免疫機能と機能低下

免疫とは宿主にとって都合の良い反応なのか？

免疫の困った反応−蚊に刺されると− 蚊に刺された後には、必ず赤く腫れ上がってきて、かゆみを感じる。 IgE抗体 肥満細胞 Bリンパ球 ヒスタミンの放出 血管の拡張、血管透過性亢進

表３．免疫の望ましい作用と望ましくない作用 機序 免疫反応物 望ましい作用 望ましくない作用 細胞傷害性 IgM抗体 IgG抗体 細菌の殺傷 II型アレルギー 免疫複合体 感染巣への好中球の動員 III型アレルギー 細胞依存性 T細胞 ウイルス感染細胞の破壊 IV型アレルギー

表２．アレルギー５型の特徴 アレルギーの型 関与する因子 主な疾患 I 型アレルギー （即時型） IgE 好塩基球、肥満細胞 アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、ペニシリンショック II 型アレルギー （細胞障害型） 抗体 （補体、T細胞） 不適合輸血、重症筋無力症 自己免疫性溶血性貧血 III 型アレルギー （免疫複合体型） 免疫複合体 （補体、好中球） 糸球体腎炎、膠原病 IV 型アレルギー （遅延型） T細胞 接触性皮膚炎、移植片の拒絶 ツベルクリン反応 V 型アレルギー （刺激型） バセドウ病

アレルギー（免疫）は疾患を引き起こす

図８．I 型アレルギー メカニズム 花粉症 アレルギー性気管支喘息 蕁麻疹 ヨードアレルギー 蚊や蜂の刺傷 化学伝達物質 ヒスタミンを （ヒスタミン）を放出 ヒスタミンを 含む顆粒 血管透過性亢進 平滑筋収縮 抗原 肥満細胞 IgE抗体 １）抗原刺激でIgE抗体が産生される。この抗体は、好塩基　　球や肥満細胞のIgE受容体に結合する。 ２）2度目には、抗原が細胞表面のIgE抗体と結合して好塩　　基球や肥満細胞の脱顆粒が生じる。 ３）脱顆粒によりヒスタミンが放出され、血管透過性が亢進。 ４）化学伝達物質が好酸球を動員し、末梢血中の好酸球が　　増加する。

IgE 産生に至る機序

IgE クラススイッチのメカニズム 1回目の抗原刺激によって成熟B細胞に成熟し、IgM抗体が産生される。 2回目の抗原刺激時に産生されるサイトカインの状態によって、Igのクラススイッチが起きてIgGやIgEなどが産生されてくる。 IL-4やIL-5などの存在下では、IgEへのクラススイッチが起きる。

図９．II 型アレルギー 血液型不適合輸血 細胞破壊 マクロファージ による貪食 血液型 遺伝子型 血清凝集素 A AAもしくはAO 抗B 抗体 標的細胞 補体 血液型 遺伝子型 血清凝集素 A AAもしくはAO 抗B B BBもしくはBO 抗A O OO 抗A抗B AB AB - 血液型不適合輸血 標的細胞 抗原 標的細胞 マクロファージ による貪食 細胞表面膠原に対する抗体により障害が起こる反応で、補体と細胞表面の相互作用によって細胞膜の表面に穴があけられ、細胞は溶解する。 補体依存性細胞障害またはNK細胞依存性細胞障害

図１０．III 型アレルギー 抗体 補体 抗体 抗原 補体 抗原抗体複合体 への補体結合 抗原 炎症と組織破壊 蛋白分解酵素 の放出 抗原と抗体が結合して抗原抗体複合物が形成され、組織に沈着し、そこに穂体が結合すると、好中球が呼び寄せられ、活性化好中球が蛋白分解酵素を分泌する。その結果、組織破壊が起こる。

