になるためのパワポ 信州大学総合診療科 田村謙太郎

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1 になるためのパワポ 信州大学総合診療科 田村謙太郎
セファロスポリン大好き！① になるためのパワポ 信州大学総合診療科 田村謙太郎

2 セフェム系抗菌薬の勉強法 数が多いので、よく使う代表的なものに限って勉強する 色々な細菌をカバーするが、現実的な用途に限って覚える
開発の歴史、すなわち耐性化の歴史をちょっとだけ理解する

3 セファロスポリンまとめ 第１： セファゾリン 第１： セファレキシン 第２： セフォチアム 第２： セファクロル
　　　　　　【　注射剤　】 　　　　【　経口剤　】 第１： セファゾリン 第１：　セファレキシン 　　　　 第２： セフォチアム 第２：　セファクロル 　　　　　　 　　　　 セフメタゾール：セファマイシン系 第３：　 セフォタキシム、セフトリアキソン セフタジジム、その他 第４：　 セフェピム　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　まずはこれだけ理解しましょう！

4 セファロスポリン（商品名®） 【 注射剤 】 【 経口剤 】 第１： セファゾリン 第１： セファレキシン
　　　　　【　注射剤　】 　【　経口剤　】 第１： セファゾリン 第１：　セファレキシン 　　　　　（セファメジンα　®）　　　　　　　　　　　　　　　　　（ケフレックス®） 　　　　 第２： セフォチアム 　　　 第２：　セファクロル 　　　　　（パンスポリン®、ハロスポア®）　　　　　　　　　　（ケフラール®） 　　　　　　 　　　　 セフメタゾール：セファマイシン系 　　　　　（セフメタゾン®） 第３：　 セフォタキシム、　　　　　　　　　　　セフトリアキソン 　　　　　（セフォタックス®、クラフォラン®）　（ロセフィン®） セフタジジム、その他 　　　　　（モダシン®） 第４：　 セフェピム　 　　　　　（マキシピーム®）　　　　　　　　　　　　　　　　

5 ヒト対感染症の歴史　（タムラの観点） 人類は古来、身体の外に住んでいる厚い細胞壁を持っているグラム陽性菌（⇒肺炎と皮膚・軟部組織感染症）によって　　　殺され続けてきました。 しかし、フレミング先生がペニシリンを発見し、１９４０年代から実用化が始まりました。 人類は、細胞壁を作る酵素ＰＢＰに作用して抗菌効果を発揮するペニシリンによってグラム陽性菌に対する強力な武器を手に入れたわけです。 次に人類が試みたのはグラム陰性菌にも抗菌効果を広げようということでした。 肺炎球菌以外の肺炎の起因菌であるインフルエンザ桿菌やモラキセラ・カタラーリス、尿路感染症の起因菌である腸内細菌の大腸菌やクレブシエラ、プロテウスといったグラム陰性菌をターゲットに開発が進んだわけです。

6 セフェム系抗菌薬の誕生！ ペニシリンに遅れること ２０年！ “グラム陰性菌にも効く”が売り文句でデビュー １９４５年セファロスポリンＣの発見
ペニシリンに遅れること　　２０年！ “グラム陰性菌にも効く”が売り文句でデビュー １９４５年セファロスポリンＣの発見　 　　（⇔1945年　ペニシリンでノーベル賞） イタリア　サルディニア島の港町カリアリ大学　　　　　　　　　　　　細菌学教授ジュゼッペ＝ブロッツ。 下水の排泄口では細菌の繁殖が抑えられていることから　　　　“細菌を抑える物質がある”と仮説を立て、　　　　　　　　　　　　　真菌Cephalosporium acremoniumが作る物質を発見。 セファロスポリンＣ：　 グラム陽性菌にもグラム陰性菌にも効果がある物質 実際にこの物質を同定するには英国オックスフォード大学の　　グループの協力が必要であり、さらに実用化され、マーケットに出るまでそれから１０年以上かかった。 １９６４年に発売　（⇔ペニシリンは1943年工場で大量生産開始）

7 セファロスポリンの構造（参考） ペニシリン同様βラクタム環を持つ βラクタム環の隣が、ペニシリンでは５つの元素からなる。
βラクタム環境の隣が、セファロスポリンでは６つ。 ペニシリンもセフェムにもこの輪は炭素のほかに硫黄Ｓがひとつついている。 この硫黄Ｓが炭素carbonに置き換わったのがカルバペネム系

