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SASV9のLIFETESTとTPHREGを用いた メタアナリシス
東京理科大学 浜田知久馬 中西 豊支 松岡 伸篤 徳茂広太 2004/7/30
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発表構成(予稿とはかなり異なる) PPTファイルはダウンロード可能 http://www.rs.kagu.tus.ac.jp/hamada/
SASV9の生存時間解析プロシジャの機能拡張 LIFETESTによるノンパラメトリック検定と 層を併合した解析 TPHREGによるカテゴリカルデータのモデル化と 交互作用の検討 メタアナリシスの数理 SASによる解析事例 メタアナリシスの問題点と対処
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SASV9の生存時間解析 プロシジャの機能拡張
ＬＩＦＥＴＥＳＴプロシジャ ＳＵＲＶＩＶＡＬ文＋ＯＤＳ ＧＲＡＰＨ：様々なグラフ作成 ＳＴＲＡＴＡ文：ノンパラメトリック検定が4つ追加 ＴＲＥＮＤオプションによる傾向性検定 GROUP=オプションによる層を併合解析 ＴＰＨＲＥＧプロシジャ ＰＨＲＥＧプロシジャのテスト版 ＣＬＡＳＳ文による分類変数と交互作用のモデル化 ＣＯＮＴＲＡＳＴ文による対比を用いた解析
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ODS Graph の機能 ods html; ods graphics on ; proc lifetest data=gehan plots=(s,lls) method=km; time week*remiss(0); strata drug; survival out=out plots=(s,lls,ｃｌ); run; ods graphics off; ods html close;
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カプラン・マイヤープロット
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二重対数プロット
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生存率の95%信頼区間
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SAS V9.1ではＬＩＦＥＴＥＳＴにノンパラメトリック検定が４種類追加された．
ログランク検定 一般化ウイルコクソン検定 Tarone-Ware 検定 Peto-Peto 検定 modified Peto-Peto 検定 Harrington-Fleming 検定
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ノンパラ検定のイメージ 生存率 １ 観測生存率と期待生存率の差 H0の下での 期待生存時間曲線 時間
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ノンパラ検定の統計量 t1< t2<… < tD ：個体のイベント発生時間 ( ti ) 片方の群の
i ：イベント発生時点 ( i=1,2,…,D ) [ tiに対応 ] 片方の群の di ：時点ｔ i における観測死亡数 ei ：時点ｔ i における期待死亡数 w(ti) ：時点 i における重み( w(ti) ≥ 0 )
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時点の重み 検定 重み： ログランク 1 一般化ウイルコクソン Tarone-Ware Peto-Peto
時点の重み 検定 重み： ログランク 1 一般化ウイルコクソン Tarone-Ware Peto-Peto modified Peto-Peto Harrington-Fleming(p,q)
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打ち切りがないときの重みのイメージ 重み 一般化ウイルコクソン(ni) Tarone-Ware ログランク(1) 時間
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ログランク検定 打切りパターンが群間で変わらない前提と比例ハザード性の下で、最も検出力が大きくなる検定
Mantel-Haenszel検定の一般化 Cox-Mantel-Haenszel検定 打切りパターンが群間で変わらない前提と比例ハザード性の下で、最も検出力が大きくなる検定 生存時間が指数分布に従うとき，検出力が最大となる 時間とともに生存関数の差が 開いてくるような場合に 検出力が大きくなる 1 生存率 時間
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一般化ウイルコクソン検定 相対的に試験の前期のイベントを重く評価するため、初期に生存関数の差が開いているような場合に 検出力が大きくなる．
一般化ウイルコクソン検定 Gehan-Breslow流の一般化ウイルコクソン検定 ウイルコクソン検定を途中打ち切りがある場合に拡張 生存時間がロジスティック分布に従うとき、 検出力が最大となる 相対的に試験の前期のイベントを重く評価するため、初期に生存関数の差が開いているような場合に 検出力が大きくなる． 打ち切りがなければ， 生存関数を重みとする Peto-Peto法に等しい． 1 生存率 時間
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Prentice and Marekの論文 WilcoxonとPetoで結果が異なる例
動物実験 癌死がイベント ログランク:X2=6.4 一般化W: X2=0.1 PP:X2=5.9 重み 1 ni Si Peto-Peto 検定の重み 一般化ウイルコクソン 検定の重み 200匹の中間屠殺
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Gehanの白血病データ （ 再発までの時間（週）， *：打切り ） 対照群 (drug=0)
( n=21 ) 6-MP投与群 (drug=1) 6* * 10* * * 19* 20* * 32* 32* 34* 35* ( n=21 ) proc lifetest data=gehan plots=(s) method=km; time time*censor(0); strata drug / all; run;
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カプラン・マイヤーと２重対数プロット
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出力結果 Covariance Matrix for the Log-Rank Statistics DRUG 1 6.25696
