コレステロール その生合成の調節について 家政学部 通信教育課程 食物学科 ４年 大橋 万里子 佐藤 由美子 鷲見 由紀子 堀田 晴 子

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1 コレステロール その生合成の調節について 家政学部 通信教育課程 食物学科 ４年 大橋 万里子 佐藤 由美子 鷲見 由紀子 堀田 晴 子
大橋　万里子 佐藤　由美子 鷲見　由紀子 堀田　 晴 子 これから、コレステロールの合成の調節についての発表をします。

2 目次 コレステロールの役割 コレステロールの生合成経路と 体内での循環 コレステロール生合成の調節 内容は、 コレステロールの役割について
　　　体内での循環 コレステロール生合成の調節 内容は、 コレステロールの役割について　 コレステロールの生合成経路と体内での循環について コレステロール生合成の調節について の順に説明いたします。

3 １．コレステロールの役割 細胞膜やリポタンパク質の 構成成分である。 体内の他のステロイドの 前駆体となる。
まず第一にコレステロールの役割についてです。 コレステロールには 細胞膜やリポタンパク質の構成成分となったり、 体内の他のステロイドの前駆体になる などの役割があります。

4 体内の他のステロイドの前駆体 胆汁酸 ビタミンD 性ホルモン ・コエンザイムQ10 コレステロール 生成中間体より
また、生成の中間体からは、 化粧品などに使われる、コエンザイムQ10などが生成されます。 ビタミンD ・コエンザイムQ10

5 ２．コレステロール生合成 アセチルCoA（C2) HMG-CoA（C6） ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ メバロン酸（C6）
次に、前回の復習になりますが、 コレステロール生合成ついてお話します。 コレステロールの生成は、アセチルCoAから始まり、 アセチルCoAが3つ縮合して、3-ヒドロキシ-3-メチルグリタルCoAが、生成されます。 次に、HMG-CoAレダクターゼの触媒によって、炭素数6のメバロン酸となります。 メバロン酸は、リン酸化、さらに脱炭酸されて、イソテンペニル二リン酸を形成します。 このイソテンペニル二リン酸は、イソプレン単位と呼ばれます。 メバロン酸（C6） イソテンペニル二リン酸

6 ２．コレステロール生合成 スクワレン（C30) ラノステロール（C30) コレステロール(C27)
次に、6個のイソプレン単位から、炭素数30のスクワレンが生成されます。 スクワレンは、折りたたまれ環状構造となり、 6員環3個と、5員環1個の、ステロイド骨格を持った、ラノステロールへ変換され、 さらに5段階を経て、炭素数２７のコレステロールが生成されます。 コレステロール(C27)

7 ２．コレステロールの体内での循環 LDL 肝細胞外 細胞膜 LDL受容体 肝細胞内 アセチルCoA HMG-CoA 腸肝循環 コレステロール
ここでコレステロールの体内での循環について説明します。 コレステロールは、組織中や血液中では、コレステロールエステルとして存在し、 主にＬＤＬとして、血液中を輸送されています。 コレステロールの細胞内への取り込みは、ＬＤＬ受容体により行われます。 ＬＤＬは、受容体と共に細胞内に入り、受容体と乖離して、コレステロールと脂肪酸に分解されます。 乖離した受容体は、細胞膜表面へリサイクルされます。 また、肝細胞の小胞体では、アセチルＣｏＡからコレステロールが合成され、細胞膜やホルモンの材料として使われます。 さらに肝臓で胆汁酸を合成し、胆汁として小腸に分泌、排出しています。 肝臓のコレステロール蓄積量が高まると、一部が核内受容体LXRの作用で、 胆汁酸合成酵素のコレステロール７α水酸化酵素が発現し、 合成が促進され、胆汁として分泌されます。 しかし胆汁として分泌されたコレステロールの90％以上が再吸収されて再び肝臓に戻り、 核内受容体FXRの作用で酵素の活性を低下させ、胆汁酸の合成を抑制します。 この流れを腸肝循環といいます。 他の物質に異化されずに残ったコレステロールは、 血漿中ではLCAT、それ以外ではACATという酵素の作用 によりエステル型に変換され細胞質内に貯蔵されます。 メバロン酸 コレステロール合成 コレステロール7α水酸化酵素 LXR ACAT LCAT FXR 胆汁酸 コレステロールエステル 胆汁酸合成 コレステロール貯蔵

