PDGF-Bのretention motifを欠損させると、 pericyteが血管内皮へ誘引されにくくなる

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1 ①PDGF-B retention motif欠損マウスでは、 血管内皮を取り巻くpericyteの数は少なく、 取り巻いたpericyteは血管と強く結合できていない。

2 PDGF-Bのretention motifを欠損させると、 pericyteが血管内皮へ誘引されにくくなる
Pecam-1＝内皮細胞のマーカー NG2, SMA＝pericyteのマーカー

3 内皮細胞と密に接着できないpericyteが多くなる

4 Retention motif欠損マウスでも外来性pericyteは誘引されるが、正常な血管への接着ができない

5 ①PDGF-B retention motif欠損マウスでは、 血管内皮を取り巻くpericyteの数は少なく、 取り巻いたpericyteは血管と強く結合できていない。

6 pericyteの密度上昇 central peripheral NG2:pericyte Endomucin:内皮細胞

7 pericyteの血管被覆領域が増える T241 on WT T241-B on WT
　ガン組織のPDGF-B発現は、pericyteの誘引、血管との接着を促進

8 ①PDGF-B retention motif欠損マウスでは、 血管内皮を取り巻くpericyteの数は少なく、 取り巻いたpericyteは血管と強く結合できていない。

9 ペリサイトの動きに違いは出たものの、 腫瘍の大きさに変化はなかった。 では、何が違ったのか
PDGFB retention motif欠損マウスにおいては、VEGF-Aの発現量が多かった。 →内皮細胞を成長させる因子であるVEGF-Aがペリサイトの穴埋めをして、血管の成長及び腫瘍の成長を促していたのではないだろうか。 では、VEGF-Aの働きも同時に止めることもできれば、腫瘍の成長を抑制できるかもしれない。

10 PDGFRBとVEGFRを共に阻害すると腫瘍はどうなるか。 SU6668‐PDGFRB阻害剤、SU5416-VEGFR阻害剤

11 緑:Endothelial cell, 赤:pericyte-red

12 PDGFRBとVEGFR阻害剤を併用した臨床実験
実験内容 腎腫瘍を持つ患者に対して、 ①Bevacizumab(VEGF inhibitor)とErlotinib(EGFR inhibitor)の2つを投与した場合 ②この2つにさらにImanitb(PDGFRB inhibitor)を投与した場合 を比較した。

13 結果 有効性にはあまり違いが見られなかった。
副作用が出てしまった。 副作用の種類と人数 ①(n=63) ②(n=94) 下痢 8 47 発疹 25 疲労 3 23 多くの患者が副作用に耐えることができなかった。

14 Retention motif欠損かつ膵臓がんを持つマウスの腫瘍は、 リンパ節転移並びに他の臓器への転移を起こした。

15 Pdx1は膵臓のβ細胞のマーカー

16 ペリサイトから内皮細胞へのsignalingは存在するか。
Angiopoietin(Ang)、Tie receptorはペリサイトから内皮細胞へのsignaling機構である。 ペリサイトと内皮細胞の接着を助ける。→knockoutで血管拡張