河崎裕英、加藤啓輔 加藤格、児玉祐一 佐藤篤、嶋田博之 松本公一、真部淳

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1 河崎裕英、加藤啓輔 加藤格、児玉祐一 佐藤篤、嶋田博之 松本公一、真部淳
2013年9月30日　 ALL-Ph13プロトコール ～注意点～ 河崎裕英、加藤啓輔 加藤格、児玉祐一 佐藤篤、嶋田博之 松本公一、真部淳

2 注意点： 要点 Ph+ALL診断確定した段階でALL-B12の中止届を提出しPh13登録を行う T-ALL・ダウン症例は適格外症例
注意点：　要点 Ph+ALL診断確定した段階でALL-B12の中止届を提出しPh13登録を行う T-ALL・ダウン症例は適格外症例 TKI変更・移植適応はIg/TCR MRDで決定する 初診時の検体でIg/TCR MRDのプライマーを設定できない場合には イマチニブ群とする Major BCR-ABL陽性の症例は、day15 （好中球が消失する前）までに　　 末梢血好中球BCR-ABL（FISH法）を提出する 基本骨格はBFM2000 HRアームである。同骨格をベースとしているB12 HR アームAと似ているが、Ph13は L-ASPは強化しない THP-ADRではなくDOXを使用 HRブロックでGCSFの使用を推奨する ⅢのDEX（10歳以上）は中抜きにしない 移植前には正当な理由があればHyper CVADを1回だけ挟んでも良い 移植後には規定に従いダサチニブを投与する 頭蓋照射は2歳以上のCNS3の症例にのみ行う

3 Ph13の基本的姿勢 先行する欧米のPh+ALL研究（Amended EsPhALL、COG- EsPhALL joint プロトコールCA180372）・将来の国際共同研 究と比較可能にする 基本骨格はBFM2000 HRアームを採用する B12 HRアームAと同様に、Ⅲ 3回のアームを採用することで 臨床での混乱を最小限にする 【BFM2000　HRアーム】

4 ①　登録について ALL-B12症例登後、real-time PCRにてPh+ALLの診 断が確定した症例において、本試験の適格性を満たした 場合に行う。 Ph+ALL診断が確定した段階で、ALL-B12の事後不適 格例となるため、速やかにALL-B12の中止届を提出する。 変わるのはここのみ

5 ② 除外症例について T-ALLは対象外 ダウン症例は対象外 （B12では適格症例） （Ph04 登録ではいずれも 0症例）
②　除外症例について T-ALLは対象外 ダウン症例は対象外　（B12では適格症例） （Ph04 登録ではいずれも　0症例） EsPhALLとCOGの共同研究であるCA でもダウン症は対象外

6 ③ 寛解導入不能例のあつかい B12ではBMA4でのIB後に完全寛解の定義を満たさ ない寛解導入不能例は試験中止となる
③　寛解導入不能例のあつかい B12ではBMA4でのIB後に完全寛解の定義を満たさ ない寛解導入不能例は試験中止となる Ph13では国際共同研究と比較可能にするためHR1 終了後のBMA７（TP5）までに寛解に至らなかった場 合（Resistant）を試験中止とする

7 ③ 寛解導入不能例のあつかい 【B12 HR】 【 Ph13 】 ダサチニブ 移植あり群 hyper CVADへ HR3 HR2 HR1
③　寛解導入不能例のあつかい 【B12 HR】 寛解導入不能例 試験中止 ダサチニブ 移植あり群　hyper CVADへ 【　Ph13 】 MRD陽性 寛解消失/再発 HR3 HR2 HR1 CRT 18Gy( CNS3のみ) IA IB III IM III IM III maintenance TKI Day 15~ 寛解導入不能例 （Resisitance） 試験中止

8 ③ 寛解消失/再発例の扱い B12では治療中再発例は試験中止となる
③　寛解消失/再発例の扱い B12では治療中再発例は試験中止となる Ph13ではイマチニブ群の寛解消失/再発例は　　　 試験中止ではなく、ダサチニブ群へ

9 ③ 寛解消失/再発例の扱い 再発例 試験中止 【B12 HR】 【 Ph13 】 TP5以降のイマチニブ群の 寛解消失/再発例は
③　寛解消失/再発例の扱い 再発例 試験中止 【B12 HR】 TP5以降のイマチニブ群の 寛解消失/再発例は 試験中止ではなく、 ダサチニブ移植群へ ダサチニブ 移植あり群　hyper CVADへ 【　Ph13 】 MRD陽性 寛解消失/再発 HR3 HR2 HR1 CRT 18Gy( CNS3のみ) IA IB III IM III IM III maintenance TKI Day 15~ 5

10 ④初診時の検体でIg/TCR MRDのプライマーを 設定できない場合にはイマチニブ群とする
MRDは、Ig/TCR PCRに加え同時に、キメラ遺伝子、FCMを用いて、　　　　　 TP1～TP6（移植あり群はTP7）に測定するが、TKIの変更およびallo-SCTの　 適応はIg/TCR PCR MRDを基準に決定する。 （参考）　ALL　T-11　0.4.1（P. 3） MRD 測定不能例は、MRD ＜ 10-3 として扱う。

11 ⑤ Major BCR-ABL陽性の症例は、day15 （好中球が消失する前）までに末梢血好中球BCR-ABL （FISH法）を提出する
末梢血好中球BCR-ABLが陽性の場合はCMLの急性転化発症の可能性を否定 できないが、本試験ではPh+ALLと診断して適格症例として、解析対象とする。

