Journal Club 「蘇生後におけるミオクローヌス」 東京ベイ浦安市川医療センター 内御堂 亮 2015.08.25

救命の連鎖 ACLS 2005

第5の鎖 ACLS 2010 第5の鎖：心拍再開後の集中治療 Post Cardiac Arrest Syndrome

Outcome Discharge：退院 Mortality：死亡率 Neurogenic outcome：神経学的予後 Cerebral Performance Category CPC 1.2 (GOOD) VS CPC 3.4.5(POOR)

GOOD POOR

Prognosis of PCAS

CT

-Landmark Review- in 2006 From American Academy of Neurology (AAN) 自己心拍再開後72時間以内の予後不良因子 Day1 Myoclonus Status epileptics Day1-3 SSEPsにおける両側N20 waveの消失 NSE>33μg/L Day3 両側対光反射・角膜反射消失 M１−２ The AAN 2006 review was based on studies conducted before the advent of therapeutic hypothermia (TH) for post-resuscitation care. However, these recommendations need updating

低体温療法が普及する以前の時代 -Landmark Review- in 2006 From American Academy of Neurology (AAN) 自己心拍再開後72時間以内の予後不良因子 Day1 Myoclonus Status epileptics Day1-3 SSEPsにおける両側N20 waveの消失 NSE>33μg/L Day3 両側対光反射・角膜反射消失 M１−２ 低体温療法が普及する以前の時代 The AAN 2006 review was based on studies conducted before the advent of therapeutic hypothermia (TH) for post-resuscitation care. However, these recommendations need updating

低体温療法が普及した時代

Intensive Care Med (2014) 40:1816–1831

Prediction Neurological Outcome どうして予後予測が必要なのか・・・

Prediction Neurological Outcome GOOD より積極的な医療介入

Prediction Neurological Outcome POOR 不適切・過剰な医療を避ける

Prediction GOOD POOR POOR POOR POOR POOR 本当は適切な医療介入の撤退・差し控え Neurological Outcome POOR POOR POOR BAD 予測の精度は非常に重要 POOR POOR 本当は適切な医療介入の撤退・差し控え

予測精度 Prediction POOR GOOD POOR POOR POOR POOR POOR 本当に適切な医療介入とは？？？ Neurological Outcome GOOD POOR POOR POOR BAD 予測の精度は非常に重要 POOR POOR 本当に適切な医療介入とは？？？

Intensive Care Med (2014) 40:1816–1831

定義と分類 Myoclonus （ミオクローヌス） Status myoclonus （ミオクローヌス重責） 一過性の非随意性筋収縮 Status myoclonus　（ミオクローヌス重責） 継続し全般化する非随意性筋収縮 少なくとも３０分以上継続する （持続時間や頻度にはコンセンサスがなく文献により様々） Myoclonus (or myoclonic) status epilepticus 　　（ミオクローヌスてんかん重積状態） てんかん波を伴うもの

with epileptic activity Classification 筋収縮（Myoclonic jerk） Myoclonus Status Myoclonus with epileptic activity no epileptic activity ・全般化 ・少なくとも30分継続 Myoclonus status epilepticus

EEG of Myoclonus てんかん波を伴うことがある てんかん波があるかどうかで、予後に違いがあるかは不明。 てんかん波をと認めるStatus MyoclonusをMyoclonus (or myoclonic) status epilepticus という

SPIKE & WAVE １２才　女性　３−５Hz全般化したspike and waveと　polyspike and wave complex frontocenttal predominance http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-282X2007000700036&script=sci_arttext

BURST & SUPRESSION Burst-suppression findings during normothermia; the patient had concomitant myoclonus

PED periodic epileptifom discharge 異常脳波としてPeriodic discharge(PD)、Triphasic waves(三相波)が含まれる。periodic dischargeには(pseudo)periodic lateralized epileptiform discharges(PLEDs)、bilateral independent pseudoperiodic lateralized discharge、generalized periodic epileptiform discharge

Accuracy as a prognostic factor Myoclonus 自己心拍再開後72時間以内/低体温療法 偽陽性5％ 感度33％ 自己心拍再開後7日以内/低体温療法 偽陽性11％ 感度54％ The names and definitions used for status myoclo- nus vary among those studies (see ESM Appendix 4). Terms like status myoclonus, myoclonic status, generalised status myoclonicus Intensive Care Med (2014) 40:1816–1831