Wilcoxon Tarone Peto Modified Peto Fleming 10.251 271.00 51.16 6.362 6.123 6.877 1 -51.16 -6.362 -6.123 -6.877 Covariance Matrix for the Log-Rank Statistics DRUG 1 Covariance Matrix for the Wilcoxon Statistics DRUG 1
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Test of Equality over Strata
出力結果 Test of Equality over Strata Test Chi-Square DF Pr > Chi-Square Log-Rank 1 <.0001 Wilcoxon 0.0002 Tarone 0.0001 Peto Modified Peto Fleming(1)
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性能比較 相対効率 ﾛｸﾞﾗﾝｸとWilcoxon : 0.75 同じ差を検出するN 75 : 100
対照群のハザード関数 相対効率 ﾛｸﾞﾗﾝｸとWilcoxon : 0.75 同じ差を検出するN 75 : 薬剤群のハザード関数 検定法 ﾛｸﾞﾗﾝｸ Tarone Wilcoxon Fleming 重み １ Ｓ Ｓ Ｓ2 Ｐｉｔｍａｎの相対効率 Ｎ=50の検出力
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性能比較 検定法 ﾛｸﾞﾗﾝｸ Tarone Wilcoxon Fleming 重み １ Ｓ0.5 Ｓ Ｓ2
重み １ Ｓ Ｓ Ｓ2 Ｐｉｔｍａｎの相対効率 Ｎ=50の検出力
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性能比較 検定法 ﾛｸﾞﾗﾝｸ Tarone Wilcoxon Fleming 重み １ Ｓ0.5 Ｓ Ｓ2
重み １ Ｓ Ｓ Ｓ2 Ｐｉｔｍａｎの相対効率 Ｎ=50の検出力
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性能比較 検定法 ﾛｸﾞﾗﾝｸ Tarone Wilcoxon Fleming 重み １ Ｓ0.5 Ｓ Ｓ2
重み １ Ｓ Ｓ Ｓ2 Ｐｉｔｍａｎの相対効率 Ｎ=50の検出力
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皮膚癌データ u<0 u≒0 u>0
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ＬＩＦＥＴＥＳＴの出力 DOSE Log-Rank 10 -13.863 u1 30 4.814 u2 90 9.048 u3
Rank Statistics DOSE Log-Rank u1 u2 u3 Covariance Matrix for the Log-Rank Statistics Vjl DOSE
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傾向性検定 Z統計量 c1,c2,…,ck：各群に与える係数 u1,u2,…,uk：各群の観測死亡数と期待死亡数の差
Vjl： uｊ,uｌの共分散 対比統計量： 標準誤差： Z統計量 H0の下で標準正規分布にしたがう
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LIFETESTによる解析 proc lifetest data=scancer plots=(s);
time time*censor(0); strata dose / trend all;
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出力結果 Scores for Trend Test DOSE Score 10 30 90 Trend Tests Test
Test Statistic Standard Error z-Score Pr > |z| Log-Rank 3.9733 <.0001 Wilcoxon 4.1409 Tarone 4.0888 Peto 4.1501 Modified Peto 4.1511 Fleming(1) 4.1411
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MULTTESTによる解析 -5 -2 7 10 30 90 DATA SCANCER;SET SCANCER;
IF CENSOR=1 THEN DEATH=2;ELSE DEATH=0; PROC MULTTEST OUTP=OUT;CLASS DOSE; TEST PETO(DEATH/TIME=TIME); CONTRAST ‘DOSE’ ; CONTRAST 'LINEAR' ; 10 30 90 -5 -2 7
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MULTTESTによる解析 u=2480-1659.86=820.1 LIFETESTと一致 p-Values
Variable Contrast Raw DEATH DOSE <.0001 DEATH LINEAR <.0001 観測死亡 期待死亡 OBS _contrast_ _value_ _exp_ _se_ raw_p 33 DOSE 34 LINEAR u= =820.1 LIFETESTと一致
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層を併合した解析 すい臓癌データ proc lifetest data=pcancer; time time*censor(1);
イベント：癌死 生存時間（月）：手術時点からすい臓癌による死亡までの期間 stage： 3=ステージⅢ(n=44) 4=ステージⅣ(n=39) treat： 0=術中照射なし(n=22) 1=術中照射あり(n=61) proc lifetest data=pcancer; time time*censor(1); strata stage / group=treat all;
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層を併合した解析
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カプラン・マイヤープロット STAGE Ⅲ STAGE Ⅳ
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Stratified Test of Equality over Group
