シミュレーション演習 狙い 初日 イントロ 2日目 プローブと信号 3日目 実験結果からの数理モデル作成

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1 シミュレーション演習 狙い 初日 イントロ 2日目 プローブと信号 3日目 実験結果からの数理モデル作成
2018/9/17 シミュレーション演習　狙い 初日　イントロ 2日目　プローブと信号 3日目　実験結果からの数理モデル作成 4日目　時間パターンに対する選択的応答 5日目　スイッチ応答とメモリ 6日目　振動現象 Hill equation, bistability, hysteresis, Optimal stimulus, step response (low path filter), oscillation/wave, 夏はそれぞれの振る舞いをsimulationと実験それぞれを交えて話をする。

2 シミュレーション演習 狙い スイッチ応答とメモリ １．Hill式モデル（ヘモグロビンorＭＡＰＫ？
2018/9/17 シミュレーション演習　狙い スイッチ応答とメモリ １．Hill式モデル（ヘモグロビンorＭＡＰＫ？ ２．Positive feedbackモデル（lamda phage） 　閾値現象のtime course 　hysteresis Hill equation, bistability, hysteresis, Optimal stimulus, step response (low path filter), oscillation/wave, 夏はそれぞれの振る舞いをsimulationと実験それぞれを交えて話をする。

3 スイッチ応答：単安定と双安定 単安定応答 双安定応答 2. Circuit Engineering Genetic Circuits
どちらも一見閾値現象っぽいけど、よく見ないとだまされる｡ どうやって調べたらいいの？ 単安定応答 双安定応答

4 細胞運命決定機構 ANALOG DIGITAL
(アナログ・デジタル変換) Stimuli Conversion Fate ANALOG DIGITAL Graded input... … binary output. “How intense the stimulus/stimuli?” “To divide or not; to differentiate or not; to de-differentiate or not.”

5 HemoglobinとO2運搬 nH=2.8 Hemoglobin１分子にO2が4分子結合

6 nth order reaction (1) （付録A)
1次：　 2次：　 3次：　 4次：　 ….　 ….　 n次：　 次数があがっていくと平衡状態での複合体の濃度はどう変化するか Sigmoid, ultrasensitivity

7 nth order reaction (1) （付録A)
Sigmoid, ultrasensitivity 例1：O2・Hb 1次：　 2次：　 nＨ=4 3次：　 nＨ=3 nＨ=2 4次：　 [O2・Hb] Hill equation yを[O2n・Hb]、xを[O2]とすると nＨ=1 DEMO Cam.g Matlab hill1 [O2] この場合のKは、それぞれの場合における [O2・Hb]の飽和値の50%を与える[O2] しかし、実際は　nH (Hill coefficient)　は必ずしも整数にならない！ なぜか？

8 nth order reaction (1) （付録A)
# しかし、実際には4分子のO2が同じaffinityでHbに同時に結合するわけではない。 O2が何分子結合しているかにより次のO2に対するaffinity(Kd値)が変化する →協調性（Cooperativity)

9 nth order reaction (1) （付録A)
Hill Equation Adair Equation Where Ki = k1*k2*k3*….ki

10 HemoglobinとO2運搬 nH=2.8 Hemoglobin１分子にO2が4分子結合

11 HemoglobinとO2運搬: Bohr effect
decreasing pH facilitates O2 release from oxyhemoglobin 酸素解離曲線が右へシフト O2が離れやすくなる 温度の上昇、ｐＨの低下、ｐＣＯ２の上昇によりＨｂの酸素解離曲線がシフトする。解糖の代謝産物である2,3-DPGが増加しても同様のことが起きる。 このことにより、Ｈｂは代謝が盛んでＯ２を必要とする部位において、効率よくＯ２を解離する事ができる。

12 HemoglobinとMyoglobin
Hemoglobin1分子にO2が4分子結合 Myoglobin 1分子にO2が1分子結合 ポイント １）結合次数が違う 　Hb：付きやすく離れやすい 　Mb: 付きにくく離れにくい ２）EC50が違う 　抹消でHbからリリースされた　O2をMbがキャッチ

