基礎インスリンや追加インスリンの、特徴差別化

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1 基礎インスリンや追加インスリンの、特徴差別化
基礎インスリンや追加インスリンの、特徴差別化について、お話いたします。近年、BOTの発展により、基礎インスリンを中心にした治療が主流となりつつあります。そして、リキスミアのようなGLP１受容体作動薬の登場によって、食後高血糖は、GLP-1治療によって、押さえ込み、夜間高血糖は、就寝前ランタスの治療によって、押さえ込むという治療のほうが、主流となってきました。

2 日本人に２型糖尿病に瀕回インスリン療法は必要だったのでしょうか？
頻回インスリン療法は、１型糖尿病や、インスリン欠乏状態が明らかな２型糖尿病に対して行うbasal-bolusの強化療法は必要性は、説明するまでもありません。インスリンの分泌自身が期待できない状態には、この強化療法が、有効なことは、世界中で、評価されております。しかし、そうでない患者、つまり、２型糖尿病の多くを占める、インスリン抵抗性を主体とした病態において、この治療を用いることは、望ましくない、ということが示されるまでは、ACCORD試験の結果を待つまでの日時が必要でした。しかし、私は、すでに、１９９０年前半において、その欠点を指摘してきました。 １型糖尿病や、インスリン欠乏状態が明らかな２型糖尿病に対して行うbasal-bolusの強化療法は必要

3 HbA1cの低下は少々で体重は増え、低血糖頻度は増す
1990年台初期に、雑誌「糖尿病」に投稿したが、レフリーは、 経過観察が不十分であるという返事があり、それによって、この論文は、却下された。 1990年台初期に、雑誌「糖尿病」に投稿したが、レフリーは、経過観察が不十分であるという返事があり、それによって、却下された論文のデータを、ここにお示しします。この論文には、２型糖尿病患者に対して、１日２回のインスリン療法から、速効型インスリンを用いた１日３回の食前注射にした時の、HbA1cの変化、および、体重の変化を示しています。確かに、食前速効型インスリンの注射により、食後高血糖は抑えられ、微妙ですが、HbA1cが３週目くらいから、低下を示しています。しかし、それに会わせて、６週目くらいからは、明らかな体重増加を認めるようになりました。このまま、この治療を継続することは、体重をさらに増やすことになるだろうと判断し、この試験は、開始から１０週間で中断しました。雑誌「糖尿病」の審査員は、丁寧に審査してくださり、興味深い研究であると評価はしていただいたのですが、残念ながら、HbA1cはさがっても、空腹時血糖値をさげることができず、就寝前に、オイグルコンを処方せざるをえなくなるなどの事態におちいり、結局、治療プロトコールを統一できなくなり、しっかりとした研究成果をあげることはできませんでした。

4 追加インスリンのみ、という治療は望ましくはない。
しかし、この研究で分かったことは、２型糖尿病患者に対して、頻回インスリン療法を始めると、このスライドのように、必要インスリン量が、どんどんと増加していくことが分かりました。この結果を発表しようとした時、日本には、熊本スタディという臨床試験が報告され、誰もが、頻回食前インスリン療法をほめたたえていた時期とも、重なっていました。私の、この結果を、熊本スタディを直接、否定するものではありませんが、実際、２型糖尿病患者に、速効型インスリンを渡し、食事にあわせて、インスリン量を調節していいと指導してしまうと、このように、なんと、１．５倍もの、インスリン量が必要となるのです。これは、高インスリン血症を、作ることにつながり、ひいては、インスリン抵抗性を増悪せしめ、最終的には、低血糖の頻度を増やし、かつ、インスリンの効果を源弱させ、インスリンの二次無効を作るにすぎないと、予測できました。もし、この結果を、１９９０年に海外英文雑誌に投稿できていたとしたら、ACCORD試験で、おこったような事故は、未然に防げていたかもしれません。そう思うと、とても、最先端の発見をしておきながら、日本語の雑誌にアクセプトされないからといって、断念して、海外の雑誌に投稿していなかったことが、とても悔やまれてなりません。 医学と薬学/67：51-58/(2012.1)

5 ２型糖尿病における瀕回Ins療法は「低血糖の悪循環」を惹起
ようするに、２型糖尿病において、頻回インスリン療法を多用すると、ここに示したような、低血糖の悪循環を示してしまう、わけです。 （図をよみあげる。そして、悪循環になる理由を説明する。） 著書：「インクレチン関連薬の臨床」から。

6 BOTが２型糖尿病には望ましい 体内でのインスリン分泌能が保持されている場合には、 ランタス＋OHA ランタス＋リキシセナチド
　ランタス＋リキシセナチド しだいに、インスリンが枯渇していくことで 　ランタス＋アビトラの強化インスリン療法 このように、一般的に、インスリン分泌が保持されている２型糖尿病患者には、ランタスとアマリールなど、その他の薬剤を併用したBOTが、望ましいことを、１９９０年代から、私の外来では、実践してきました。したがって、私の外来では、今では、中間型インスリンの２回注射とか、むやみに、少量の速効型インスリンを注射しているという患者は、激減しています。他の病院では、頻回インスリン療法をうけていても、私の外来にきてからは、もう１日１回の注射で、十分という患者は非常に増えました。ただし、それでも、巧くコントロールがなされない場合には、ランタスにリキスミアを追加したりします。

