Journal Club 2011年11月17日 8:30-8:55 ８階 医局 埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科

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1 Journal Club 2011年11月17日 8:30-8:55 ８階 医局 埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Bunck MC, Cornér A, Eliasson B, Heine RJ, Shaginian RM, Taskinen MR, Smith U, Yki-Järvinen H, Diamant M. Effects of exenatide on measures of β-cell function after 3 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care Sep;34(9): Jolly K, Lewis A, Beach J, Denley J, Adab P, Deeks JJ, Daley A, Aveyard P. Comparison of range of commercial or primary care led weight reduction programmes with minimal intervention control for weight loss in obesity: Lighten Up randomised controlled trial. BMJ Nov 3;343:d6500. doi: /bmj.d6500. 2011年11月17日　8:30-8:55 ８階　医局 埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University 松田　昌文 Matsuda, Masafumi

2 インクレチン関連薬におけるGLP-1の位置づけ
DPP-4 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser インクレチンに基づく 糖尿病治療薬 Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu Phe 36 Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly ヒトGLP-1 Gila Monster GLP-1受容体作動薬 DPP-4阻害薬 O N H N OH NC F NH2 O N CF3 ビルダグリプチン シタグリプチン ヒトGLP-1アナログ GLP-1受容体アゴニスト アログリプチン (例)リラグルチド (例)エキセナチド 2

3 GLP-1受容体作動薬リラグルチドの臨床使用　2型糖尿病治療の有用性の最大化に向けて
松田昌文(埼玉医科大学総合医療センター 内分泌・糖尿病内科) Progress in Medicine 31巻7号 Page , 2011

4 押谷奈都子ら：第48回 日本糖尿病学会関東甲信越地方会
ビクトーザのHbA1c，体重への効果 HbA1c(JDS)% kg BOT，強化インスリン治療からの切替例では治療前のインスリン合計量はそれぞれ１日10±7単位（4-20単位）と30±29単位（12-120単位）であった。 インスリン導入例では２例、76日、84日後にHbA1cが上昇した為インスリン治療に戻した。 押谷奈都子ら：第48回 日本糖尿病学会関東甲信越地方会

5 Byetta (Exenatide) HbA1c(JDS) % BW (kg)
埼玉医科大学総合医療センター　内分泌・糖尿病内科　2011年3月～5月 (2011/3/31までに開始した例。７例ともビクトーザ0.9mg/日からの切替)

6 LEAD-5 リラグルチド1.8mg 1日1回（n=232）† プラセボ 1日1回（n=115）†
Liraglutide Effect and Action in Diabetes 18～80歳の2型糖尿病患者 3ヵ月以上のOAD療法 HbA1c (NGSP値) 7.0–10.0％ (OAD2剤) 7.5–10.0％ (OAD1剤) FPG 135–230mg/dl BMI ≦45kg/m2 リラグルチド1.8mg 1日1回（n=232）† プラセボ 1日1回（n=115）† インスリングラルギン 1日1回（n=234） 9.1 9.3.1 –6 –4 –2 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 投与期間（週） リラグルチドの用量漸増 グラルギンの用量漸増 17ヵ国の107施設において 実施された試験 †二重盲検試験 無作為化時に前治療のOADsを中止 メトホルミン/グリメピリドの用量漸増 Diabetologia (2009) 52:2046–2055　に結果掲載

7 被験者背景 リラグルチド1.8mg プラセボ インスリン グラルギン 無作為化した被験者数 232 115 234 性別、男性/女性
132/100 56/59 140/94 年齢、歳 57.6 (9.5) 57.5 (9.6) 57.5 (10.5) BMI、kg/m2 30.4 (5.3) 31.3 (5.0) 30.3 (5.3) 糖尿病罹病期間、年 9.2 (5.8) 9.4 (6.2) 9.7 (6.4) 前治療（％）： OAD 1剤 OAD 2剤 15 (7%) 217 (94%) 6 (5%) 109 (95%) 12 (5%) 212 (95%) HbA1c ％(NGSP値) 8.3 (0.9) 8.2 (0.6) FPG mg/dl 164 (38) 9.4 (2.0) 9.1 (2.0) 血圧、mmHg： 収縮期 拡張期 135 (15.0) 81 (9.1) 133 (14.0) 80 (9.3) 133 (14.7) 81 (8.0) 表 11-2 及び 11-3 他に記述がない限り、データは平均値（SD）である Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)

8 HbA1c(NGSP値)の推移（26週間） リラグルチド 1.8mg プラセボ インスリン グラルギン ~24U 9 8.5 8
*** HbA1c（％）　NGSP値 7.5 7 * 表 及び 11-7 6.5 4 8 12 16 20 24 投与期間（週） リラグルチド 1.8mg プラセボ インスリン グラルギン ~24U p値は変化量を投与群間で比較 *p=0.0015、***p<0.0001 Mean±2SE Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52(10); より作図 (LEAD-5)

9 体重の推移（26週間） リラグルチド 1.8mg プラセボ インスリングラルギン ~24U 90 89 88 87 86 体重（kg） 85
p<0.0001 体重（kg） 85 p=0.0001 84 表 83 82 81 4 8 12 16 20 24 投与期間（週） リラグルチド 1.8mg プラセボ インスリングラルギン　~24U p値は変化量を投与群間で比較 **p<0.01 ***p<0.0001 Mean±SE Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52(10); より作図 (LEAD-5)