8 セフェム系の特徴 ＊腸球菌とリステリアには無効！
セファロスポリンは一般的に消化管からの吸収がよく（bioavailability）経口剤としても適している。 多臓器への移行性がよく、様々な臓器の感染症に使える。 ＊腸球菌とリステリアには無効！ ⇒　アンピシリン（ビクシリン®：アミノペニシリン）が第一選択！ 基本的に嫌気性菌はカバーはしない。（セフメタゾールだけ） （⇔　ペニシリン系は嫌気性菌にもある程度効く！） ＊セファロスポリンはクリンダマイシンと同じくらい偽膜性腸炎（C.difficile infection：CDI） を起こしやすいので注意

9 セフェム系抗菌薬の分類 世代で分ける・・・が、 単純に開発された時期で分類しているだけ。 だから薬効も必ずしも同じわけではない。
一応の傾向はある 世代が進むほど、ＧＰＣのカバーは悪くなる。 ＊GPC: Gram Positive Coccus グラム陽性球菌

10 セファロスポリン 開発された世代によって、第１～４世代に分類される。 （現在、第５世代が開発されている。）
基本的な傾向として、世代が進むにつれてグラム陰性菌へのカバーが広がり、グラム陽性菌への効力が下がっていく。 第１：GPC + PEK 第２：GPC + PEK + HeM 第３：(GPC) + PEK + HeM + SPACE 第４： GPC + PEK + HeM + SPACE　（第１+第３） (PEK, HeM, SPACEについてはそれぞれの項目で説明。）

11 セフェム系世代の違い 第１世代：黄ブ菌や連鎖球菌のようなグラム陽性菌に 効果があり、グラム陰性菌にはあまり効果がなかった。
第１世代：黄ブ菌や連鎖球菌のようなグラム陽性菌に　効果があり、グラム陰性菌にはあまり効果がなかった。 第２世代：少しグラム陰性菌にも効くようになってきた。 第３世代：腸内細菌のようなグラム陰性菌に非常に強くなった。一部は緑膿菌にも効くものが出てきた。　　　　　その代わり、グラム陽性菌に対する効果が弱くなった。 第４世代：緑膿菌をカバーし、グラム陽性菌にも少し強くなった。

12 第１世代セファロスポリン 第１： セファゾリン 第１： セファレキシン 【 注射剤 】 【 経口剤 】
　　　　　　【　注射剤　】 　　　　【　経口剤　】 第１： セファゾリン 第１：　セファレキシン 　　　　 第２： セフォチアム 第２：　セファクロル 　　　　　　 　　　　 セフメタゾール：セファマイシン系 第３：　 セフォタキシム、セフトリアキソン セフタジジム、その他 第４：　 セフェピム　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　まずはこれだけ理解しましょう！

13 セフェム系抗生物質 ＧＰＣ：陽性球菌に対する効果 ＧＮＲ：陰性桿菌に対する効果 ・第１世代 ・第２世代 ＰＥＫ ・第３世代 ・第４世代
抗緑膿菌 抗緑膿菌抗生剤

14 第１世代セファロスポリン 第１世代セフェムがカバーするのは ⇒ ＧＰＣ ＋ ＰＥＫ 【注射薬】 ＣＥＺ セファゾリン セファメジンα ®
セファメジンα　® 【経口薬】 ＣＥＸ セファレキシン ケフレックス® 第１世代セフェムがカバーするのは 　⇒　ＧＰＣ　＋　ＰＥＫ

15 第１世代セフェム 第１世代セフェムがカバーするのは・・・ ⇒ ＧＰＣ ＋ ＰＥＫ ＧＰＣとは？
　⇒　ＧＰＣ　＋　ＰＥＫ ＧＰＣとは？ グラム陽性球菌Gram Positive Coccus 具体的には ブドウ球菌、連鎖球菌 ただし、セフェム系はグラム陽性菌でも 腸球菌とリステリアは　カバーしない　ことに注意！ （　⇒　これらの治療はアンピシリン（アミノペニシリン））

16 ＧＰＣ（陽性球菌）か、ＧＮＲ（陰性桿菌）か
球菌（coccus） 桿菌（rod） グラム陽性（青） ・ブドウ球菌 ・連鎖球菌 注：肺炎球菌、　　　溶連菌、腸球菌は“連鎖球菌”の仲間 グラム陰性 （赤） ・大腸菌 ・クレブシエラ

17 第１世代セフェム PEK：腸内細菌 尿路感染症の ３大起因菌 第１世代セフェムがカバーするのは・・・ GPC ＋ PEK PEKとは？
腸内細菌の・・・ P：Proteus mirabilis プロテウス E: E. coli 大腸菌 K: Klebsiella pneumoniae クレブシエラ PEKが起こす感染症は？ ⇒　尿路感染（PEKは尿路感染の３大起因菌） PEK：腸内細菌 尿路感染症の ３大起因菌