12 ⑥ BFM2000 HRアーム＋TKI B12との相違点：
⑥　BFM2000　HRアーム＋TKI　 　　　　　B12との相違点： 　　・L-ASPは強化しない 　　　　　　・THP-ADRではなくDXRを使用 　　　　　　・IIIのDEX（10歳以上）は中抜きしない Ph+ALLのkey drugはTKIであり欧米プロトコールとの比較を主眼 とするため、B12同様の改変は行わず、可能な限りBFMオリジナル 構造に合わせる。

13 ⑥ BFM2000 HRアーム＋TKI HRブロックでGCSFの使用を推奨する
Amended EsPhALL EsPhALL Good risk Poor risk Good risk Poor risk On study pts. 63 39 90 70 62 32 Chemotherapy only 42 20 21 11 6 (9.7%) 3 (9.4%) Deaths CCR(%) Stopping rules were not met (with alarm level=7%, stop at 10 deaths 4 (9.5%) 2 (10.0%) 1 (5.8%) 2 (18.2%) 40 128 SCT in CR1 21 19 69 59 9 (22.5%) 11 (8.6%) Deaths CCR(%) 3(14.3%) 6(31.6%) 5 (7.2%) 6 (10.2%)

14 ⑥ BFM2000 HRアーム＋TKI HRブロックでGCSFの使用を推奨する
chemo Pts. in CR1 Relapse (deaths) 42 2(0) BM 1 BM+CNS. CNS Deaths in CCR sepsis 4 3 pneumonia other SCT-related Good risk Alive in CCR Poor risk Overall SCT CR1 - 21 36 1(1) 17 2 19 13 5(2) 6 8 59 4(0) 40 49 6(3) 9 25 Amended EsPhALL 102 Pts. 99 ( 97.1%) 10 (9.8%) 15( 14.7%) 74(72.5%)

15 ⑥ BFM2000 HRアーム＋TKI HRブロックでGCSFの使用を推奨する
・HRブロックを規定通り行うために、G-CSFの使用を推奨する。G-CSFはHR1開始後7～11日目のいずれかで開始し、WBCが3,000/μLを超えるまで継続する。 ・強い骨髄抑制が予想される時期には入院管理を推奨する G-CSF

16 ⑦ 移植前には正当な理由があればHyper CVADを1回だけ挟んでも良い
イマチニブ群におけるTP5でのMRD陽性・寛解消失・再発の症例は、　 直ちにイマチニブをダサチニブに変更し、再寛解導入療法(III)が開始さ れていればday14で終了し、開始基準を満たした後に全症例ダサチニブ 併用hyperCVADを施行する。 イマチニブ群で化学療法を継続した群も、再寛解導入療法(III)以降で再 発・寛解消失した例、または維持療法終了時(TP6)でのMRD陽性例はダ サチニブ移植あり群へ移行するが、その際にもダサチニブ併用 hyperCVADを施行した後にallo-SCTを行う。 ダサチニブ群でもドナー準備で時間がかかるなど正当な理由がある場合 には、ダサチニブ併用hyper CVADを施行した後にallo-SCTを行っても よい。MRD陽性判明までに、ダサチニブ併用再寛解導入療法(III)を開始 していた場合にはday14で終了し、開始基準を満たした後にダサチニブ 併用hyper CVADを施行する。 ダサチニブ併用hyper CVADを開始後、hyper CVAD中にallo-SCTの 準備が整ったとしても第2相までhyper CVADを完遂する。ダサチニブ併 用hyper CVAD終了後、allo-SCTまで一定の間隔が空く場合もhyper CVADをもう1回繰り返さず、移植前処置開始前々日までダサチニブの 投与のみ継続する。

17 ⑦ 移植前には正当な理由があればHyper CVADを1回だけ挟んでも良い
ダサチニブ 移植あり群　hyper CVADへ 寛解消失/再発 HR3 HR2 HR1 MRD陽性 寛解消失/再発 CRT 18Gy( CNS3のみ) MRD 陰性 III IM III IM III maintenance イマチニブ群 イマチニブ 寛解消失/再発 イマチニブ不耐容症例 ダサチニブ HR3 HR2 HR1 MRD 陰性 ダサチニブ 移植なし群 III MRD陽性 5’ （hyperCVAD移植前） ダサチニブ 移植あり群 寛解到達不能例 （Resistant） hyper CVAD alloSCT 試験中止

18 ⑧　移植後にはダサチニブを投与する 移植後day30にMRDを提出後（TP6）、血球回復（白血球 >1500/μL, 好中球>500/μL, 血小板>5万/μL）が15日以 上継続すればダサチニブの内服を再開し、　移植後day365ま で継続する。 ダサチニブは48mg/㎡から開始し、問題なく内服可能であれ ば内服再開後１か月以内に60mg/㎡にdose upさせる。 ・60mg/㎡に増量約1～2週間後（TP6’）のダサチニブ血中濃 度解析（中央検査）を忘れないように。60mg/㎡に増量できな い場合には、投与量を定めてから提出する

19 ⑨ 頭蓋照射を2歳以上のCNS3の症例のみで行う
移植なし群のCNS1またはCNS2の症例においてはCRTを撤廃し、髄注を維持療 法期間に6回加え、さらにCNS2においては寛解導入療法で2回を追加することか ら、それぞれ計20回、22回にすることで中枢神経再発は予防可能と判断した。 2歳未満のCNS3に関しては、先行する欧米のPh+ALL研究（Amended EsPhALL、COG-EsPhALL joint プロトコールCA180372）で放射線晩期合併 症の高リスク群である低年齢でのCRTを撤廃していることから、髄注の回数を Amended EsPhALLの2歳未満のCNS3症例（CRTなし）で採用している計25回 まで増量することでCRT撤廃が可能であると判断した。 2歳以上のCNS3においてCRTを廃止することは時期尚早と判断し移植なし群で は18GyのCRTを加えることとした。