10 プロインスリン/C-ペプチド比の変化量 リラグルチド 1.8mg プラセボ インスリングラルギン 24U ベースライン 0.026
ベースライン 0.024 0.008 0.006 0.004 0.002 表 プロインスリン/C-ペプチド比の変化量 -0.002 -0.004 -0.006 p<0.0001 -0.008 p=0.0019 リラグルチド 1.8mg プラセボ インスリングラルギン　24U Mean±2SE Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)

11 重大でない低血糖（血糖値＜56mg/dl）と 症状のみ[淡色で表示]の低血糖
被験者1例あたりの年間発現件数（件/人･年） 1.4 1.2 1 表 0.8 0.6 0.4 0.2 リラグルチド 1.8mg プラセボ インスリン グラルギン 5例6件の「重大な低血糖」が発現した 昏睡及び発作は生じなかった Rates of hypoglycaemic episodes (major, minor and symptoms only, respectively) were 0.06, 1.2 and 1.0 events/patient/year, respectively, in the liraglutide group (vs 0, 1.3, 1.8 and 0, 1.0, 0.5 with glargine and placebo, respectively). 全ての投与群間比較についてp=NS 申請資料より作図 (LEAD-5)

12 エキセナチド/インスリングラルギン対照試験： 試験デザイン
26週試験、1日2回（BID）用量固定エキセナチド vs 1日1回（QD）インスリングラルギン漸増 主要エンドポイント: HbA1c値の変化 対象患者：N=549　無作為割り付けされた患者で、ベースライン後１回以上の測定を行った患者 スクリーニング (HbA1c 値7.0％以上から10.0％未満) CITATION Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005;143: SEE pg 560 “Methods” (for slide data and DISCUSSION); pg 561 “Study participants” (for background information) 考察 本稿では、チアゾリジン系薬剤（TZD）+メトホルミン（MET）併用療法で十分な血糖コントロールが得られなかった2型糖尿病患者を対象としてエキセナチドとインスリングラルギンの比較を行った臨床試験のデータに焦点を当てる。 患者を次の投与群のいずれかに無作為に割り付け、計26週間投与を行った。 エキセナチド5 µgを1日2回（BID）4週間投与した後、10 µg BIDまで増量し、試験終了時まで投与を行うグループ インスリングラルギンの投与を10単位/日（U/d）の用量で開始し、その後、固定用量アルゴリズムを用いて自己漸増した用量で投与を行うグループ 背景 この無作為オープンラベル第3相臨床試験では、最大有効量でのMET+チアゾリジン系薬剤（SU）併用療法で十分な血糖コントロールが得られなかった2型糖尿病患者におけるエキセナチドおよびインスリングラルギンの血糖コントロール効果を比較した。 血糖コントロールとは、HbA1c値が低下した状態と定義した。 患者は30～75歳で、スクリーニング前の3ヵ月間以上にわたり、一定かつ最大有効量でMET+SU併用療法を受けていた。 全般的な選択基準は、スクリーニング時のHbA1cが7.0～10.0%、肥満度指数（BMI）が25 kg/m2超45 kg/m2未満とした。 第2群では、10 U/dの用量で投与を開始し、その後、連日の血糖値モニタリングに基づく空腹時血漿血糖値が、目標値である5.6 mmol/L（100 mg/dL）未満となるように自己漸増させた。 無作為化 エキセナチド 5μg + MET/SU 既存の MET/SU 療法 エキセナチド 10μg + MET/SU インスリングラルギン + MET/SU （連日の血糖値モニタリングに基づく空腹時血漿血糖値が目標の100mg/dL未満となるようインスリンを漸増） -4 -2 2 4 8 12 18 26 時間 (週) HbA1c値はNGSP値で記載 ※「効能・効果」、「用法・用量」については、添付文書をご参照ください。 Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:

13 エキセナチド/インスリングラルギン対照試験： 患者のベースライン時の特性
エキセナチド（n=282） インスリングラルギン （n=267） 性別, 男性 (％) 55.0％ 56.6％ 年齢 (歳) 59.8 ± 8.8 58.0 ± 9.5 体重 (kg) 87.5 ± 16.9 88.3 ± 17.9 BMI (kg/m2) 31.4 ± 4.4 31.3 ± 4.6 空腹時血漿中グルコース (mg/L) 178.3 ± 45.9 183.6 ± 51.2 HbA1c (％) 8.2 ± 1.0 8.3 ± 1.0 糖尿病罹病期間(年) 9.9 ± 6.0 9.2 ± 5.7 CITATION Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005;143: SEE pg 562 Table 1 (for slide data); pg 560 “Methods” and pg 561 “Study participants” (for background information) 考察 エキセナチド群とインスリングラルギン群との間にベースライン時の年齢、性別、体重、肥満度指数（BMI）、血糖コントロールおよび糖尿病の有病期間の点で相違は見られなかった。 この試験の患者は全体的に中年で、肥満であり（平均BMI 31）、血糖コントロールが至適水準を下回っており、有病期間が長かった（平均有病期間9～10年）。 背景 この無作為オープンラベル第3相臨床試験では、最大有効量でのメトホルミン（MET）+スルホニル尿素（SU）併用療法で十分な血糖コントロールが得られなかった2型糖尿病患者におけるエキセナチドおよびインスリングラルギンの血糖コントロール効果を比較した。 患者を2つの投与群のいずれか一方に無作為に割り付けた。第1群では、エキセナチド5 µgのBID投与を4週間行い、その後10 µg BIDまで増量し、試験終了時まで投与を行った。 第2群では、インスリングラルギンの投与を10単位/日の用量で開始し、その後は、固定用量アルゴリズムを用いて、連日の血糖値モニタリングに基づく空腹時血漿血糖値が目標値である100 mg/dL未満となるまで自己漸増させた用量で投与を行った。 患者は年齢30～75歳で、スクリーニング前の3ヵ月間以上にわたって、一定かつ最大有効量でMET＋SU併用療法を受けていた患者とした。 全般的な選択基準では、スクリーニング時のHbA1cが7.0～10.0%、BMIが25 kg/m2超45 kg/m2未満とした。 HbA1c値はNGSP値で記載 ※「効能・効果」、「用法・用量」については、添付文書をご参照ください。 Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:

14 エキセナチド/インスリングラルギン対照治験： 両群でHbA1c 値の低下が認められた
26Ｗ後 エキセナチド インスリングラルギン インスリン グラルギン （％） （％） エキセナチド 0.0 60 ＨｂＡ１ｃ値７％未満の 目標値を達成した患者の割合 48% 50 46% ＨｂＡ１ｃ値の変化量 -0.5 CITATION Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005;143: SEE pg 562 2nd column 1st paragraph (for slide data and DISCUSSION) pg 560 “Methods” and pg 561 “Study Participants” (for background information) 考察 エキセナチドおよびインスリングラルギン投与群の双方において、ベースラインからの有意なHbA1c値の低下が26週後に達成された。 同様の割合の被験者（エキセナチド群46％、インスリングラルギン群48％）で、目標値であるHbA1c値7％未満が達成された。 背景 この第3相無作為化非盲検試験では、最大有効量でのメトホルミン（MET）とスルホニルウレア系薬剤 （SU）の併用療法でも適切な血糖コントロールが得られなかった2型糖尿病患者を対象として、エキセナチドおよびインスリングラルギンの血糖コントロールに対する効果を比較した。 血糖コントロールは、HbA1c値の低下と定義した。 被験者を2試験群のいずれかに無作為割り付けした。そのうち1群では、エキセナチド5 µg 1日2回（BID）、4週間投与し、試験の残りの期間は、10 µg BID投与に増量した。 もう1つの投与群では、インスリングラルギン投与を10 U/日で開始し、その後、毎日の血糖モニタリングで空腹時血糖値が100 mg/dL未満に達するように、固定用量のアルゴリズムを用いて、自分で用量を調節し投与を行った。 被験者は、年齢30～75歳で、スクリーニング前の少なくとも3カ月間にわたり安定/最大有効量でMETおよびSUの投与を受けていた。 全般的な組み入れ基準では、スクリーニング時のHbA1c値が7.0％～10.0％、およびBMIが25 kg/m2超45 kg/m2未満と定義された。 HbA1c値7％未満を達成した被験者の割合を副次的評価項目とした。 40 30 -1.0 20 -1.1% -1.1% 10 -1.5 エキセナチド インスリン グラルギン HbA1c値はNGSP値で記載 ITT population; Mean ± S.E. ※「効能・効果」、「用法・用量」については、添付文書をご参照ください。 Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:

15 エキセナチド/インスリングラルギン対照試験： エキセナチドでは体重の減少が認められた
（ｋｇ） 3 2 1 平均体重減少量 CITATION Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005;143: SEE pg 564 Figure 2 (for slide data); pg 563 1st column 1st paragraph (for DISCUSSION); pg 560 “Methods” and “Study participants” (for trial data); pg 563 1st column 1st paragraph (for weight change); pg 562 Table 1 (for baseline body weight) 考察 インスリングラルギンを投与した2型糖尿病被験者では、26週間の投与期間中、体重増加が認められたが、エキセナチドを投与した被験者では、体重が減少した。 平均体重については、わずか2週間で、2治療群間で有意差が認められ、この差は試験期間を通して維持された。 エンドポイント時の体重の補正平均変化は、エキセナチド投与群で-2.3±0.18 kg、インスリングラルギン投与群では+1.8±0.18 kgであった。 背景 この第3相オープンラベル無作為試験では、最大有効量でのメトホルミン（MET）とスルホニルウレア系薬剤 （SU）の併用療法でも適切な血糖コントロールが得られなかった2型糖尿病患者を対象として、エキセナチドおよびインスリングラルギンの血糖コントロールに対する効果を比較した。 被験者を2試験群のいずれかに無作為割り付けした。そのうち1群では、エキセナチド5 µg 1日2回（BID）、4週間投与し、試験の残りの期間は、10 µg BID投与に増量した。 もう1つの投与群では、インスリングラルギンの投与を10 U/日で開始し、その後、毎日の血糖値モニタリングで空腹時血糖値が100 mg/dL未満に達するように、固定用量のアルゴリズムを用いて、自分で用量を調節し投与を行った。 被験者は、年齢30～75歳で、スクリーニング前の少なくとも3カ月間にわたり安定/最大有効量でMETおよびSUの投与を受けていた。 全般的な組み入れ基準では、スクリーニング時のHbA1c値が7.0％～10.0％、および BMI が25 kg/m2超45 kg/m2未満と定義された。 体重変化の平均差（エキセナチド対インスリングラルギン）は、-4.1 kg（CI：-4.6～-3.5 kg）であった。 ベースライン時の体重は、エキセナチドで87.5±16.9 kg、インスリングラルギンで88.3±17.9 kgであった。 2型糖尿病患者において、体重増加を伴わずに高血糖をコントロールできるのは、インクレチンミメティクスであるエキセナチドの重要な治療上の有益性といえる。 * * -1 * * -2 * * -3 2 4 8 12 18 26 （週） 時間 ITT population; Mean ± S.E. *p<0.0001, エキセナチド vs. インスリングラルギン ※「効能・効果」、「用法・用量」については、添付文書をご参照ください。 Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143: Reprinted with permission from The American College of Physicians.