7 BOT(Lantus) + sitagliptin ( at HDC Atlas Clinic)
1.2%の低下を認めた。 HbA1cは7.2%まで下げられた。 私の外来で、行った、BOTに、インクレチン治療を追加した臨床成績の結果です。HbA1cは、３ヶ月で、シタグリプチンの追加だけで、１．２％の低下を認めております。ですから、同様の治療が、シタグリプチンではなく、もし、リキスミアで行った場合には、さらに、より強力な作用を認め、よりHbA1cの低下が認められるだろうことは、容易に推測できます。 BOTでHbA1cはさがった。その時の、インスリン量は？

8 この際におこなっていた、治療内容の変化を示します。まず、基礎インスリンについては、インクレチン治療を追加する前より、１６．３単位から、１４．７単位へと、約１．５単位の基礎インスリン量が、減っていました。最近、インスリン治療に、インクレチン治療を追加すると、インスリン必要量が減少するという論文が散見されますが、私たちの成績も、その傾向と合致しております。また、シタグリプチンは、１００mgが多く、インスリン治療例には、５０mgでは不十分なことが伺われます。アマリールの用量ですが、ほぼ、４mgが平均でした。開始時のHbA1cは、８％前後であったため、私が外来で、行っているアマリールの調節法と、ほぼ合致しております。詳細は、また、別のスライドで、ご説明いたします。そして、メトフォルミンであるメトグルコが平身で、６錠、投与されておりました。これをみると、リキスミアの保険適応範囲が、インスリンを選択してしまうと、リキスミアとの併用は、SUしかできなくなります。せっかくのメトグルコの効果が消されてしまうのですが、それを、リキスミアが補えるのか、どうかが、治療選択のポイントになりそうです。

9 体重の、 約６分の１ ALOHA 研究のサブスタディ HbA1cが高ければ ４単位、良好なら ２単位の調節
インスリンは、１６から１４単位、ほぼ、１５単位でした。ALOHA研究のサブスタディでは、体重の、およそ６分の１程度が、BOTにあっているとの指摘がありましたが、私の患者さんたちは、男性が多かったせいか、８０kg前後の患者が多く、そうすると、８０kgの５分の１で、約１６単位くらいが、ちょうど、いいということになります。また、HbA1cも、開始時は、８％前後だったことを考えて、目標を６．５％くらいに設定すると、３．５単位くらい、つまりは、２単位から４単位までの間での、ランタスの自己調節が可能であることを示唆しています。こういう大規模臨床試験では、数値で、表現さえますが、私の外来では、ほぼ経験から、こうした用量設定を心がけてきました。偶然にも、ほぼ同じ水準になりました。しかし、実際には、個別の患者では、大きく異なることは、知っておかなくてはいけません。 HbA1cが高ければ ４単位、良好なら ２単位の調節 ALOHA 研究のサブスタディ

10 海外でのアルゴリズムを示します。やはり、薬は、単剤、２剤、３剤と、増やしていくのが当然と考えられるようになりました。初期段階での、インスリンも、基礎インスリンが選択されるのが普通となりました。実は、長い年月、日本では、超速効型インスリン注射の食前３回注射を勧める方針を唱える医師が多く、その意味では、世界と、かなり、かけはなれた、ある意味では、遅れた治療をしていたことになります。最初に示しましたように、２型糖尿病に対して、速効型インスリン注射を勧めることは、低血糖の悪循環をもたらし、けっして、良い結果につながりません。しかしながら、現在でも、病院に入院すると、「糖毒性をとる」という目的で、頻回インスリン療法を初めて、そのまま退院させてしまって、その後は、切り替えをせずに、そのままにしている患者が多いようです。それは、今の医療では、患者のQOLを損なう、医原性の治療方針のミスといっても、過言ではないかもしれません。インクレチン治療が本格導入されてきた、今こそ、日本の糖尿病専門医は、過去の誤った治療方針を正し、ここに示したように、患者のQOLを、できるだけ高める治療法にきりかえていくべきであると、考えます。

11 ランタス リキシセナチド にもダイヤル にもダイヤル がある。 がある。 アマリールも 用量を変更できる 自由がある。
リキスミアの治療の難しさは、インスリンとも併用ができ、アマリールとも併用ができるのですが、どれも、用量調節ができるセットになっております。ですから、本スライドで申し上げたのは、あくまで、建前としては、3つの薬剤の作用機序として、補完的な役割をすることは、間違いありません。しかし、実臨床では、どのくらいの用量のランタスと、どのメモリのリキスミアと、何錠のアマリールを飲むのがベストななおかは、分かっておりません。こうした議論は、今度、臨床家の間で、多く議論されていく話題であろうと考えます。 アマリールも 用量を変更できる 自由がある。