18 セファゾリンのスペクトラム （Dr.忽那スライド）
腸球菌をカバーしてないことにも注意 黄色ブドウ球菌（MSSA）をカバー CEZ（セファゾリン）は日本ではMSSA感染症の第１選択薬 （＊ただし、中枢移行性が悪いので、髄膜炎・脳膿瘍などに使ってはいけない。） PEK（腸内細菌）をカバー

19 第１世代・注射剤 セファゾリン 第１世代がカバーするのは・・・GPC + PEK 第１世代が使える感染症は？
第１世代・注射剤　セファゾリン 第１世代がカバーするのは・・・GPC　+　PEK 第１世代が使える感染症は？ GPC (特にブドウ球菌、連鎖球菌）をカバーして ⇒　①　皮膚・軟部組織感染症（蜂窩織炎、丹毒など） ⇒　②　創部感染予防のための術前投与 PEK （腸内細菌群）をカバーして ⇒　尿路感染症（腎盂腎炎） しかし、日本ではセファゾリンはブドウ球菌（MSSA）に対する唯一の抗菌薬なので尿路感染ごときに使ってはいけない！ ⇒　第１世代　セファゾリンは抗MSSA専用と考える

20 日本ではこのペニシリナーゼ耐性 ペニシリンが使えない状況
ブドウ球菌耐性化の歴史 １９４０年代にペニシリン実用化 ブドウ球菌、連鎖球菌などの厚い細胞壁を持つGPC（グラム陽性球菌）に対して強い抗菌力を発揮！ ↓ ブドウ球菌がペニシリナーゼを持つようになり、それがプラスミドによって瞬く間に世界中に広がってしまう ペニシリナーゼに分解されないペニシリンが開発された！ 【ペニシリナーゼ耐性ペニシリン】　MSSA に使用 点滴：　オキサシリン、ナフシリン 内服：　クロキサシリン、ジクロキサシリン （メチシリンは副作用があり、現在は臨床的に使われない） MRSA：メチシリン耐性黄色ぶどう球菌の出現！ バンコマイシン、テイコプラニン、リネゾリッドなど抗MRSA薬の開発 日本ではこのペニシリナーゼ耐性 ペニシリンが使えない状況 ⇒ 仕方なくセファゾリンを使っている

21 第１世代セフェムの問題点 ① 組織移行性 ⇒ 髄液移行性が悪い ⇒ たとえMSSAであっても髄膜炎・脳膿瘍の治療に使えない
①　組織移行性 ⇒　髄液移行性が悪い ⇒　たとえMSSAであっても髄膜炎・脳膿瘍の治療に使えない （＊日本ではMSSAの脳膿瘍を治療する治療薬がない。 　　　　米国ではMSSA用ペニシリンであるナフシリン、　　　　　 　　　　オキサシリンが使える。） 注：第３、第４世代セフェムは髄液移行性が良い ②　第１世代セフェムが苦手なグラム陽性菌は？ ⇒　腸球菌、リステリア ⇒　これらに対する第１選択はアンピシリン（アミノペニシリン）

22 第１世代セフェム・経口薬 ＣＥＸ セファレキシン ケフレックス® ＊特徴として第１世代セフェムの経口薬は
⇒バイオアベイラビリティーがすごくいい！ 感染症 ＧＰＣをカバー　 ⇒　皮膚の軽い感染症　　　　　　　　　　　　　（ブドウ球菌、連鎖球菌）に使える ⇒　とびひ、軽い蜂窩織炎など 重症の皮膚・軟部組織感染症なら ⇒　セファゾリンの点滴治療

23 第１世代セフェム まとめ 注射薬 ＣＥＺ セファゾリン （セファメジンα ®） 経口薬 ＣＥＸ セファレキシン （ケフレックス®）
第１世代セフェム　まとめ 注射薬 ＣＥＺ　セファゾリン　（セファメジンα　®） 経口薬 ＣＥＸ　セファレキシン　（ケフレックス®） 抗ブドウ球菌（MSSA）用の抗菌薬 ①　皮膚・軟部組織感染症（蜂窩織炎、丹毒など） ②　術前予防投与：執刀３０分前に１回のみ！

24 つぎは第２世代セフェム 第２： セフォチアム 第２： セファクロル セフメタゾール：セファマイシン系 【 注射剤 】 【 経口剤 】
　　　　【　注射剤　】 　　　　【　経口剤　】 第１： セファゾリン 第１：　セファレキシン 第２： セフォチアム 第２：　セファクロル 　　　 セフメタゾール：セファマイシン系 第３：　 セフォタキシム、セフトリアキソン セフタジジム、その他 第４：　 セフェピム　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　まずはこれだけ理解しましょう！