16 エキセナチド/インスリングラルギン クロスオーバー非劣性試験： 試験デザイン
エキセナチド/インスリングラルギン　クロスオーバー非劣性試験： 試験デザイン 無作為化 クロスオーバー スクリーニング 第1期 第2期 エキセナチド 10 μｇ (１日２回)† エキセナチド 10 μｇ (１日２回)† 患者: MET or SU HbA1c 値7.1%以上 11.0%未満 CITATION Barnett AH, Burger J, Johns D, et al. Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea: a multinational, randomized, open-label, two-period, crossover noninferiority trial. ClinTher. 2007;29: SEE pg 2335 “Study design” (for slide data and DISCUSSION); pg 2346 “Clinical therapeutics” (for DISCUSSION) 考察 この多施設（26施設）オープンラベル無作為2期クロスオーバー非劣性試験では、メトホルミン（MET）またはスルホニルウレア系薬剤 （SU）いずれかの治療を受けた2型糖尿病の被験者を対象として、エキセナチドおよびインスリングラルギン投与の有効性および安全性を検討した。 適格な患者を、スクリーニングから2週間以内に、スクリーニング時の各HbA1c値の層（8.5％未満または8.5％以上）を均等の割合で、エキセナチドによる治療後にインスリングラルギンの治療を行う（それぞれ16週間）群とその逆の順序で治療を行う群に無作為割り付けした。 試験 H8O-MC-GWAO 背景 以前にMETまたはSUでコントロールできなかった2型糖尿病患者を対象とした、オープンラベル無作為2期クロスオーバー非劣性試験。エキセナチドおよびインスリングラルギンの投与をそれぞれ16週間行った。試験前に投与されていたMETまたはSUは継続した。 エキセナチドは、1日2回、毎日朝食60分前および夕食60分前に皮下注射し、最初の4週間は5 µg、その後は10 µgの用量で投与を行った。 インスリングラルギン1日1回の投与は、10 IUで開始し、平均空腹時血糖（FSG）値が2日続けて176.5以上、137.7～176.5、118.3～137.7、98.8～118.3mg/dLであった場合、毎週それぞれ用量を8、6、4、2 IU/日ずつ増量した。しかし、前の週のいずれの時点においてもFSG値が70.6 mg/dL未満であった場合は、インスリングラルギンの用量は調整しなかった。 MET or SU SU or MET SU or MET インスリングラルギン(１日１回)‡ インスリングラルギン(１日１回)‡ 治療期間　± 1週 -2 16 32 † エキセナチドは、1日2回皮下注射し、最初の4週間は5 µg、その後は10 µgの用量で投与を行った。 ‡ インスリングラルギンは、空腹時血糖値が 99 mg/dLになるように増量した。 インスリングラルギンの平均投与量は第1期が28.6 ± 16.8 IU/day (n=69)、第2期が25.7 ± 17.6 IU/day。 HbA1c値はNGSP値で記載 ※「効能・効果」、「用法・用量」については、添付文書をご参照ください。 Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:

17 エキセナチド/インスリングラルギンクロスオーバー非劣性試験： 患者背景
インスリングラルギン(N=68) インスリングラルギン/ エキセナチド(N=70) 合計 (N=138) HbA1c値（％） 8.89 ± 0.13 9.00 ± 0.13 8.95 ± 0.09 空腹時血糖値(mg/dL) 208.3 ± 7.1 215.3 ± 7.1 211.8 ± 5.3 糖尿病罹病期間(y) 6.6 ± 0.6 8.3 ± 0.7 7.4 ± 0.4 年齢 (y) 54.5 ± 1.1 55.3 ± 1.2 54.9 ± 0.8 性別、男性(％) 48.5 45.7 47.1 体重 (kg) 85.6 ± 2.0 84.0 ± 2.0 84.8 ± 1.4 BMI (kg/m2) 31.3 ± 0.5 30.9 ± 0.5 31.1 ± 0.4 経口血糖降下薬(％) メトホルミン スルホニルウレア系薬剤 55.9 44.1 54.3 55.1 44.9 CITATION Barnett AH, Burger J, Johns D, et al. Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea: a multinational, randomized, open-label, two-period, crossover noninferiority trial. Clin Ther. 2007;29: SEE pg 2337 Table (for slide data); pg 2335 “Patients” (for DISCUSSION); pg 2335 “Study design” (for background information) 包含基準： 患者は30歳以上、1500mg/日の即効性または徐放メトホルミン（MET）の固定用量またはスルホニルウレア系薬剤（SU）の至適有効用量で3ヵ月間前治療を受けた。 患者は、HbA1c値7.1%以上、11.0%未満（BMI25kg/m2以上、40kg/m2未満）を持って、3ヵ月間体重（10%以上変化しない）が安定していた。 両群の患者は、ベースラインの平均年齢、BMI、空腹時血糖値（FSG）とHbA1c値が類似していた。 試験 H8O-MC-GWAO 背景 前治療がMETあるいはSU投与で血糖コントロールが不良であった２型糖尿病患者を対象とした無作為非盲検2期クロスオーバー非劣性試験である。 エキセナチドとインスリングラルギンはそれぞれ16週間投与され、METまたはSUの前試験の用量を継続した。 エキセナチドは、最初の4週間は5μgを午前と午後の食事60分前に1日2回投皮下注した、4週後に1回10μgに増量した。 インスリングラルギン1日1回投与は、10 IUで開始し、平均空腹時血糖（FSG）値が2日続けて176.5以上、137.7～176.5、118.3～137.7、98.8～118.3mg/dLであった場合、毎週それぞれ用量を8、6、4、2 IU/日ずつ増量した。しかし、前週のいずれの時点においてもFSG値が70.6 mf/dL未満であった場合は、インスリングラルギンの用量は調整しなかった。 HbA1c値はNGSP値で記載 Intent-to-treat, N=138; mean ± S.E. or % ※「効能・効果」、「用法・用量」については、添付文書をご参照ください。 Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:

18 エキセナチド/インスリングラルギンのクロスオーバー非劣性試験： エンドポイントにおける目標のHbA1c値が達成された患者の割合
インスリングラルギン (n=127) （％） エキセナチド (n=136) 45 40 40 38 35 30 目標のHbA1c 値が達成された患者の割合 CITATION Barnett AH, Burger J, Johns D, et al. Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea: a multinational, randomized, open-label, two-period, crossover noninferiority trial. Clin Ther. 2007;29: SEE pg 2340 Figure 2-C, pg nd column 1st paragraph (for slide data and DISCUSSION); pg 2335 “Study design” (for background information) 考察 目標HbA1c値7%以下が達成された患者の割合はエキセナチド群が38%、インスリングラルギン群が40%、目標HbA1c値6.5%以下が達成された患者の割合はエキセナチド群が22%、インスリングラルギン群が14%であり、両群とも結果が類似していた（両群p=ns）。 STUDY H8O-MC-GWAO 背景 前治療がMETあるいはSU投与で血糖コントロールが不良であった２型糖尿病患者を対象とした無作為オープンラベル2期クロスオーバー非劣性試験である。 エキセナチドとインスリングラルギンはそれぞれ16週間投与され、METまたはSUの前試験の用量を継続した。 エキセナチドは、最初の4週間は5μgを午前と午後の食事60分前に1日2回投皮下注した、4週後に1回10μgに増量した。 インスリングラルギン1日1回投与は、10 IUで開始し、平均空腹時血糖（FSG）値が2日続けて176.5以上、137.7～176.5、118.3～137.7、98.8～118.3mg/dLであった場合、毎週それぞれ用量を8、6、4、2 IU/日ずつ増量した。しかし、前週のいずれの時点においてもFSG値が70.6 mg/dL未満であった場合は、インスリングラルギンの用量は調整しなかった。 25 20 22 15 14 10 5 7.0%未満 HbA1c 6.5%未満 HbA1c Intent-to-treat sample, N=138 HbA1c値はNGSP値で記載 ※「効能・効果」、「用法・用量」については、添付文書をご参照ください。 Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:

19 エキセナチド/インスリングラルギンクロスオーバー非劣性試験： 体重変化の推移
（kg） インスリングラルギン エキセナチド 2 1 n=68 体重の変化量 CITATION Barnett AH, Burger J, Johns D, et al. Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea: a multinational, randomized, open-label, two-period, crossover noninferiority trial. ClinTher. 2007;29: SEE pg 2341 Figure 4 (for slide data) pg 2338 “Change in body weight” and pg st column (for DISCUSSION); and pg 2335 “Study design” (for background information) 考察 エキセナチド投与群では、第1期に平均-2.0±0.4 kgの体重減少が、第2期に平均-2.2±0.4 kgの体重減少を認めた。それとは反対に、インスリングラルギン投与群では、平均約+1.0±0.4 kg（第1期）および+2.3±0.4 kg（第2期）の体重増加が認められた。 ベースラインからエンドポイントまでの体重変化に、治療群間で有意差が認められた（エキセナチド群-1.6±0.3 kg、インスリングラルギン群0.6±0.3 kg、p<0.001）。 STUDY H8O-MC-GWAO 背景 以前にMETまたはSUでコントロールできなかった2型糖尿病患者を対象とした、オープンラベル無作為2期クロスオーバー非劣性試験。エキセナチドおよびインスリングラルギンの投与をそれぞれ16週間行った。試験前に投与されていたMETまたはSUは継続した。 エキセナチドは、1日2回、毎日朝食60分前および夕食60分前に皮下注射し、最初の4週間は5 µg、その後は10 µgの用量で投与を行った。 インスリングラルギン1日1回の投与は、10 IUで開始し、平均空腹時血清血糖（FSG）値が2日続けて176.5以上、137.7～176.5、118.3～137.7、98.8～118.3mg/dLであった場合、毎週それぞれ用量を8、6、4、2 IU/日ずつ増量した。しかし、前の週のいずれの時点においてもFSG値が70.6 mg/dL未満であった場合は、インスリングラルギンの用量は調整しなかった。 - 1 n=70 - 2 - 3 2 4 6 8 12 16 18 20 22 24 28 32 （週） 時間 ITT, N=138;, 最小二乗平均 ± S.E. ※「効能・効果」、「用法・用量」については、添付文書をご参照ください。 Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:

