細胞周期とその調節.

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1 細胞周期とその調節

2 M期の細胞と間期の細胞の融合実験（ほ乳類）
　　　　　　　　　　　　　　Johnson and Rao, 1970 M G1 M S M G2 染色体の凝縮＝有糸分裂期 結論：M期を誘起する因子が細胞内に存在する

3 卵成熟促進因子(MPF: maturation promoting factor)の発見
Masui & Market, 1971

4 分裂酵母(Schizosaccharomyces)における実験
細胞分裂周期関連遺伝子の同定 分裂酵母(Schizosaccharomyces)における実験 CDC2 CDC2 細胞分裂の進行に必要な遺伝子：S期の開始　cdc2 M期の開始 cdc2 それ以外に数十の遺伝子が同定された 　　　Pringle ら, Hartwellら

5 サイクリンの発見 ウニ・ホッキ貝の実験 Huntら1992
サイクリンの発見 ウニ・ホッキ貝の実験 卵 受 精 S 期 M t Huntら1992 細胞周期に従って増減をくり返すタンパク質　（MW 50kd)=サイクリンA, Bと命名

6 ４つの独立した研究の統合 ホ乳類における細胞融合実験 細胞内のM期誘起因子の発見 ・カエル・ヒトデにおける卵成熟実験
細胞内の卵成熟促進因子が細胞外からの成熟刺激 因子によって誘導される 分裂酵母の分裂に伴う遺伝子発現の研究 S期やM期の進行に必要なCDC遺伝子の同定 ウニ・ホッキ貝の発生過程におけるタンパク合成の研究 S期M期の進行につれて増減をくり返すタンパク質の発見

7 統合できた背景 MPFは、ほ乳類の卵だけでなく体細胞にも作用した。 MPFは動物間で互換性があった。 CDC遺伝子に相同な遺伝子がヒトにも存在した。 サイクリンをカエル卵に注射するとMPFの作用が得られた。

8 カエルMPFタンパクの同定( Lohkaら 1988)
CDC2とサイクリンBからなる 2量体タンパク 分子量80 kd(CDC 34kd Cyclin 46 kd) 機能：タンパク質リン酸化酵素 CDC2が触媒ドメイン サイクリンが調節ドメイン サイクリンが結合することで作用するので サイクリン依存性キナーゼ Cyclin dependent kinase (CDK)という

9 分裂酵母の実験で謎だったこと 同じ分子CDC2がS期M期の双方を進行させるメカニズム
MPFの同定結果からの推論 CDC2にくっつく調節ドメインが変わるのではないか？ G1サイクリンとMサイクリンの発見

10 G1サイクリンとMサイクリンの発見 Murrayら1991

11 周期進行阻害因子の発見 CDK阻害因子　CDK Inhibitor, CKI CKI: p15, p16, p21, p27が同定された

12

13 周期のチェックポイント 染色体は 赤道面に並んでいるか DNA複製が 完了しているか 増殖条件が整っているか

14 細胞周期制御システム １.進行を遂行する分子CDC, Cyclin, CKI ２.正確さをチェックするチェックポイントコントロール

15 G１ G２ M DNA損傷 DNA複製異常 紡錘体形成異常 Rad 9発現 p53発現 Mad 2発現 Chk 1,2発現 CKI (p21) 発現 APC発現 cd 25　発現 アポトーシスの誘導

16 システムの異常 異常な増殖 　　　無制限の増殖 　　　染色体に異常のある細胞の増殖 最終的には癌化の昂進