13 Xenopus Oocyte Maturation
アナログ・デジタル変換

14 Xenopus Oocyte Maturation Sustained MAPK activation
アナログ・デジタル変換 progesterone Eggs; competent for fertilization Stage VI oocytes Sustained MAPK activation oocyte maturation G2-like state (meiosis I) metaphase (meiosis II)

15 nth order reaction (4) 例3：MAP kinase cascade
Science Vol. 280, pp , 1998 James E. Ferrell Jr.* and Eric M. Machleder

16 nth order reaction (4) 例3：MAP kinase cascade
Science Vol. 280, pp , 1998 James E. Ferrell Jr.* and Eric M. Machleder

17 nth order reaction (4) 例3：MAP kinase cascade
Science Vol. 280, pp , 1998 James E. Ferrell Jr.* and Eric M. Machleder

18 nth order reaction (4) 例3：MAP kinase cascade 一つ一つの細胞では nH > 42
えっ、42次以上？ その正体は！ Science Vol. 280, pp , 1998 James E. Ferrell Jr.* and Eric M. Machleder

19 反応素過程とそのネットワークの特徴的振る舞い（１） ネットワークの形成
2018/9/17 反応素過程とそのネットワークの特徴的振る舞い（１） ネットワークの形成 Activation Molecule Inhibition 簡単な素過程の組み合わせ概念 〇 Feedforward activation inhibition Synergy Diversion nth order reaction 〇 Feedback positive feedback loop negative feedback loop

20 スイッチ応答：単安定と双安定 単安定応答 双安定応答 2. Circuit Engineering Genetic Circuits
どちらも一見閾値現象っぽいけど、よく見ないとだまされる｡ どうやって調べたらいいの？ 単安定応答 双安定応答

21 Positive Feedback Loop
2018/9/17 Positive Feedback Loop 例3：MAP kinase cascade Science Vol. 280, pp , 1998 James E. Ferrell Jr.* and Eric M. Machleder Nature Vol. 426, pp , 2003, Wen Xiong & James E. Ferrell Jr

22 Positive feedback loop
2018/9/17 Positive feedback loop 例１: JNK cascade Sorbitol MEKK1,4 MLK ASK (MAP KKK) MKK4/7 (MAP KK) JNK (MAP K) Curr. Biol. Vol. 11, pp , 2001 Christoph P. Bagowski and James E. Ferrell, Jr.

23 Positive feedback loop
2018/9/17 Positive feedback loop 例１: JNK cascade 理論からの振る舞いの予測 Positive feedback loopあり、なしでの振る舞いの違い 単安定 双安定 : Hysteresisあり DEMO Feedback.g Curr. Biol. Vol. 11, pp , Christoph P. Bagowski and James E. Ferrell, Jr.

24 Positive feedback loop
2018/9/17 Positive feedback loop 例１: JNK cascade Curr. Biol. Vol. 11, pp , Christoph P. Bagowski and James E. Ferrell, Jr.

25 Positive feedback loop
2018/9/17 Positive feedback loop 例１: JNK cascade Positive feedback loopの振る舞い Bistability (all or none) Hysteresis, 双安定 Loopをcutすれば、単安定 DEMO next p Feedback.g and loop cut Curr. Biol. Vol. 11, pp , Christoph P. Bagowski and James E. Ferrell, Jr.

26 Positive feedback loops
2018/9/17 Positive feedback loops Positive Feedback LoopのBistabilityの解析 kinase1 Activator sub1 Phosphatase kinase2 sub2 Phosphatase DEMO　feedback.g

27 Positive feedback loop
2018/9/17 Positive feedback loop 例１: JNK cascade Positive feedback loopの振る舞い Bistability (all or none) Hysteresis, 双安定 Loopをcutすれば、単安定 Curr. Biol. Vol. 11, pp , Christoph P. Bagowski and James E. Ferrell, Jr.