20 エキセナチド/インスリングラルギンのクロスオーバー非劣性試験： 低血糖症の発現率
インスリングラルギン (n=127) エキセナチド (n=136) （％） 40 35 34.5 低血糖症の発現率 30 30.0 25 CITATION Barnett AH, Burger J, Johns D, et al. Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea: a multinational, randomized, open-label, two-period, crossover noninferiority trial. Clin Ther. 2007;29: SEE pg 2342 “Hypoglycemia” (for slide data); pg 2335 “Study design” (for background information) 考察 スルホニルウレア系薬剤（SU）を併用している患者における低血糖の発現率は、エキセナチド群とインスリングラグリン群の両群で違いは少なく、メトホルミンを併用している患者における低血糖の発現率は、エキセナチド群はインスリングラグリン群と比較して有意に少なかった。 インスリングラグリン投与で8回の重篤な低血糖症状が3例の患者に発現したが、エキセナチド群には重篤な低血糖症はなかった。 STUDY H8O-MC-GWAO 背景 以前にMETまたはSUでコントロールが不良であった2型糖尿病患者を対象とした、オープンラベル無作為2期クロスオーバー非劣性試験。エキセナチドおよびインスリングラルギンの投与をそれぞれ16週間行った。試験前に投与されていたMETまたはSUは継続した。 エキセナチドは、1日2回、毎日朝食60分前および夕食60分前に皮下注射し、最初の4週間は5 µg、その後は10 µgの用量で投与を行った。 インスリングラルギン1日1回の投与は、10 IUで開始し、平均空腹時血清血糖（FSG）値が2日続けて176.5以上、137.7～176.5、118.3～137.7、98.8～118.3mg/dLであった場合、毎週それぞれ用量を8、6、4、2 IU/日ずつ増量した。しかし、前の週のいずれの時点においてもFSG値が70.6 mg/dL未満であった場合は、インスリングラルギンの用量は調整しなった。 25.2 20 15 17.4 14.7 10 * 5 2.6 全体 MET併用 SU併用 直接比較試験, N=138; 最小二乗平均差 ±S.E. *p=0.010 ※「効能・効果」、「用法・用量」については、添付文書をご参照ください。 Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:

21 Figure 3—C-peptide concentrations during hyperglycemic clamp and ratio to pretreatment in the exenatide (A and C)- and insulin glargine (B and D)-treated group. Data represent mean ± SEM in A and B and geometric mean ± SEM in C and D. AIRarg, C-peptide response to arginine at 15 mmol/l glucose concentration; 1st phase, first-phase C-peptide response to glucose; 2nd phase, second-phase C-peptide response to glucose. Bunck MC, Diamant M, Cornér A, et al. One-year treatment with exenatide improves beta-cell function, compared with insulin glargine, in metformin-treated type 2 diabetic patients: a randomized, controlled trial. Diabetes Care 2009;32:762– 768

22 From the 1Diabetes Center, Department of Internal Medicine, VU University Medical Center, Amsterdam, the Netherlands; the 2Department of Medicine, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland; the 3Minerva Medical Research Institute, Helsinki, Finland; the 4Lundberg Laboratory for Diabetes Research, Sahlgrenska University Hospital, Goteborg, Sweden; 5Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana; and 6Eli Lilly and Company, Houten, the Netherlands. Diabetes Care 34:2041–2047, 2011

23 OBJECTIVE—We previously showed that exenatide (EXE) enhanced insulin secretion after 1 year of treatment, relative to insulin glargine (GLAR), with a similar glucose-lowering action. These effects were not sustained after a 4-week off-drug period. This article reports the results after additional 2 years of exposure.

24 RESEARCH DESIGN AND METHODS—Sixty-nine metformin-treated patients with type 2 diabetes were randomized to EXE or GLAR. Forty-six patients entered the 2-year extension study in which they continued their allocated therapy. Thirty-six completed (EXE: n = 16; GLAR: n = 20) the 3-year exposure period. Insulin sensitivity (Mvalue) and b-cell function were measured by euglycemic hyperinsulinemic clamp followed by hyperglycemic clamp with arginine stimulation at pretreatment (week 52) and 4weeks after discontinuation of study medication (week 56 and week 172). First-phase glucose stimulated C-peptide secretion was adjusted for M value and calculated as the disposition index (DI).

25 Figure 1—Protocol flowchart and baseline characteristics of the study population. Data are mean ± SD.

26 Figure 1—Protocol flowchart and baseline characteristics of the study population. Data are mean ± SD.

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28 Figure 2—Time course for HbA1c (A), fasting plasma glucose (B), and change in body weight (C).
Data are mean (SEM).○= EXE;●= GLAR. Vertical hatched lines at weeks 52, 64, and 168 represent cessation and restart of study medication

