対立仮説下でのみ存在する 遺伝形式という母数を持つ ２ｘ３分割表検定に関する考察 ～SNPによるケース・コントロール関連検定～ 京都生物統計セミナー（KBS京都） 2009/11/10 京都大学医学・生命科学総合研究棟 京都大学大学院医学研究科附属ゲノム医学センター統計遺伝学分野 山田　亮

遺伝子DNA mRNA タンパク質 分子機能 形質

ＤＮＡ ｍＲＮＡ１ ｍＲＮＡ２ Ｐｅｐｔｉｄｅ１ Ｐｅｐｔｉｄｅ２ Ｐｅｐｔｉｄｅ３ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ３ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ２ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ１ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ４ Phenotype1 Phenotype2 Phenotype3 Phenotype4

Association study with DNA-markers Non-susceptible Susceptible DNA-mRNA-Protein relation is not straight, but comparison between DNA variations and phenotype variations bypassing mRNA/proteins simplifies the analysis structure.

ディプロイド 父由来 母由来 5

優性遺伝・劣性遺伝 父由来 母由来 父由来 母由来 父由来 母由来 父由来 母由来

優性遺伝・劣性遺伝 父由来 母由来 父由来 母由来 父由来 母由来 父由来 母由来 ヘテロ ホモ１ ホモ２ アレルコピー数 2 0 1 1 2 0 1 1 0 2 形質比 優性遺伝形式 1:0 0:1 劣性遺伝形式 1:0 0:1 7

優性遺伝・劣性遺伝 父由来 母由来 父由来 母由来 父由来 母由来 父由来 母由来 アレルコピー数 2 0 1 1 0 2 形質比 2 0 1 1 0 2 形質比 優性遺伝形式 1:0 0:1 劣性遺伝形式 1:0 0:1 湿性耳垢は優性 が２つか１つで湿性 乾性耳垢は優性 が２つで乾性 8

複合遺伝性疾患と閾値モデル Complex genetic traits and threshold model Heritability = 0.6 　　　Vall=Vg+Ve; Vg=0.6 VlocusX=0.6x0.01 Allele freq of X = 0.4 HWE Phenocopy = 0.2 X non-risk homozygoutes X heterozygoutes Prevalence = 0.01 RR(homo1vs homo2) =1.71 RR(hetero vs homo2) = 1.29 X homozygoutes 9

多型

ＳＮＰのケース・コントロール解析 AA Aa aa 和 ケース r1 r2 r3 R コントロール s1 s2 s3 S t1 t2 t3

ＳＮＰのケース・コントロール解析 ジェノタイプ(AA Aa aa)の違いはケースになるリスクに影響するか？ リスクアレルはあるか？ ヘテロだからこそ、という可能性を見るか、ヘテロはホモ１とホモ２の間と見るか ? Risk(AA) >= Risk(Aa) >= Risk(aa) ?

ＳＮＰのケース・コントロール解析 2の問いは１の問いでAがリスクをもたらすことを前提としている 2の母数は1に関する対立仮説下でのみ存在する リスクアレルはあるか？ A (もしくは a) はケースになるリスクをもたらすか？ 遺伝形式は何か？ AA Aa は aa に比べてケースになるリスクを増やすがその強弱はどうか？ 2の問いは１の問いでAがリスクをもたらすことを前提としている 2の母数は1に関する対立仮説下でのみ存在する

遺伝形式という対立仮説下でのみ存在する(局外)母数を持つ ２ｘ３分割表検定に関する考察 ～SNPによるケース・コントロール関連検定～ リスクアレルはある Risk(A)>Risk(a) 局外母数 k には範囲がある Risk(Aa)=k Risk(AA) +(1-k) Risk(aa); 0<=k<=1 k=1 : 優性 k=0 : 劣性 14

道具を導入

２ｘ３分割表の幾何表現

n1+n2+...+nk=N; ni>=0 正(k-1)次元単体 k-1次元空間上のk本の相互に「対等な」ベクトルが cos (-1)(-1/(k-1)) なる角をなして作る

AA Aa aa 和 Pop1 r1 r2 r3 R Pop2 s1 s2 s3 S t1 t2 t3 T R t1 t2 S t3

３カテゴリ(AA,Aa,aa)はそれぞれ2/3pの角で交わる向きに、幅t1,t2,t3を与えている 和 Pop1 r1 r2 r3 R Pop2 s1 s2 s3 S t1 t2 t3 T Pop1の正三角形とPop2の正三角形は R,Sに比例した大きさで 独立帰無仮説の点を中心に 点対称で配置され ３カテゴリ(AA,Aa,aa)はそれぞれ2/3pの角で交わる向きに、幅t1,t2,t3を与えている t2 t3 t1

