管穿孔 緑部分はこの施設が優秀な理由因子 欠損値多し 紫部分はこの施設が改善すべき点 各因子の調整による施設Ａのハザード比の変化（調整前：0.51）

20 交絡因子の強さと調整後のハザード比 最終モデルのハザード比 0.98 [95%CI 0.56-1.72], p=0.93 0.69 0.76
中心静脈栄養 アプガー５ 母体steroid 敗血症 痙攣 0.69 0.76 0.72 0.81 0.91 0.88 0.98 最終モデルのハザード比 0.98 [95%CI ], p=0.93 交絡因子の強さと調整後のハザード比

21 児の重症度を調整しても、脳室内出血と肺出血が多いことにより施設Ａの治療成績を相対的に低下させている
ハザード比 脳室内出血 肺出血 0.98 0.88 0.91 0.84 児の重症度を調整しても、脳室内出血と肺出血が多いことにより施設Ａの治療成績を相対的に低下させている 陰性交絡因子の検討

22 まとめ 欠損値により検討できない項目もあり、重要課題
施設Ａに入院した極低出生体重児の死亡危険度は重症度 を加味しても、その他の施設に比べて約50％低い その低い理由は強い順番に、 中心静脈栄養の使用 蘇生技術（5分後アプガースコア） 母体ステロイド投与 敗血症予防 新生児痙攣予防 一方で施設Ａにおいて頻度が全国平均より１３％多い脳 室内出血および５０％多い肺出血の影響による死亡危険 度の相対的上昇を認めており、これを手掛かりに診療カ イゼンを試みることでさらにアウトカム向上も可能か まとめ

23 今後の発展 施設ごとの改善項目は施設ごとに違う これを全施設に行うのは時間・人員的に不可能
手を挙げた施設向けに診療の質改善コンサル テーション（tailor-made workshop） クラスターランダム化比較試験も可能 今後の発展