図１１．IV 型アレルギー 感作T細胞 抗原 （CD8） サイトカイン 感作T細胞 細胞 （CD8） 傷害 マクロファージ サイトカイン 感作Ｔ細胞が抗原と結合すると、サイトカインが産生され、局所へのマクロファージやＴ細胞の集積が誘導され、細胞傷害をきたす ツベルクリン反応が代表的 ツベルクリン（tuberculin）は、Kochが作製した結核菌の成分 これを皮内に注射して４８時間後に直径１０mmの発赤があれば陽性と判定する。陰性の 場合には結核菌に感染していないと判断されてBCGの注射をうける。

元々は中枢性寛容のみと考えられてきた。ある種のマーカーを発現している細胞を除くと自己免疫を発症することから、制御性T細胞が存在することが証明された。

自己を認識することの意味は？ ウイルスなどの異物の抗原を認識する際には、自己のMHC上に載っている抗原をMHCと一緒に認識している。つまり自己のMHCに対しては弱いながらも結合する能力を持ったT細胞が存在することを意味している。もちろん自己のMHCに結合した自己の抗原を認識するT細胞が働いてはいない。

自己に対する免疫寛容（最近の考え方） 正常な免疫系では非自己抗原に対して応答を示す一方、自己抗原に対する応答は抑制されている。 そこには抑制性T細胞が関与している。 C. 腫瘍組織では、抑制性T細胞が相対的に強く、自己免疫疾患では、イフェクターT細胞が相対的に強い。

制御性T細胞（Reg T cell） ヘルパーＴ細胞は胸腺で生まれナイーブＴ細胞やＴｒｅｇとして胸腺の外に放出される。侵入した病原体の種類に応じてナイーブＴ細胞は４種類いずれかのエフェクターＴ細胞（Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７）と制御性T細胞に分化し、その病原体の排除に最適な免疫応答を誘導する。一方ＴｒｅｇはそれらエフェクターＴ細胞を抑制する機能を持つ。

制御性T細胞の分類 内在性Treg (nTreg) 誘導性Treg (iTreg) nTreg Tr1 Th3 表現型 CD4+CD25int/high, CD127low CD4+CD25- CD4+CD25+ from CD25- 前駆細胞 関連マーカー CTLA4+, GITR+, FoxP3+, CD127low CD25low-variable, CD45RBlow, FoxP3- CD25low-variable, CD45RBlow, FoxP3+ 抑制能 共刺激分子との接触を競合的阻害, granzyme B-依存性, TGF-β産生 IL-10産生 TGF-β産生 標的細胞 抗原提示細胞とエフェクターT 細胞 エフェクターT 細胞 CD28の関与 胸腺における発生分化と 末梢での維持 機能や分化に影響しない 関与してない In vivoにおける役割 自己反応性Ｔ細胞の抑制 粘膜免疫, 炎症反応 In vivoにおける増殖能 TCR/CD28 刺激及びIL-2 CD3, IL-10, レチノイン酸 CD3, TGF-β

制御性T細胞の除去による抗腫瘍免疫の誘導 A. リンパ球を腫瘍細胞と9日間共培養し、CD25とFR4の発現を調べた。CD25とFR4を高発現させている細胞分画について５％程度認めた。また、FR4に対する抗体を用いて、FR4高発現細胞分画を除去することができた。 B. Tリンパ球のないマウスに上記細胞分画を移入し、腫瘍を接種した場合のマウスの生存率を示す。リンパ球を腫瘍抗原で刺激した細胞を移入するだけでは充分な腫瘍免疫は得られないが、更にFR4高発現分画を除いた場合には有意に生存の延長を認め、4割以上で腫瘍を拒絶できた。

自己に対する免疫寛容の破綻 自己免疫疾患

表４．主な自己免疫疾患 疾患名 侵される臓器 主な病態 １．臓器特異的 シェーグレン症候群 涙腺、唾液腺 乾燥症候群 疾患名 侵される臓器 主な病態 １．臓器特異的 　シェーグレン症候群 涙腺、唾液腺 乾燥症候群 　橋本病 甲状腺 甲状腺機能低下 　バセドウ病 甲状腺 甲状腺機能亢進症 　悪性貧血 胃 貧血 　アジソン病 副腎 副腎皮質機能低下症 　重症筋無力症 筋肉 筋力の低下 　自己免疫性溶血性貧血 血液 貧血 　特発性血小板減少症 血液 血小板減少 ２．臓器非特異的 　全身性エリテマトーデス 全身の結合組織、血管、漿膜、 免疫複合体腎炎、漿膜炎、蝶形紅斑 　　　　　　　　　　　　　　　　　 腎など　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 など 　関節リューマチ 関節滑膜、血管など 関節炎など 　結節性動脈周囲炎 筋性血管、腎など 多彩な全身症状、腎障害 　進行性全身性硬化症 結合組織、皮膚、食道、肺など 強皮症、肺線維症、嚥下困難など　　　　　