29 Combined euglycemic hyperinsulinemic and hyperglycemic clamp with arginine stimulation
Insulin sensitivity and C-peptide secretion measures were measured during a combined euglycemic hyperinsulinemic and hyperglycemic clamp procedure as previously described (Supplementary Fig. 2) (9,10). Clamps were performed prior to randomization, following 52 weeks of treatment, after a 4-week off-drug period (week 56), and finally after a 4-week off-drug period following the total 3 years of treatment (week 172) as previously described (7). During the clamp at week 52, patients randomized to EXE were given the study drug 15 min prior to the onset of the hyperglycemic clamp, and patients randomized to GLAR received their last insulin dose the night before at bedtime. During the clamp at week 56 and week 172, patients did not receive either EXE or GLAR. Arginine was administered at t = 260 min during the hyperglycemic clamp to estimate maximum insulin secretory capacity at a steady-state glucose concentration of 15 mmol/L (11). Wholebody insulin–mediated glucose uptake (M value) was calculated as the mean glucose infusion rate during the last 30 min of the euglycemic hyperinsulinemic clamp between 90–120 min (9). First- and secondphase C-peptide secretion was calculated as area under the curve (AUC) 180–190 min and AUC 190–260 min, respectively. Arginine-stimulated C-peptide secretion (AIRarg) was calculated as the incremental AUC 260–270 min above the C-peptide concentration prior to the start of the hyperglycemic clamp (t = 175 min). The disposition index (DI), a measure of b-cell function and adjusted for insulin sensitivity, was calculated by multiplying the firstphase incremental C-peptide secretion with the M value (AIRgluc*M) (12).

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31 Figure 3—b-Cell function parameters during 3 years of EXE (n = 16) and GLAR (n = 20) treatment.
Serum C-peptide concentrations during hyperglycemic clamp are shown at week 0 (A), week 52 (B), week 56 (C), and week 172 (D). ○ = EXE; ● = GLAR.

32 Figure 3—b-Cell function parameters during 3 years of EXE (n = 16) and GLAR (n = 20) treatment. .
b-Cell secretory capacity ratio-to-pretreatment is shown in the EXE- (E) and GLAR-treated (F) groups. ■ = week 0 (pretreatment);▦= week 52 (on-drug);▤= week 56 (off-drug); □ = week 172 (off-drug). Mean DI the EXE- and GLAR-treated group (G).■= EXE week 0 (pretreatment);□= EXE week 172 (off-drug); ● = GLAR week 0 (pretreatment); ○ = GLAR week 172 (off-drug). DI change from pretreatment (H).□= EXE;■= GLAR. Data are mean (SEM) in A–D and G–H; geometric mean (SEM) in E–F. AIRarg, C-peptide response to arginine at 15 mmol/L glucose concentration; AIRgluc and 1st phase, first-phase C-peptide response to glucose; 2nd phase, second-phase C-peptide response to glucose.

33 Scatter plot showing the relation between treatment induced change in body weight and change in disposition index, calculated for the week 172 hyperglycemic clamp test. White circles = GLAR; black circles = EXE.

34 RESULTS—At 3 years, EXE and GLAR resulted in similar levels of glycemic control: 6.6 ±
0.2% and 6.9 ± 0.2%, respectively (P = 0.186). EXE compared with GLAR significantly reduced body weight (27.9 ± 1.8 kg; P , 0.001). After the 4-week off-drug period, EXE increased the M value by 39% (P = 0.006) while GLAR had no effect (P = 0.647). Following the 4-week off-drug period, the DI, compared with pretreatment, increased with EXE, but decreased with GLAR (1.43 ± 0.78 and ± 0.65, respectively; P = 0.028).

35 CONCLUSIONS—EXE and GLAR sustained HbA1c over the 3-year treatment period, while EXE reduced body weight and GLAR increased body weight. Following the 3-year treatment with EXE, the DI was sustained after a 4-week off-drug period. These findings suggest a beneficial effect on b-cell health.

36 Message/Comments Exenatideのβ細胞保護効果があるというデータ！
Disposition indexで見るとExenatideを３年くらい使うと止めても１ヵ月くらいはβ細胞が頑張ってくれるようである。 （１年ではダメ） と言っても、血糖は３年使っても止めるとすぐに上昇してくるので止められるということにはならないようである。

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40 a population of 2,284,093 (2001 census).[

41 Objective To assess the effectiveness of a range of weight management programmes in terms of weight loss.

42 Design Eight arm randomised controlled trial.
Setting Primary care trust in Birmingham, England. Participants 740 obese or overweight men and women with a comorbid disorder identified from general practice records. Interventions Weight loss programmes of 12 weeks’ duration: Weight Watchers; Slimming World; Rosemary Conley; group based, dietetics led programme; general practice one to one counselling; pharmacy led one to one counselling; choice of any of the six programmes. The comparator group was provided with 12 vouchers enabling free entrance to a local leisure (fitness) centre. Main outcome measures The primary outcome was weight loss at programme end (12 weeks). Secondary outcomes were weight loss at one year, self reported physical activity, and percentage weight loss at programme end and one year.

