関節リウマチ関連遺伝子と その予後予測への利用の可能性 理化学研究所 遺伝子多型研究センター 関節リウマチ関連遺伝子研究チーム 山田　亮 高地　雄太　川井田　礼美　森　美賀子　小林　香子 川口　喬久　川上　弘人 山本　一彦 第49回 日本リウマチ学会総会・学術集会 パシフィコ横浜 平成17年4月18日 ケース・コントロールスクリーニング ゲノムワイド 取れてくるものは、「RAにかかりやすくする遺伝子多型」＝RA感受性多型 理研で5年、今後も継続、京都で開始

Contents 予後予測 遺伝子解析成果 今後の展望? 従来型予後予測 決定論と確率論 ゲノム・その他遺伝子解析と予後予測 関連遺伝子と感受性遺伝子 解析手法と関連遺伝子 ゲノム：感受性遺伝子解析 トランスクリプトーム プロテオーム 今後の展望?

母のように手の形が変わってしまうんでしょうか？ 私、リウマチでしょうか？ 母のように手の形が変わってしまうんでしょうか？ 治りますか？ いいお薬ありますか？ 副作用はありませんか？

医学研究 ～遺伝子解析を含め～ 病因解明 予後予測・発病予測 治療・発病予防 疾患感受性多型スクリーニングにより成果が出ている。 それを医学研究の大きな枠組みの中で捉えたとき「病因解明」の部分が主となっている では、今日のテーマである予後予測への展開、というのは 治療・発病予防

予後予測 いつ予測するか 何を予測するか 個体差 何を根拠に予測するか 個人差 状態差 を類型化する 診断時 治療方針決定時 治療方針変更時 この先どうなるか 病型 治療反応性 何を根拠に予測するか 疾患亜分類 個体差 病態差 個体差 個人差 状態差 　　を類型化する

遺伝因子と環境因子

決定論（遺伝因子 ｘ 環境因子） ｘ 確率論(1) 決定論（遺伝因子　ｘ　環境因子）　ｘ　確率論(1) 1 2 3 4 5 6 7 5/7

すべての情報を集めても確かなことがいえるわけではない 決定論（遺伝因子　ｘ　環境因子）　ｘ　確率論(2) 1 2 3 4 5 6 7 すべての情報を集めても確かなことがいえるわけではない 1/7

環境要因と遺伝要因と確率論 (自己免疫疾患でのモデル) 一過性の影響 自己監視システムの変化 外的要因 内在化 炎症 自己抗原･自己抗体反応の成立 免疫システム(自己･非自己の裁定)

予後予測 確率に左右されるとはいえ・・・ 台風の進路予想と”関節リウマチ” 地震発生の予想と“発作性疾患”?

情報の改善と予測の改善 観天望気 夕焼けは晴れ 月が暈（かさ）をかぶると雨 技術の進歩 ひまわり6号による１億３０００万画素の写真(H17.3.24)

すべての情報を集めても確かなことがいえるわけではない すべての情報が集められるわけではない すべての情報を集めても確かなことがいえるわけではない 技術の進歩 情報収集方法の進歩 収集した情報の利用法の進歩

前病状態と発病の経過(モデル) 前病状態 発病 発症者 有症状態 無症状・病的プロセス存在状態 健康状態 非発症者 時間

病勢と遺伝因子・環境因子 ～情報収集方法という観点から見ると～ 時間経過 受精・出生 臨床フォロー 発病転機 症状出現 診断 症状 遺伝因子 実際に観測する時点 遺伝因子 疾患マーカー 環境因子 情報収集 すべての情報が集められるわけではない

情報収集のタイミング 切片情報と永続的遺伝情報 トランスクリプトーム・プロテオーム ゲノム・多型 時間経過 受精・出生 臨床フォロー 発病転機 症状出現 診断 症状 実際に観測する時点 遺伝因子 疾患マーカー 環境因子 情報収集

予後予測のための情報 発病→診断時 発病→診断時 発病後経過 発病後経過 総合判定(各種スコア化) 総合判定(各種スコア化) 自覚 時系列 現病歴 既往歴・社会歴 家族歴 現症 臨床検査 発病後経過 症状推移・治療反応推移 自覚 他覚 臨床検体検査 臨床画像検査 総合判定(各種スコア化) 発病→診断時 自覚　 時系列 環境因　　 　　 時系列 遺伝因 　　 永続的 現症 　　 瞬間 臨床検査　 瞬間　　 発病後経過 症状推移・治療反応推移 自覚 時系列 他覚 時系列 臨床検体検査 臨床画像検査 総合判定(各種スコア化)

疾患関連遺伝子研究の進展とともに予後予測のために強化される情報 発病→診断時 現病歴 既往歴・社会歴 家族歴 現症 臨床検査 発病後経過 症状推移・治療反応推移 自覚 他覚 臨床検体検査 臨床画像検査 総合判定(各種スコア化) 発病→診断時 自覚　 時系列 環境因　　 　　 時系列 遺伝因 　　 永続的 現症 　　 瞬間 臨床検査　 瞬間　　 発病後経過 症状推移・治療反応推移 自覚 時系列 他覚 時系列 臨床検体検査 臨床画像検査 総合判定(各種スコア化)