面積を計算して、テーブル数を計算する この正三角形の面積は テーブル数は 1 N-2 N-1 1 2 N-1 N N

周辺度数から、とりうるテーブル数を幾何的に計算 9057 20005 10014 39076 52040 300012 78009 430061 61097 320017 88023 469137 単位正三角形は高さ１ N: テーブル数 A: 多角形の面積 L: 多角形の周長 7億6352万5503

ＳＮＰのケース・コントロール解析 2の問いは１の問いでAがリスクをもたらすことを前提としている 2の母数は1に関する対立仮説下でのみ存在する リスクアレルはあるか？ A (もしくは a) はケースになるリスクをもたらすか？ 遺伝形式は何か？ AA Aa は aa に比べてケースになるリスクを増やすがその強弱はどうか？ 2の問いは１の問いでAがリスクをもたらすことを前提としている 2の母数は1に関する対立仮説下でのみ存在する

AA Aa aa 和 Pop1 r1 r2 r3 R Pop2 s1 s2 s3 S t1 t2 t3 T 検定手法いくつか ３独立カテゴリについての２群間の独立性検定 優性形式検定 劣性形式検定 Armitage-Cockran トレンド 検定～線形重み付けトレンド検定

自由度２カイ自乗統計量 ３独立カテゴリについての２群間の独立性検定 10 20 30

等高線は楕円 をθ回転したもの　 θ b a

Aa 　　 <x,y> : 内積 ei : ３方向の単位ベクトル aa AA

AA Aa aa 和 Pop1 r1 r2 r3 R Pop2 s1 s2 s3 S t1 t2 t3 T 検定手法いくつか ３独立カテゴリについての２群間の独立性検定 優性形式検定 劣性形式検定 Armitage-Cockran トレンド 検定～線形重み付けトレンド検定

AA Aa aa 和 Pop1 r1 r2 r3 R Pop2 s1 s2 s3 S t1 t2 t3 T t2 + t3 t1 r1, s1 が等しければ、同じ検定結果 劣性 自由度１

AA Aa aa 和 Pop1 r1 r2 r3 R Pop2 s1 s2 s3 S t1 t2 t3 T 優性 自由度１ r3, s3 が等しければ、同じ検定結果

AA Aa aa 和 Pop1 r1 r2 r3 R Pop2 s1 s2 s3 S t1 t2 t3 T 線形トレンド 自由度１ r2, s2 が等しいライン 2r1+r2, 2s1+s2が等しければ、同じ検定結果 r1-r3, s1-s3が等しければ、同じ検定結果 =

３カテゴリ 自由度２ 線形トレンド 自由度１ 劣性 自由度１ 優性 自由度１

３カテゴリ 自由度２ 劣性 自由度１ 劣性検定カイ自乗値は、３カテゴリ検定カイ自乗値の「接線」

自由度２の検定値楕円に引いた３接線は、３つの異なる自由度１の検定統計量に対応していた。 接線は楕円の全周に引ける。 ３本の接線は、ホモとヘテロのリスク比に対応づけられる。 接線は自由度２検定で帰無仮説が成立しないときにのみ値を持つ母数である。 「興味ある」接線はどれか？

複合遺伝性疾患と閾値モデル Complex genetic traits and threshold model Heritability = 0.6 　　　Vall=Vg+Ve; Vg=0.6 VlocusX=0.6x0.01 Allele freq of X = 0.4 HWE Phenocopy = 0.2 X non-risk homozygoutes X heterozygoutes Prevalence = 0.01 RR(homo1vs homo2) =1.71 RR(hetero vs homo2) = 1.29 X homozygoutes 35

「興味ある」接線はどれか？ ヘテロはホモ１とホモ２の間 ? Risk(AA) >= Risk(Aa) >= Risk(aa) ? “MAX” from Dominant to Recessive OMTT (Optimal Mode Trend Test)

Chi-square for Trend AA Aa aa marginal pop1 d11 d12 d13 R pop2 d21 d22 weight w1 w2 w3 dij = obsij –expij wi : トレンドの重み {w1,w2,w3}={1,r,0}; -∞<=r<=∞ r=1 : 優性モデル r=0.5 : 線形トレンド r=0 : 劣性 -∞<=r<=∞ : 自由度２ 0<=r<= : OMTT

自由度２ 自由度１ P値は OMTT 自由度・・・ 自由度１ 優性 自由度１

おまけ

http://www. genome. med. kyoto-u. ac. jp/wiki_tokyo/index http://www.genome.med.kyoto-u.ac.jp/wiki_tokyo/index.php/公開アプリケーション