免疫不全

感染症の発症を決める要因 免疫 抵抗力 微生物 侵襲性 毒力 感染性

免疫不全の分類 先天性免疫不全 後天性免疫不全 免疫不全 複合免疫不全 細胞性免疫不全 液性免疫不全 疾病による 医原性 その他 ディジョージ症候群 など 液性免疫不全 Bruton型無ガンマゴロブリン血症など ＡＤＡ欠損症 後天性免疫不全 疾病による 医原性 その他 ＡＩＤＳ 悪性腫瘍 糖尿病 など ステロイド投与 免疫抑制剤 加齢 栄養失調 免疫不全

新生児の易感染性

新生児の免疫能 新生児の免疫はまだ成立していないため、胎盤を通過したIgGによって守られている。1ヶ月を過ぎると少しずつ免疫能が発達し、1歳ころには成人の半分くらいに成長してくる。成人並みになるのは、小学校に入ってからである。

高齢者の易感染性

高齢者の免疫能 高齢になるにしたがって、免疫機能が低下し、それに伴って感染症やがんが増加する。

高齢者における免疫能低下のメカニズム ナイーブt細胞が抗原刺激されると、活性化するが免疫応答が落ち着くと、免疫記憶細胞が残る。この免疫記憶細胞はPD-1陽性となっている。 獲得免疫の最も重要な特性は免疫記憶であり、特定の病原体に反応したTリンパ球の一部は記憶T細胞として体内に長い間保持され免疫記憶を維持する。PD-1陽性Tリンパ球はこの記憶T細胞から特殊な遺伝子プログラミングによって派生し、加齢に伴って蓄積される。PD-1陽性Tリンパ球は獲得免疫応答能を欠如している。 加齢に伴うPD-1陽性Tリンパ球の増加こそ、加齢に伴う免疫低下の本体と考えられる。

糖尿病における易感染性

糖尿病で免疫能がなぜ低下する？ １．本来であれば、血液中の糖（血糖）がインスリンの働きによって細胞内に入ってエネルギー産生に使われる。糖尿病では、細胞内への糖の輸送ができないため、すべての細胞がエネルギー不足となる。免疫細胞がだめになると免疫不全 ２．血液中の糖は粘つくため、タンパクに結合してタンパクの機能を阻害する。血管内皮細胞の細胞膜上の各種タンパクの機能阻害によって血管内皮細胞がだめになる。

糖尿病での免疫能低下のメカニズム 好中球の貪食能低下 リンパ球の機能低下 血流の悪化 糖尿病 細胞内への糖輸送低下

PPI投与後の易感染性 下痢や腸炎を起こすことが多い。

人の体と常在細菌叢 A. B. 口側 口 胃 小腸 大腸 肛門 肛門側 竹輪の外側と同様に、竹輪の内側の穴も竹輪にとっては体の外側になる。 B. 皮膚、口腔内、大腸の主な常在菌の種類と数を示す。

胃酸分泌の意味を考えるべき 口腔内で咀嚼された食べ物が胃に送られてくるが、その食べ物は口腔内の常在菌によって汚染されている。 栄養素を吸収する小腸内に汚染された食べ物を送れば、感染症に冒される。 食べ物をいったん滅菌するために胃酸が存在する。

がん化学療法後の易感染性

移植後の易感染性 異物として認識される移植臓器を攻撃するTリンパ球の機能を抑えなければ、拒絶反応が認められる。拒絶を抑えるためには、免疫抑制剤を投与しなければならない。