Accuracy as a prognostic factor Status myoclonus 自己心拍再開後24時間以内/非低体温療法 偽陽性0％ 感度15％ 自己心拍再開後24時間以内/低体温療法 偽陽性0.5％ 感度16％ The names and definitions used for status myoclo- nus vary among those studies (see ESM Appendix 4). Terms like status myoclonus, myoclonic status, generalised status myoclonicus Intensive Care Med (2014) 40:1816–1831

Status myoclonusがあっても神経学的予後良好 Lance–Adams syndrome 覚醒後（蘇生後後期）におこるStatus myoclonus 蘇生後前期にミオクローヌスがおこっても　　神経学的予後良好のケースレポート ROSCから4時間以内に強いミオクローヌスが生じた患者で神経学的転帰良好であった3症例を報告　　　 低体温療法施行下でのMyoclonusに関するデータは十分ではない Resuscitation. 2012 83(2):265-9

まとめ 〜What’s known〜 低体温療法普及前 Status Myoclonusがある患者のうち生存者はいなかった 2006年のガイドライン DAY1におこるStatus Myoclonusを予後不良因子として挙げている. Ann Neurol 1994; 35:239–243 Neurology 1990; 40:1843–1848 JAMA 1985; 253:1420–1426

まとめ 〜What’s unknown〜 低体温療法普及後の Myoclonusの特徴、神経学的モニタリング(EEGなど）の施行率、Myoclonusを合併した患者の神経学的予後、死亡率、死亡時期など Status myoclonusの神経学的予後不良因子としての精度 Status Myoclonus患者において、てんかん波の有無が予後と関連があるか Myoclonus患者におけるWithdrawalと死亡率の関連

MATERIALS AND METHODS 観察研究 International Cardiac Arrest Registry (INTCAR). ウェブ上のデータベース 欧州・アメリカの34施設が参加 期間：2002–2012 対象：GCS＜６ 　　　　　18才以上 　　　　　心肺停止後蘇生（院内・院外両方） 　　　　　ICU入室

DATA Collection 患者背景・併存症・心停止に関連する因子・ウツタインでの時間情報 心停止に関する情報 救急隊から標準化された定義を使って収集 事前に決められたプロトコールにそって、集中治療や副作用に関連するデータは記録される. 間欠的もしくは持続的ともに『脳波の使用』として記録される 脳波の種類 dominant EEG background patterns epileptiform activity periodic discharges seizures status epilepticus 痙攣とミオクローヌスを含む異常動作. TTM(Target Temperature Management)の有無、全ての副作用、DNR指示の使用の有無、治療撤退の有無

MyoclonusとStatus myoclonusとLance-Adams Syndrome DATA Collection MyoclonusとStatus myoclonusとLance-Adams Syndrome 出現のタイミング、持続時間、症状の部位は記録されていない MyoclonusとStatus myoclonusと　　　　　　Lance-Adams Syndrome の区別は本研究ではついていない

Data Collection Myoclonus and EEG periodic epileptiform discharges seizures on EEG status epilepticus on EEG ただし多くの患者は脳波検査を施行されていないので上記の区分は全ての患者に適応できていない

退院時の神経学的予後 Outcome Measurement Primary outcome Cerebral Performance Category

Statistical Analysis データ記述 検定 名義変数の割合はパーセンテージ 連続変数 名義変数 カイ二乗検定 連続変数 正規分布　平均・標準偏差 非正規分布　中央値・四分位 検定 名義変数　カイ二乗検定 連続変数　 student’s t test Mann-Whitney-Wilcoxon rank-sum test 両側検定 有意水準　p＝0.05

Primary Outcome n=31 Fig1

> > > < < > > This registry cohort included 57% of patients with an initial heart rhythm of ventricular tachycardia or ventricular fibrillation, which is higher than most epide- miological samples of cardiac arrest survivors

> < < > < <

79% 55% 5/471(1%) Myoclonaus(+)で脳波施行された全患者：374 ⬇ ⬇ てんかん性活動（＋）:205 > < 55% > > > Myoclonaus(+)で脳波施行された全患者：374 ⬇ ⬇ ミオクローヌス患者４７１人のうち374人ECGが一時的であれ持続的であれ施行された　うち１９４が持続　１８０が間欠　てんかん波２０５人 てんかん性活動（＋）:205 てんかん性活動（−）179 ⬇ ⬇ 神経学的予後良好：5 ➡2% 神経学的予後良好：26 ➡ 15％ 5/471(1%) Myoclonus status epilepticus

> > < < Among the 374 patients with EEG monitoring and myoclonus, CPC of 1 or 2 was reported in five of 205 patients (2%) with “myoclonus with epileptiform activity” and 26 of 170 patients (15%) with “myoclonus with- out epileptiform activity” (p < 0.001).