8 ３．コレステロールの生合成の調節 LDL受容体生合成 アセチルCoA HMG-CoA SREBP SREBP HMG-CoA LDL受容体
肝細胞外 細胞膜 LDL受容体 肝細胞内 アセチルCoA HMG-CoA SREBP SREBP HMG-CoA レダクターゼ LDL受容体 発現 次に、コレステロールの生合成の調節について説明します。 調節は小胞体のステロール調節要素結合タンパク質の活性による転写段階で行われます。 細胞内コレステロール量が減少すると、 小胞体のSREBPが活性化されて核へ移行し、 核内でHMG-CｏＡレダクターゼ遺伝子と、ＬＤＬ受容体遺伝子の転写を促進します。 これにより、コレステロールの合成と、細胞外からのコレステロールの取り込みが増加し、 細胞内のコレステロール量は増大します。 細胞内のコレステロール量が増加すると、ＳＲＥBPが不活性となり、 ＨＭＧ-ＣoAレダクターゼの合成と、ＬＤＬ受容体の発現が抑制され、 細胞内のコレステロール量は減少します。 ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼは、生成物のコレステロールやメバロン酸からフィードバック阻害を受ける、 コレステロール合成経路の、第一の律速段階の酵素です。 コレステロール メバロン酸 LDL受容体生合成 ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ合成

9 ３．コレステロール生合成の調節 ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの 発現量による調節 （酵素遺伝子の転写による調節） ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの
　　　（酵素遺伝子の転写による調節） ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの 活性による調節 　　　（酵素のリン酸化による調節） それでは、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼによる、生合成の調節についてのまとめを行います。 ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼは、その発現量と酵素活性による調節をうけます。 次に詳しく説明します。

10 ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの 発現量による調節
ＨＭＧ－ＣoAの発現は 小胞体にあるＳＲＥBPの活性で調節される。 1　細胞内コレステロール量減少時 HMG-CoAレダクターゼとLDL受容体の 遺伝子の転写促進 コレステロールの合成と 取り込みを 高める ＳREBPが 活性化 ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼの発現量による、コレステロール合成の調節ついてまとめます。 細胞内コレステロールが量が減少した時には、ステロール調節要素結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）が活性化し、 ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼとＬＤＬ受容体の、遺伝子の転写を促進します。 その結果、合成と、取り込みが高まり、 細胞内のコレステロール量は増加します。 反対に細胞内コレステロール量が増加した時は、ＳＲＥＢＰが不活性化され、 ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼとＬＤＬ受容体の、遺伝子の転写が抑制され、 合成と取り込み量が減少し、 細胞内コレステロール量は減少していきます。 ２　細胞内コレステロール量増加時 HMG-CoAレダクターゼとLDL受容体の 遺伝子の転写抑制 コレステロールの合成と 取り込みが 減少 ＳREBPが 不活性化

11 ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの 活性による調節
ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼはリン酸化、脱リン酸化によって活性が変化する。 ３．インスリンによるHMG-CoA活性化 リン酸化されている HMG-CｏＡ 脱リン酸化促進 酵素活性化 コレステール 合成促進 インスリン ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼは、リン酸化と脱リン酸化によって活性が変化します。 インスリンは、リン酸化されたHMG-CoAレダクターゼの脱リン酸化を促進することにより、 酵素を活性化させてコレステロール合成を促進させます。 グルカゴンは、HMG-CoAレダクターゼのリン酸化を促進することにより、 酵素を不活性化させてコレステロール合成を抑制させます。 これまで説明したように、コレステロール合成の調節は、種々の因子により行われています。 ４．グルカゴンによるHMG-CoAの不活性化 グルカゴン HMG-CｏＡリン酸化 促進 酵素不活性化コレステロール合成抑制

12 これで ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ合成の調節 の発表を終わります。
ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ合成の調節の発表を終わります。 ご清聴ありがとうございました。 ご清聴ありがとう ございました。