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44 Box 2: Brief description of interventions
Weight Watchers is group based, and the participant was able to join at any time. One to one support is available for new members and during weighing. This is followed by a group talk from the leader, with discussion. Meetings took place in community venues and lasted one hour. Core programme material delivered over five weeks included a food points system (based on age, sex, height, weight, and activity), beating hunger, taking more physical activity, eating out, and keeping motivated. Other sessions delivered to the whole group covered recipes, health and nutrition, and keeping active. The plan aims for 500 kcal (2.09 MJ) deficit/day, leading to kg weight loss a week. Physical activity is encouraged; the objective is to gradually build up to steps daily. Predominant strategies used to change behaviour included stages of change, food and activity diaries, goal setting, and evaluation of progress. Rewards are given for every 3.2 kg (7 lb) lost and for loss of 5% and 10% of body weight. Slimming World is group based, and the participant was able to join at any time. Meetings took place in community venues and lasted 90 minutes. Also included is access to a website, magazines, and one to one telephone support from a consultant or other members. Members are encouraged to eat mainly foods with low energy density to achieve satiety, plus some extras rich in calcium and fibre, with controlled amounts of high energy dense foods. Weight loss goals are set by the individual. Physical activity is encouraged, with gradual build up to 30 minutes of moderately intense activity five days a week. The theoretical background is based on transactional analysis and motivational interviewing. Predominant behaviour change strategies used included weekly weighing; group support; and group praise for weight loss, new decisions, and continued commitment even in the absence of weight loss. Awards are given for 3.2 kg (7 lbs) lost and loss of 10% of body weight. Individual support, if needed, uses self monitoring of food and emotions, for and against evaluations, visualisation techniques, and personal eating plans. .

45 Box 2: Brief description of interventions
Rosemary Conley is group based, and the participant was able to join at any time. Meetings took place in community venues and lasted 90 minutes. One to one support is offered during weighing and to establish a calorie allowance. Additional support is available by and telephone. Goals are staged: either kg/week with a goal of 6.35 kg (1 stone) loss or kg/week with an initial goal of 3.2 kg (7 lb). Sessions include a 45 minute optional exercise class. Extra exercise sessions may be offered for an additional fee. The theoretical background is based on role modelling and group support and uses visualisation and reframing to support behavioural change. Predominant behaviour change strategies used include rewards for slimmers who maintain or lose weight, slimmer of the week, and certificates for 3.2 kg and 6.35 kg milestones. The Size Down Programme was an NHS group based programme run in community venues by support workers trained by the dietetics service. This provided six weekly two hour sessions, with follow-up sessions at nine and 12 weeks. All participants joined together in week one of the programme. Its particular focus was on long term changes in patterns of eating behaviour, achieving a balanced diet, and increasing physical activity in daily life, and it used an interactive style. Topics covered included managing behaviour around food and prevention of relapse, the eatwell plate, nutritional information, planning strategies to deal with lapses into previous dietary behaviours, interactive visual aids to show the fat and sugar content of foods, and adaptation of recipes. The theoretical background was based on the cycle of change (Prochaska and Di Clemente). The benefits of physical activity, setting goals, and finding activities to fit into life were discussed. Predominant behaviour change strategies used included goal setting, stages of change, and self monitoring with a food diary.

46 Box 2: Brief description of interventions
The general practice and pharmacy programmes comprised 12 one to one sessions in the general practice or pharmacy. The first session was planned to last 30 minutes, with follow-up sessions of minutes. Sessions were client led and based around a problem solving approach. Sessions included weight and dieting history, exploration of goals and expectations of patients, the eat well plate, setting goals to reduce calorie intake and increase physical activity, planning strategies to deal with challenging situations, use of food diaries, and maintaining weight loss. Weight loss goals were 5-10% of starting body weight, at a rate of kg/week over three to six months, followed by maintenance. Physical activity goals were to aim to slowly increase activity levels to achieve 30 minutes of moderate activity on five days each week. The theoretical basis used stages of change and motivational interviewing. Predominant behaviour change strategies included goal setting, self monitoring with food diaries, hunger scale, waist measurements, and physical activity. Resources were provided as homework for discussion in the next session or for personal reflection. Participants were encouraged to reward themselves for success.

47 Commercially provided
primary care based Recruitment took place from January to May 2009.

48 In the choice arm, 71 (71%) participants chose one of the commercial providers (Weight Watchers 29 (29%), Slimming World 14 (14%), Rosemary Conley 28 (28%)), 16 (16%) chose the Size Down programme, 3 (3%) chose general practice, and 10 (10%) chose pharmacy provision. Women were more likely than men to choose one of the commercial providers (57 (81%) v 14 (47%)).

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50 The baseline-observation-carried-forward (BOCF) approach is one method to handle missing data from early treatment discontinuation. In the last-observation-carried-forward (LOCF) approach, the last observed nonmissing value is used in place of the missing endpoint.

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55 The trial participants attended alongside people who paid to attend the programmes.
1￡= 円

56 Results Follow-up data were available for 658 (88.9%) participants at programme end and 522 (70.5%) at one year. All programmes achieved significant weight loss from baseline to programme end (range 1.37 kg (general practice) to 4.43 kg (Weight Watchers)), and all except general practice and pharmacy provision resulted in significant weight loss at one year. At one year, only the Weight Watchers group had significantly greater weight loss than did the comparator group (2.5 (95% confidence interval 0.8 to 4.2) kg greater loss,). The commercial programmes achieved significantly greater weight loss than did the primary care programmes at programme end (mean difference 2.3 (1.3 to 3.4) kg). The primary care programmes were the most costly to provide. Participants allocated to the choice arm did not have better outcomes than those randomly allocated to a programme.

57 Conclusions Commercially provided weight management services are more effective and cheaper than primary care based services led by specially trained staff, which are ineffective. Trial registration Current Controlled Trials ISRCTN

58 Message/Comments 共存症のある肥満または過体重の男女740人を対象に、企業または一次医療機関による減量プログラムの効果を無作為化比較試験で検討。企業プログラム群は一次医療機関プログラム群より、終了時（12週）の体重が有意に減少した（平均差2.3kg）。著者らは「企業の減量プログラムは、一般医療機関より効果的で安価」と結論付けている。

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