Discussion points Myoclonusの割合が先行研究と比較して少ないこと

1．Myoclonusの割合が 先行研究と比較して少ないこと 低体温療法普及前の先行研究では30-40% 低体温療法施行下の先行研究とはほぼ同等 Myoclonusの頻度が減る背景がある 低体温療法 神経集中治療の発展 バイスタンダーCPR割合の増加 自己心拍再開時間の短縮 レジストリーのサンプル集団の特性 初期波形：Vfもしくは脈無しVTが57％ 低体温療法施行時の筋弛緩薬や鎮静薬の使用 Neurology 1988; 38:401 JAMA 1985; 253:1420

2．てんかん波を伴うMyoclonusの 頻度とその予後 脳波の使用率は79％ 脳波の一貫性のない使用 脳波モニタリングの利用のしやすさ Status Myoclonusの定義が曖昧 診断に必ずしも脳波を必要としない てんかん波の有無を調べる意図なし てんかん波（＋）の患者群はてんかん波（ー）の患者群と比較して神経学的予後が悪い

3．Myoclonusがあっても 予後良好の人がいること 19％(471/2532) Myoclonus（＋）で神経学的予後良好 9% (44/471) Myoclonus（＋）てんかん波（ー）で神経学的予後良好 15％(26/179) Myoclonus（＋）てんかん波（＋）で神経学的予後良好 2％(5/205)

4．Myoclonusの存在が適切な医療を差し控える理由に成っている可能性 神経学的予後良好群は、神経学的予後不良群と比較して治療期間が長い 神経学的予後不良群のうち89％は、平均して蘇生後5日目に治療撤退され、死亡している 神経学的予後良好群のICU滞在日数中央値は8日間、病態滞在日数中央値は14.5日間

4．Myoclonusの存在が適切な医療を差し控える理由に成っている可能性 Myoclonusだけでなく、SSEPs・バイオマーカー・画像検査などを含めた、Multimodal Prognosticationが必要

Limitation データの正確性と臨床徴候の解釈 データの欠損 MyoclonusとStatus myoclonus の区別がない EEG interpretation 　（決まったスタンダードなし） データの欠損 全ての患者にEEGが施行されていない MyoclonusとStatus myoclonus の区別がない 持続的に筋弛緩薬を使用されている患者においてはMyoclonusの症状が出ない可能性がある high interobserver variability not using a standardized te plate and complex definitions for EEG interpretation, such as the American Clinical Neurophysiology Society’s Standardized Critical Care EEG Terminology (45), or detailed definitions of what constitutes a convulsion are important weaknesses of these data. イベントの測定が 正確でない可能性

Validation 〜妥当性〜 外的妥当性 標本集団の性質(Characteristics) 58%：初期波形がVF/脈なしVT 84%：By stander CPR 27%：院内CPA ミオクローヌスを呈した患者の性質(Characteristics) 94%：低体温療法

Validation 〜妥当性〜 内的妥当性 単解析のみ 交絡因子の調整はされていない

担当者の私見 ミオクローヌスの有無と治療撤退の有無の間に関連があるかは検定されていない 治療撤退しなかった群で、神経学的予後良好は25(44/178)％ 今回の標本でプライマリーアウトカムであるMyoclonus（＋）で神経学的予後良好の割合（9% (44/471)）について母比率 95%CI [0.06,0.11]

Conclusion 蘇生後に低体温療法を施行されかつ、Myoclonusを呈した患者の中で、神経学的予後良好は9% てんかん性活動無しの神経学的予後良好は１５％ Myoclonus(+)患者の死亡は早すぎる治療撤退後に起こっている可能性 ただし、治療期間の延長が患者予後を改善するかは不明 脳波検査を施行すべき Myoclonus単独での予後の決定は行うべきではない