代表世話人 竹末芳生先生 兵庫医科大学 感染制御学 教授 世話人 織田成人先生 千葉大学大学院医学研究院 救急集中治療医学 教授 北川雄光先生 慶應義塾大学医学部 外科学（一般・消化器外科） 教授 三鴨廣繁先生 愛知医科大学 感染制御学 教授 高倉俊二先生 京都大学医学部附属病院 検査部・感染制御部.

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2 代表世話人 竹末芳生先生 兵庫医科大学 感染制御学 教授 世話人 織田成人先生 千葉大学大学院医学研究院 救急集中治療医学 教授 北川雄光先生 慶應義塾大学医学部 外科学（一般・消化器外科） 教授 三鴨廣繁先生 愛知医科大学 感染制御学 教授 高倉俊二先生 京都大学医学部附属病院 検査部・感染制御部 助教 ACTION ｓ Project メンバー

3 ACTIONs Project Appropriate candidal treatment, implementation of non-neutropenic strategies  Purpose Avoid inappropriate or excessive use of antifungals Improve Candida infection outcome  Contents Antifungals Blood stream infection Colonization & β-D-glucan

4 侵襲性カンジダ症 の本体は？ Antifungals Blood stream infection Colonization & β-D-glucan

5 De Paw B, et al. Clin Infect Dis 2005; 41: S377–80 カンジダにおける培養結果の評価  侵襲性カンジダ症の確定診断（＝治療） 血液、尿（新生児、カテーテルなし）、 腹腔内膿 瘍  培養陽性だけでは治療対象とならない （ colonization ） 喀痰、穿孔性腹膜炎術中採取液、尿（カテーテルあ り）、便など

6  腸管からの Translocation による内因性感染 明らかな感染の Focus はないが、 β-D-glucan は高 値など  中心静脈カテーテルなどへの外因性感染 （ C. parapsilosis など） 日常、非好中球減少患者において遭遇する カンジダ感染

7 Pathogen BSI/10,000 admissions % BSI% Mortality 1.CNS15.835.925.7 2.S. aureus10.316.834.4 3.Enterococcus4.89.843.0 4.Candida4.610.147.1 5.E. coli2.83.733.9 Wisplinghoff H, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:309- 317. Nosocomial Bloodstream Infections 1995-2002, ICU (n=10,515)

8 真菌性眼内炎  報告され始めて約 20 年経過  当時は硝子体切除や視力を失う症例も 稀でなかった。  その後早期治療により進行した眼内炎は減 少  診断の遅れによる視覚障害などの後遺症は 許されない時代になった！

9 Donahue 1994 Krishna 2000 Feman 2002 Rodriguez-Adrian 2003 眼病変 34/118 (29%) 8/31 (26%) 14/82 (17%) 27/180 (15%) 硝子体浸潤 脈絡網膜炎 非特異的病変 0 9% 20% 0 26% - (2%) * 2% 15% 1% 3% 11% * 脈絡網膜炎から進行 Rodriguez-Adrian LJ,et al. Medicine 2003;82:187-202 真菌性眼内炎

10 侵襲性カンジダ症 の治療開始基準は？ Antifungals Blood stream infection Colonization & β-D-glucan

11  抗菌薬（数、期間）  ステロイド  年齢  化学療法  悪性腫瘍  過去の colonization  H 2 ブロッカー  中心静脈カテーテル Pfaller MA: Clin Microbiol Rev. 2007;20:133-163  TPN  手術（消化器）  人工呼吸器装着  腎不全／透析  低栄養  長期 ICU 在室  重症度  カンジダ colonization （複数ヶ所） 非好中球減少患者における カンジダ血症リスク因子

12 抗真菌薬治療の定義  Proven infection, Probable infection = Targeted therapy  Suspected infection = Empiric therapy  At risk for infection Risk factors= Prophylaxis therapy Risk factors ＋ Colonization = Pre-emptive therapy Lipsett PA: 真菌症フォーラム講演 2007 、神戸

13 Piarroux R: Crit Care Med 2004;32:2443- 9 *; 100 CFU （直腸、口咽頭ぬぐい液）、 10 5 CFU/ml ( 胃、気管吸引、尿）  Corrected colonization index （濃厚 colonization * 数／培養検体数） >0.4, カンジダ症発症予測因子 Pittet D: Ann Surg 1994  CCI>0.4: pre-emptive therapy  Candidiasis: 2-yr study 3.8% vs. 2-yr historical control 7%, p=.03 Preemptive therapy

14 Leon C: Crit Care Med 2006; 34: 730-7  対象；カンジダ colonization 患者  Candida score = 1× （複数ヶ所 colonization ） ＋ 1× （手術）＋ 2× （ severe sepsis ）＋ 1× （ TPN ）  Cut off 値 2.5: 感度 81% 、特異度 74% Preemptive therapy; Bedside scoring