28 ヌルクライン(nullcline)と安定性
仮想的なポジティブフィードバック ヌルクライン(nullcline)と安定性 A B (1) (2) AあるいはBを固定してそれぞれの濃度を変化させた場合の平衡曲線 →ヌルクライン 高次反応 B A 1 0.5 ○要

29 ヌルクライン(nullcline)と安定性
仮想的なポジティブフィードバック ヌルクライン(nullcline)と安定性 A B (1) (2) AあるいはBを固定してそれぞれの濃度を変化させた場合の平衡曲線 →ヌルクライン B A 0.5 1 １次反応 ○要

30 ヌルクライン(nullcline)と安定性
仮想的なポジティブフィードバック ヌルクライン(nullcline)と安定性 A B (1) (2) AあるいはBを固定してそれぞれの濃度を変化させた場合の平衡曲線 →ヌルクライン 高次反応 １次反応 B B A 0.5 1 A 1 0.5 ○要

31 （左図は=KdB =(1/2)^5,KdA = 0.4,n=5）
ヌルクライン(nullcline) A B (1) (2) B A 1 0.5 相平面(phase plane) B 1 B A 0.5 1 0.5 ヌルクラインを重ねると ○要 A 0.5 1 （左図は=KdB =(1/2)^5,KdA = 0.4,n=5）

32 （左図は=KdB =(1/2)^5,KdA = 0.4,n=5）
ヌルクライン(nullcline) A B (1) (2) B A 1 0.5 相平面(phase plane) B 1 B A 0.5 1 0.5 この点がどこへ 行くか予想しよう ○要 A 0.5 1 （左図は=KdB =(1/2)^5,KdA = 0.4,n=5） 32

33 （左図は=KdB =(1/2)^5,KdA = 0.4,n=5）
ヌルクライン(nullcline) A B (1) (2) B A 1 0.5 相平面(phase plane) B 1 B A 0.5 1 0.5 ○要 A 0.5 1 （左図は=KdB =(1/2)^5,KdA = 0.4,n=5） 33

34 （左図は=KdB =(1/2)^5,KdA = 0.4,n=5）
ヌルクライン(nullcline) A B (1) (2) B A 1 0.5 相平面(phase plane) B 1 B A 0.5 1 0.5 ○要 A 0.5 1 （左図は=KdB =(1/2)^5,KdA = 0.4,n=5） 34

35 （左図は=KdB =(1/2)^5,KdA = 0.4,n=5）
ヌルクライン(nullcline) A B (1) (2) B A 1 0.5 相平面(phase plane) B 1 B A 0.5 1 0.5 ○要 A 0.5 1 （左図は=KdB =(1/2)^5,KdA = 0.4,n=5） 35

36 （左図は=KdB =(1/2)^5,KdA = 0.4,n=5）
ヌルクライン(nullcline) A B (1) (2) B A 1 0.5 相平面(phase plane) B 1 ：安定平衡点 ：不安定平衡点 B A 0.5 1 0.5 ○要 A 0.5 1 （左図は=KdB =(1/2)^5,KdA = 0.4,n=5） 36

37 （左図は=KdB =(1/2)^5,KdA = 0.4,n=5）
ヌルクライン(nullcline) A B (1) (2) B A 1 0.5 相平面(phase plane) B 不安定多様体 separatorix 1 ：安定平衡点 ：不安定平衡点 B A 0.5 1 0.5 ○要 A 0.5 1 （左図は=KdB =(1/2)^5,KdA = 0.4,n=5） 37

38 （左図は=KdB =(1/2)^5,KdA = 0.4,n=5）
ヌルクライン(nullcline) A B (1) (2) 相平面(phase plane) B 過渡応答 B 1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0.5 1 ：安定平衡点 ：不安定平衡点 0.5 ○要 Time A 0.5 1 （左図は=KdB =(1/2)^5,KdA = 0.4,n=5）

39 Ozbudakらは2変数の式で ポジティブ・フィードバックをモデル化した
TMGout (Xout) + TMGin (x) LacY-GFP (y) LacI Ozbudak et al. (2004) Nature の モデルを簡略化したもの TMG (methyl-β-D-thiogalactopyranoside) LacYによって取り込まれ、LacIを阻害する