25 セフェム系抗生物質 ＧＰＣ：陽性球菌に対する効果 ＧＮＲ：陰性桿菌に対する効果 ＨeＭ ・第１世代 ・第３世代 ・第４世代 ＰＥＫ
・第２世代　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 抗緑膿菌 抗緑膿菌抗生剤

26 第２世代セフェム 第２世代セフェムがカバーするのは・・・ GPC + PEK + HeM HeM とは？
He：H.influenzae インフルエンザ桿菌 M: Moraxella catarrhalis モラキセラ・カタラーリス 簡単に言うと HeM とは・・・ ⇒　呼吸器感染症の起因菌

27 第２世代セフェム 【経口薬】 【注射薬】 ＣＣＬ ＣＴＭ セファクロル セフォチアム ケフラール® パンスポリン®、 ハロスポア® ＣＴＭ
パンスポリン®、　　　　ハロスポア® 【経口薬】 ＣＣＬ セファクロル ケフラール® （＊第１世代に分類されることもある） ＊アナフィラキシーに注意 ＣＴＭ セフォチアム パンスポリンＴ®

28 第２世代：ＣＴＭ セフォチアム PEK + HeM をカバー 基本的にPEKをカバーして ⇒ 腎盂腎炎で使う抗生剤と考える
第２世代：ＣＴＭ　セフォチアム PEK + HeM をカバー PEK : 　尿路感染症　プロテウス、大腸菌、クレブシエラ HeM: 　呼吸器感染症　インフルエンザ桿菌、モラキセラ 基本的にPEKをカバーして 　⇒　腎盂腎炎で使う抗生剤と考える （もちろん、培養結果によってはde-escalateする） 上気道炎に関して：第１選択にならない（感受性をみて使う） モラキセラであれば第１選択に使えるが、 ペニシリン系のアンピシリン・スルバクタム（ユナシン®）で良い。 インフルエンザ桿菌の肺炎では耐性菌BLNARの可能性を考慮、　　　 第１選択にはならない。（⇒第３世代セフェムを使う）

29 第２世代セフェム その① 第２世代セフェムがカバーするのは・・・ GPC + PEK + HeM
第２世代セフェム　その① 第２世代セフェムがカバーするのは・・・ GPC　+　PEK　+　HeM H: H. influenzae インフルエンザ桿菌の耐性株は？ BLNAR βラクタマーゼ非産生アンピリシン耐性株 第１選択は？ ⇒　第３世代セフェム　 　　　CTX セフォタックス、CTRXセフトリアキソン （＊初期治療に第２世代CTM セフォチアムは使えない。）

30 BLNAR: 耐性インフルエンザ桿菌 BLNAR：ブルナー（ル） β-Lactamase Negative ABPC- Resistance
小児の髄膜炎で増加傾向 インフルエンザ桿菌　耐性化の歴史 耐性なし：　ABPC　アンピシリン（®ビクシリン）で治療！ 　↓　β-ラクタマーゼ産生株が出現！　 ⇒　第２世代セフェム　CTM　セフォチアム（®パンスポリン）、　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　SBT/ABPC　アンピシリン/スルバクタム（®ユナシン） 　↓　BLNAR　出現！　 ⇒　第３世代：　CTX セフォタキシム、CTRX セフトリアキソン

31 HeM：インフルエンザ桿菌、モラキセラをカバー
セフォチアム（第２）のスペクトラム CTM（セフォチアム）は CEZ　+　モラキセラ、インフルエンザ桿菌 （GPC　+　PEK　+　HeM） HeM：インフルエンザ桿菌、モラキセラをカバー

32 第２世代セフェム その① まとめ 【注射薬】 【経口薬】 ＰＥＫをカバーして、腎盂腎炎に使える
第２世代セフェム　その①　まとめ 【注射薬】 CTM セフォチアム　（パンスポリン®、ハロスポア®） 【経口薬】 CCL セファクロル　（ケフラール®） CTM セフォチアム　（パンスポリンT ®） ＰＥＫをカバーして、腎盂腎炎に使える ファーストチョイスとして使えるかどうかはその病院、地域の　　　　ＰＥＫの抗菌薬感受性の結果による　（“アンチバイオグラム”） 培養の結果によってde-escalate　⇒ビクシリン®やユナシンS®