15  Should be limited to patients with  ① Candida colonization (multiple sites)  ② Multiple other risk factors  ③ Absence of any other causes of fever Rex JH, et al.: Practice guidelines for the treatment of candidiasis (IDSA). Clin Infect Dis 2000;30:662-678 非好中球減少発熱患者における Empiric 治療（ IDSA ガイドライン 2004 ）

16 Empiric 治療開始基準  米国：監視培養によるカンジダの colonization の 程度を重視  日本：血清診断

17 Takesue Y: World J Surg 2004; 28: 525-630  対象：術後、 Candida colonization 、 ＞ 7 日抗生剤不応性発熱 → FLCZ 治療  β-D glucan 、スクリーニング≧ 3 ヶ所  治療有効例（結果的にカンジダ感染だったと推察）  Candida colonization 部位数 1 site 11.5%, 2 sites 33.3%, ≧ 3 sites 45%  血清 β-D-glucan Negative 9.4% Positive 46.9% Empiric 治療開始の指標 ; β-D glucan & Colonization

18 深在性真菌症診断治療ガイドライン 2007 カンジダ： Empiric 治療の開始基準 ＞ 7 日抗菌薬不応性発熱＋リスク因子  β-D-glucan （＋） （カンジテックは使わない！）  監視培養（尿、喀痰、便、胃液、ドレーンなど ）； カンジダ Colonization 複数ヶ所

19 Wood GC: Intensive Care Med 2006; 32: 599  経気道感染は口咽頭カンジダの嚥下によるが、極めて稀  肺病変は、血行性の播種が多い  気管支肺胞洗浄液（ BAL ）から検出： 92 ％はコンタミ で治療の必要なし  喀痰からカンジダ検出 ; 肺炎ではなく、監視培養の１ヶ 所として扱う もう１ヶ所カンジダ colonization を証明 or β-D-glucan 陽性 なら治療開始 肺カンジダ症？

20 適切な抗真菌薬の選択は？ Antifungals Blood stream infection Colonization & β-D-glucan

21 Pfaller MA, et al: J Clin Microbiol 2002; 40: 3551-7 3% Other 2% C. krusei 15% C. parapsilosis 54% C. albicans 16% C. glabrata 10% C. tropicalis SENTRY 1997-2000 n=2,047 FLCZ; 用量依存性 感受性～ 耐性 FLCZ 耐性 カテーテル感染に高率 FLCZ; 感受性 FLCZ; 感受性 カンジダの菌種とフルコナゾール感受性

22 2004-2005, 2,656 strains from 60 centers MIC 50 （ μg/mL ） MIC 90 （ μg/mL ） C. albicans0.0150.03 C. glabrata0.015 C. tropicalis0.030.06 C. krusei0.060.12 C. parapsilosis12 Pfaller MA: J Clin Microbiol 2006; 44: 3533-8 ミカファンギンに対するカンジダの感受性

23 真菌症疑い例 臨床診断例 確定診断例 経験的治療 FLCZ 点滴（ A- Ⅲ） 200-400mg/ 日（ loading 2 日間） MCFG 点滴（ A- Ⅲ） 100mg/ 日 FLCZ 点滴（ A- Ⅲ） 200-400mg/ 日（ loading 2 日間） MCFG 点滴（ A- Ⅲ） 100mg/ 日 標的治療 ■ カンジダ属： FLCZ 点滴（ A- Ⅰ） 400mg/ 日（ loading2 日間） MCFG （ A- Ⅰ）： 100-150mg/ 日 ■C. glabrata 、 C. krusei ： MCFG （ B- Ⅲ）、 VRCZ （ B- Ⅲ） ■ C. ｐ arapsilosis ： FLCZ ■ 難治、血圧低下： VRCZ 点滴静注、 L-AMB 点滴静注、 ITCZ 点滴静注 ■ カンジダ属： FLCZ 点滴（ A- Ⅰ） 400mg/ 日（ loading2 日間） MCFG （ A- Ⅰ）： 100-150mg/ 日 ■C. glabrata 、 C. krusei ： MCFG （ B- Ⅲ）、 VRCZ （ B- Ⅲ） ■ C. ｐ arapsilosis ： FLCZ ■ 難治、血圧低下： VRCZ 点滴静注、 L-AMB 点滴静注、 ITCZ 点滴静注 β-D- グルカン陽性 （ A- Ⅲ） or カンジダ colonization 複数箇所 （ A- Ⅲ） β-D- グルカン陽性 （ A- Ⅲ） or カンジダ colonization 複数箇所 （ A- Ⅲ） 真菌性眼内炎、 中心静脈カテーテル培養陽性で 抜去後も 72 時間発熱継続、 新生児におけるカンジダ尿 真菌性眼内炎、 中心静脈カテーテル培養陽性で 抜去後も 72 時間発熱継続、 新生児におけるカンジダ尿 血培陽性又は膿瘍穿刺液、生検 組織から Candida 属が証明 深在性真菌症の診断・治療ガイドライン 2007 カンジダ診断・治療フローチャート

24 ACTIONs Project  Antifungals  Blood stream infection  Colonization &β-D-glucan 病態 治療開始基 準 治療