出力結果 Stratified Test of Equality over Group Test Chi-Square DF Pr > Chi-Square Log-Rank 5.8007 1 0.0160 Wilcoxon 3.6392 0.0564 Tarone 4.4655 0.0346 Peto 3.7857 0.0517 Modified Peto 3.7123 0.0540 Fleming(1) 3.7530 0.0527
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TPHREGプロシジャ 1)PHREGプロシジャのTest版 ２）CLASS文によるカテゴリカル変数のモデル化
EFFECT，GLM，ORDINAL，POLY，REF， ORTHEFFECT，ORTHORDINAL，ORTHPOLY ORTHREF ３）交互作用項のモデル化と交互作用項を含めた 変数選択 ４）CONTRAST文を用いた対比による解析
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CLASS文 PARAM=オプション GLM EFFECT REF Effect Coding Design Matrix A A1 A2
Design Matrix A A1 A2 A5 1 2 5 7 -1 GLM Coding Design Matrix A A1 A2 A5 A7 1 2 5 7 Reference Coding Design Matrix A A1 A2 A5 1 2 5 7
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使い分けは 浜田知久馬(2000) LOGISTICのV. 8の機能拡張.
CLASS文 PARAM=オプション ORDINAL POLY Ordinal Coding Design Matrix A A2 A5 A7 1 2 5 7 Polynomial Coding Design Matrix A APOLY1 APOLY2 APOLY3 1 2 4 8 5 25 125 7 49 343 使い分けは 浜田知久馬(2000) LOGISTICのV. 8の機能拡張. 日本ＳＡＳユーザー会2000論文集，13-38 を参照
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PHREGによる カテゴリカル変数のモデル化
data scancer2;set scancer; select(dose); when(10) do; x1=0 ;x2=0; end; when(30) do; x1=1 ;x2=0; end; when(90) do; x1=0 ;x2=1; end; proc phreg data=scancer2; model time* censor(0)= x1 x2; dose:test x1=x2=0;
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PHREGによる カテゴリカル変数のモデル化
Analysis of Maximum Likelihood Estimates Parameter Standard Wald Pr > Risk Variable DF Estimate Error Chi-Square Chi-Square Ratio X X Linear Hypotheses Testing Wald Pr > Label Chi-Square DF Chi-Square DOSE
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TPHREGによる カテゴリカル変数のモデル化
proc tphreg; class dose/param=ref ref=first; model time*censor(0)=dose;
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TPHREGによる カテゴリカル変数のモデル化
Design Class Value Variables DOSE Type 3 Tests Wald Effect DF Chi-Square Pr > ChiSq DOSE Analysis of Maximum Likelihood Estimates Parameter Standard Hazard Parameter DF Estimate Error Chi-Square Pr>ChiSq Ratio DOSE 4.167 DOSE <
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CONTRAST文による解析 proc tphreg; class dose/param=glm;
model time*censor(0)=dose; contrast ‘DOSE’ dose ; contrast 'LINEAR' dose ; 10 30 90 -5 -2 7
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CONTRAST文による解析 Class Level Information Class Value Design Variables
DOSE Contrast Test Results Wald Contrast DF Chi-Square Pr > ChiSq DOSE LINEAR <.0001
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UFTの延命効果のメタアナリシス 選択基準 (1)対象が非小細胞肺癌 (2)無作為化比較研究 (3)治癒切除後のUFT単独の 術後補助化学療法 (4)対照群が手術単独 (5)追跡期間が5年以上
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Identification of Trials
Focus on: Adjuvant Therapy for NSCLC (Dec/2003) Randomized Controlled Trial Single Chemotherapy with UFT (oral fluoropyrimidines) Computerized Bibliographic Searches Inquiry of Lung Cancer Researchers 2 Trials on UFT(published) 4 Trials on UFT (unpublished) Finally Selected Trials ( 6 Trials on UFT )
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対象研究 201 332 219 172 100 979 2,003 研究 登録期間 症例数 A 西日本肺癌手術の補助化学療法研究会