疾患遺伝子解析から得られてくる情報に基づくマーカー 現行マーカー 疾患遺伝子解析から得られてくる情報に基づくマーカー 逐次変化・量的マーカー 分子マーカー CRP、サイトカイン、その他分子 トランスクリプトーム プロテオーム 発現パターン mRNAレベル タンパクレベル 自己抗体（RF、抗CCP抗体、その他自己抗体) 疾患型分類：中間形質・質的マーカー 永続的(遺伝子)マーカー HLA-DRタイプ 感受性多型

すべての情報を集めても確かなことがいえるわけではない すべての情報が集められるわけではない すべての情報を集めても確かなことがいえるわけではない 技術の進歩 情報収集方法の進歩 収集した情報の利用法の進歩

(病的状態において特徴的な役割を果たす遺伝子) RA関連遺伝子とは 全遺伝子 RA感受性遺伝子 (DNAに刻まれたもの） RA病態関連遺伝子 (病的状態において特徴的な役割を果たす遺伝子) RA関連遺伝子 トランスクリプトーム・プロテオーム RA感受性多型を有する遺伝子 ゲノム・多型

感受性多型 それをほかの自己免疫疾患関連遺伝子の分布とともに見ると・・・

トランスクリプトーム

プロテオーム

→この恩恵を受けて、新規感受性遺伝子多型の検出がなされている 現況 ~疾患感受性多型解析の立場から~ 技術の進歩 情報収集方法の進歩 →この恩恵を受けて、新規感受性遺伝子多型の検出がなされている 収集した情報の利用法の進歩 →解釈はまだ、その緒についたばかり

関節リウマチ感受性多型 4遺伝子のpopulation attributable risk 遺伝子名 相対危険度 遺伝形式 感受性アレル頻度 人種・民族 Population attributable risk 感受性アレル・ホモ 感受性アレル・ヘテロ PADI4 2.0 1.4 Additive model 37% 日本人 0.29 SLC22A4 1.9 0.9 劣性形式 31% 0.05 FCRL3 2.2 1.1 35% 0.15 PTPN22 ＊ 2.3 1.7 9% 北米白人 0.11 「RA感受性」とはどんなものか ＊日本人には、該当多型なし

それをほかの自己免疫疾患関連遺伝子の分布とともに見ると・・・

HLA-DR ～ Shared epitope仮説～ Wucherpfennig et al.　PNAS 1995.

Heat shock element-binding site RUNX1 binding site L503F Ergothioneine Carnitine 10kb RIL SLC22A4 SLC22A5 IRF1 Genes Exons Crohn Psoriatic Arthritis RA,Crohn SNPs SLC22A4遺伝子のSNP：リウマチとの関連とクローンとの関連 Heat shock element-binding site RUNX1 binding site L503F Tokuhiro, S. et al. Yamazaki, K. et al. Peltekova, V. D. et al. Barton, A. et al.

A functional variant in FCRL3, encoding Fc receptor-like 3, is associated with rheumatoid arthritis and several autoimmunities ＊PNAS 2001、 Davis RS.ら論文より改変引用 ITAM ITIM hemi ITAM By Kochi FCRL3タンパク質の構造 Ⅰ型膜タンパク。細胞外は６つのイムノグロブリン様ドメインから成り立ち、 細胞内には、チロシンモチーフ（ITAM，ITIM，hemi-ITAM）が存在する。

自己免疫疾患感受性多型のオーバーラップ 根拠のはっきりした感受性遺伝子のみによる検討これらの相互関係を検討するところから

Anti-oxydant transporter MΦ Anti-oxydant transporter

Nature Biotechnology 18 :1257 - 1261 (2000) A network of protein–protein interactions in yeast by Benno Schwikowski, Peter Uetz3 & Stanley Nature Biotechnology 18 :1257 - 1261 (2000)

感受性アレルを持つ持たないという基準でRA患者を分類することも可能である X SNP x　Y 患者によるクラスタリング 患者 SNP 多数のローカス・SNPをその機能的根拠は薄くてもよいから、分類に用いて、疾患分類・予後予測因子としての有用性について検討を開始する方向へ

SRC, RIKEN 共同研究 関節リウマチチーム 研究協力臨床施設 情報解析研究チーム 中村祐輔 東京大学病院アレルギー・リウマチ内科 鈴木亜香理 高地雄太 徳廣臣哉 川井田礼美 森　美賀子 小林香子 山中美也子 菅野栄美 山本一彦 情報解析研究チーム 川口喬久 川上弘人 角田達彦 中村祐輔 共同研究 東京大学病院アレルギー・リウマチ内科 沢田　哲治 三共株式会社 研究協力臨床施設 東京大学病院アレルギー･リウマチ内科 (独)相模原病院 當間 重人　松井 利浩 日本医科大学附属病院リウマチ科 永島 正一 　吉野 槇一 行岡病院･松原メイフラワー病院･県立山梨中央病院・(独)大阪南病院･鳥取大学整形外科 京都大学医学研究科附属ゲノム医学センター 疾患ゲノム疫学解析分野 松田文彦