18 班 Insulin による CCB 中毒の治 療 Ca channel blockers, Ca 拮抗薬 鹿島和孝 下地直紀 土山健一郎 村上圭吾 中村 靖.

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2 18 班 Insulin による CCB 中毒の治 療 Ca channel blockers, Ca 拮抗薬 鹿島和孝 下地直紀 土山健一郎 村上圭吾 中村 靖

3 問題提起 次のような患者に対しどのよ うな治療を行えばよいか？

4 症例－１ 34 歳 女性 既往歴：高血圧、腎不全 2.5mg/ 錠 のアムロジピン（ CCB) を 12 錠服用した（ 12 倍量を服用 ) 低血圧、徐拍 を引き起こしてい る ※糖尿病ではない

5 症例ｰ２ ４８歳 男性 既往歴：高血圧、慢性閉塞性肺疾 患 うっ血性心 不全、うつ病 ジルチアゼム（ CCB) を多量に服用 しているのを目撃される 低血圧、徐拍 を引き起こしてい る ※糖尿病ではない

6 Ca 拮抗薬 (CCB) 虚血性心疾患や高血圧の治療薬として用い られる ①フェニルアルキルアミン系（ PAA 系） ベラパミル ②ジヒドロピリジン系（ DHP 系）‥血管選 択性 ニフェジピン、アムロジピン ③ベンゾチアゼピン系（ BTZ 系） ジルチアゼム

7 Ca 拮抗薬 作用：冠動脈拡張 副作用：ニフェジピン 血圧低下 → 圧受容器反射 → 頻脈 ベラパミル、ジルチアゼム 心拍数減少、房室ブロック、心不全 禁忌：低血圧、心原性ショック、妊婦

8 Ca 拮抗薬 作用機序 L 型 Ca チャネルに結合しこれを遮断 し Ca チャネルが開けない状態にする。 血管平滑筋および心筋細胞内への Ca 2+ 流入を遮断し筋の興奮収縮連関を抑制 する。 （新薬理学入門 p143 参照）

9 NO 心拍 数 血圧 (mmHg) ( 収縮期 / 拡張 期 ) 血糖値 (mg/dl) １ 60 40/ ｰ 325 ２ 6860/40170 治療前のバイタルサイン・血 糖値 徐拍、低血圧のほかに高血糖を示してい る

10 CCB 中毒の従来の治療法 点滴 Ca ドパミン ドブタミン ノルエピネフ リン グルカゴン

11 各患者へ行った治療 患者１ 4L 点滴 20μg/kg/min ドパミン 10μg/kg/min ドブタミン 14μg/kg/min ノルエピネフリ ン 5mg グルカゴ ン ※ Ca の投与は見合わせた ⇒これらの治療ではバイタルサイン（心拍数、血 圧）の変化はなかった ( 回復しなかった ) 患者２ 2L 点滴 20μg/kg/min ドパミン 10μg/kg/min ドブタミン 4g グルコースカルシウム 塩

12 高インスリンｰ正常血糖値治療 hyperinsulinemia-euglycemia therapy 新しい治療法 今まで述べた従来の治療法がうまく効 かなかったときに補助的に用いる方法 インスリンの持続的投与 （今回は 0.5 IU/kg/h の持続的投与）

13 インスリン 膵臓ランゲルハンス島 β 細胞から分泌され る血糖値を低下させるホルモン 機序：ブドウ糖の細胞内への取り込みを促 進 インスリンレセプターは肝臓、脂肪組織、 筋肉に多い

14 インスリンの分泌と標的臓器の効果 肝臓 膵臓 脂肪組織 筋肉 腸 インスリン 迷走神経 基質 + 分泌 グリコーゲン合成 ↑ タンパク質合成 ↑ 糖新生 ↓ グルコース取り込み ↑ 脂肪合成 ↑ （分解 ↓ ） グリコーゲン合成 ↑ タンパク質合成 ↑ アミノ酸取り込み ↑ グルコース取り込み ↑ K 取り込み ↑ + + 分泌 ランゲルハンス島 β 細胞