33 つぎはセフメタゾール 第２： セフォチアム 第２： セファクロル セフメタゾール：セファマイシン系 【 注射剤 】 【 経口剤 】
　　　　【　注射剤　】 　　　　【　経口剤　】 　第１： セファゾリン 第１：　セファレキシン 　第２： セフォチアム 第２：　セファクロル 　　　 セフメタゾール：セファマイシン系 　第３：　 セフォタキシム、セフトリアキソン セフタジジム、その他 　第４：　 セフェピム　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　まずはこれだけ理解しましょう！

34 第２世代② セフメタゾール 【注射薬】 ⇒ GNR + Anaerobes （グラム陰性桿菌と嫌気性菌）
第２世代②　セフメタゾール 第２世代に分類されているが、正確にはセファマイシン系 【注射薬】 CMZ セフメタゾール セフメタゾン® CMZ　セフメタゾールが　 カバーするのは？ ⇒　GNR +　Anaerobes （グラム陰性桿菌と嫌気性菌） 対象となる感染症は？ ⇒　腸管内感染症、　　　　　 　　　胆道感染症、 　　　誤嚥性肺炎 セファマイシン系である　　　　　　セフメタゾールは嫌気性菌カバーが特徴！ ＊他のセファロスポリンは基本的に嫌気性菌をカバーしない。

35 第２世代セフェム その② CMZ セフメタゾール: セファマイシン系 ⇒ GNR + Anaerobes （グラム陰性桿菌、嫌気性菌）
第２世代セフェム　その② 　CMZ セフメタゾール: セファマイシン系 ⇒　GNR +　Anaerobes　（グラム陰性桿菌、嫌気性菌） ⇒　腸管内感染症 しかし、横隔膜より下の嫌気性菌のバクテロイデス属（特に　B. fragilis）などは耐性化 現実に使える感染症は・・・ ⇒　①　胆道閉塞がない、全身状態がいい、胆道感染症 ⇒　②　下部消化管手術の術前予防投与 ⇒　③　誤嚥性肺炎 ⇒　＊　ESBL産生菌に効くことがある！（日本では）

36 ＊ＥＳＢＬとは？ Extended Spectrum beta(β) Lactamase： （基質特異性拡張型βラクタマーゼ）
薬剤耐性の一種で、１９８０年代に欧州で最初に発見された。 ＥＳＢＬ産生菌は第３世代セフェム（CTX, CTRX, CAZ）などに耐性。 ＥＳＢＬを産生する菌種としては、主に大腸菌やクレブシエラ。セラチア、エンテロバクター、その他の腸内細菌系に見られることがある。 院内感染における集団感染の原因となることがある。 治療薬はセファマイシン系（CMZ: セフメタゾール）や　　　　　　カルバペネム系であり、ＥＳＢＬ産生菌であることを　　　　　　早期に見つけて、適切な抗菌薬を用いることが重要。

37 信州大学病院では ESBL産生（+）大腸菌に対して CMZ: セフメタゾール 98 ％ MEPM: メロペネム 100 ％
( – ) 感染制御室：金井先生

38 セフメタゾール：セファマイシン系 嫌気性菌をカバー ESBL産生菌にも効くことがある GNRをカバー
CMZ（セフメタゾール）はCTM+嫌気性菌 （GNR + Anaerobes） Bacteroidesは約３割が耐性 ESBL産生腸内細菌科にも多くの場合、有効 ・誤嚥性肺炎 ・腹腔内感染症 （胆嚢炎、虫垂炎など） ESBL産生菌にも効くことがある GNRをカバー

39 第２世代セフェム まとめ ① CTM セフォチアム ⇒ＧＰＣ+ ＰＥＫ+ ＨＥＭ，Ｎ ⇒ ＰＥＫをカバーして ② CMZ セフメタゾール
第２世代セフェム　まとめ ①　CTM セフォチアム 　　（パンスポリン®、ハロスポア®） 　　：第２世代セファロスポリン 　⇒ＧＰＣ+　ＰＥＫ+　ＨＥＭ，Ｎ 　⇒　ＰＥＫをカバーして 　　尿路感染（腎盂腎炎）に使える ファーストチョイスで使えるかどうかは、その病院・地域の抗菌薬 感受性による。 　　　　“アンチバイオグラム” ②　CMZ セフメタゾール　　　　　　 　　　　　（セフメタゾン®） 　　　　：セファマイシン系 　　⇒　GNR +　Anaerobes 　　グラム陰性桿菌と嫌気性菌 １）　胆道感染症 　　　　（全身状態が良く、 　　　　　胆道閉塞がない場合） ２）　下部消化管手術の　　　　　　　 　　　　　　　　術前予防投与　 ３）　誤嚥性肺炎 　　＊　ESBL産生菌に効くことがある