15 インスリン分泌調節 ブドウ糖代謝により細胞内の ATP が上 昇 →β 細胞の K ATP チャネルが遮断 → 膜電位が脱分極 → 電位依存性 L 型 Ca チャネルが開く → 〔 Ca 2+ 〕 i 上昇 → インスリン分泌 ( 興奮分泌連関 )

16 B 細胞におけるインスリン分泌機序とその調節 因子

17 （新薬理学入 門ｐ２６表２ - １一部抜粋 ) ＊～ 100 mM Ba 2+ を電荷キャリアーとして測定したもの 電位依存性 Ca 2+ チャネルの分類と系統発生的関 係 型 L (long lasting) N (neuronal) P ( 小脳 Purkinje) T (transient) 単一チャネル コンダクタン ス 25 pS 12 ～ 20 pS10 ～ 12 pS 8 pS 活性化電位 （以上） 高 ( 心筋： -40mV ) ( 神経： -10mV ) 高 ( -20mV ) 中 ( -50mV ) 低 ( -70mV ) ブロッカー ( 遮断薬 ) DHP 系 Ca 拮抗薬 ベラパミル ジルチアゼム Calciseptine ( ヘビ毒 ) ω-conotoxin GVIA ( 貝毒 ) ω-agatoxine IV ( サソリ毒 ) フルナリジン ( 非 選択的 ) Ro 40-5967 U-92032 局在興奮性細胞全般ニューロンのみニューロン興奮性細胞 機能興奮収縮連関 ( 骨格筋、心筋、平滑 筋） 興奮分泌連関 ( 内分泌細胞、ある種 のニューロン） 神経伝達物質の遊 離 G タンパク質共 役型受容体により 調節される 神経伝達物質 の遊離 神経活動 ペースメーカー 活動（洞房結節、 ニューロン、内 分泌細胞）

18 電位依存性 Ca 2+ チャネルの分子進化系統樹 心臓･平滑筋 神経 内分泌 骨格筋 網膜

19 CCB 中毒のメカニズム Ca チャネルの遮断 （低用量では主に平滑筋、心筋で遮断 の影響が現れる） ↓ 高用量では D クラス L 型チャネルも遮断 ↓ インスリンの分泌が不十分で高血糖と なる（低インスリン血症）

20 低インスリン血症の危険性 低インスリン血症は筋細胞に よるグルコースの取り込みを阻 害 ↓ 心筋および平滑筋の収縮連関 が大いに抑制される

21 心 筋 ATP

22 実際に行われた治療 高インスリンｰ正常血糖値治療（ 6 時間投 与） NO インスリン の投与量 心拍数血圧補助的なグル コース投与 １ 0.5 IU/kg/h 100150/60 なし ２ 0.5 IU/kg/h 65115/60 10% ブドウ糖液 を 100ml/h

23 見解 CCB 中毒による循環性ショック に対する治療として、従来の治療 法に加えて高インスリンｰ正常血 糖値治療は可能であり、安全であ り、十分効果があると言える。

24 問題① 心筋の収縮機能について 誤っているものを選べ。 1 ．収縮にはグルコースが必要である。 2 ．心筋に存在するアドレナリンリセプタ－ は β 1 で ある。 3 ．収縮に必要な Ca は主に細胞外からの流入 に 依存する。 4 ．低インスリン血症のとき収縮力が低下す る。 5 ．交感神経における収縮増強には cAMP に よる A キナーゼ活性化が必要である。 ×

25 問題② インスリンについて誤って いるものを選べ。 1 ．膵臓ランゲルハンス島 β 細胞から分泌され るホルモンで血糖値を低下させる。 2 ．ブドウ糖の細胞内への取り込みとその利 用を促進する。 3 ．ランゲルハンス島 β 細胞の K ATP チャネルが 閉じることはインスリン分泌の引き金となる。 4 ．ランゲルハンス島 β 細胞の Ca チャネルは心 筋、平滑筋と同様に L 型である。 5 ．血中のインスリン濃度が低くなると筋収 縮に必要なグルコースの血中濃度が上がるの で筋収縮は促進される。 ×

26 『薬はリスク ! 』なの だ 監修 柳澤輝行