(西日本肺癌 ２次) – 201 B 西日本肺癌手術の補助化学療法研究会 (西日本肺癌 ４次) – 332 C 東北地区肺癌術後化学療法研究会（東北肺癌) – 219 D Osaka Lung Cancer Study Group (OLCSG) – 172 E 肺癌手術補助化学療法研究会 (ACTLC) – 100 F 日本肺癌術後補助化学療法研究会 (JLCRG) – 979 計 2,003
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ハザード比（生存時間） 統合効果 効果の異質性の検定: c =2.63, p=0.76 A 西日本肺癌 ２次 B 西日本肺癌 ４次
D OLCSG E ACTLC F JLCRG 統合効果 0.77( ) 1.0 2.0 効果の異質性の検定: c =2.63, p=0.76 2 5
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併合効果の推定 各研究の効果：E１,E2 ,E3 ,E4 ,E5 ,E6 統合効果E：各研究の重み付平均
+ + （重み）としては,Eｉの分散の逆数を用いる （Nが大きい研究は が大きくなる）
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メタアナリシスの数理
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平方和の分解公式
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メタアナリシスの数理
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メタアナリシスの数理 E E１ E2 H0:E=0 E3 H0: E1=E2=E3=E4 E4 ２乗＝ ２乗＋ ２乗
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回帰係数の統合
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対数ハザード比の統合（Peto法） 研究を層として併合した検定統計量
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Coxの比例ハザードモデルによる メタアナリシスのモデル
Common effect model exp (b ):統合ハザード比 Trial specific effect model exp (bi): 個々の研究のハザード比 効果の異質性の検定 H0: b1 = b2 = … = bK
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研究間で基準ハザード関数は異なるがハザード比は一定
Common effect model 薬剤群のハザード ハザード比＝ ＝ 対照群のハザード expβ ハザード expβ expβ 時間 研究１ 研究２ 研究３ 研究間で基準ハザード関数は異なるがハザード比は一定
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Trial specific effect model
薬剤群のハザード ハザード比＝ ＝ 対照群のハザード expβ1 ハザード expβ3 expβ2 時間 研究１ 研究２ 研究３ 研究間で基準ハザード関数もハザード比も異なる
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非小細胞肺癌の予後因子と入力コード G 補助化学療法 0: 手術単独群 1: 手術＋補助化学療法 AGE 手術時年齢(連続変数)
0: 手術単独群 1: 手術＋補助化学療法 AGE 手術時年齢(連続変数) SEX 性別 M:男性，F:女性 PT 原発腫瘍 1:pT1 2:pT2 3:pT3 4:pT4 PN 所属リンパ節 0:pN0 1:pN1 2:pN2 3:pN3 SOSIKI 組織型 AD:腺癌 SQ:扁平上皮癌 LC:大細胞癌 ASQ:腺扁平上皮癌
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Trial specific ｅｆｆｅｃｔ and Common effect modelのプログラム
Trial specific ｅｆｆｅｃｔ model proc phreg; model time*censor(1)=g/rl; by study; Common effect model proc phreg ; strata study;
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統合効果の推定と検定 Testing Global Null Hypothesis: BETA=0 Z2：統合効果 の統計量 統合
Test Chi-Square DF Pr > ChiSq Likelihood Ratio Score Wald Analysis of Maximum Likelihood Estimates Parameter Standard Hazard 95% Hazard Ratio Variable DF Estimate Error Chi-Square Pr > ChiSq Ratio Confidence Limits G Z2：統合効果 の統計量 統合 ハザード比 統合対数 ハザード比
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効果の異質性の検定Ｖ８ proc phreg ; model time*censor(1)=ga gb gc gd ge gf/rl;
strata study; ga=0;gb=0;gc=0;gd=0;ge=0;gf=0; if study='A' then ga=g; if study='B' then gb=g; if study='C' then gc=g; if study='D' then gd=g; if study='E' then ge=g; if study='F' then gf=g; Qhomo:test ga=gb=gc=gd=ge=gf; X2:test ga=gb=gc=gd=ge=gf=0;
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ダミー変数 STUDY a b c d e f G ga gb gc gd ge gf
G×STUDY STUDY a b c d e f G ga gb gc gd ge gf A A B B C C D D E E F F
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効果の異質性の検定Ｖ８ X2 9.0117 6 0.1729 X2:test ga=gb=gc=gd=ge=gf=0;
Analysis of Maximum Likelihood Estimates Parameter Standard Hazard 95% Hazard Ratio Variable DF Estimate Error Chi-Square Pr>ChiSq Ratio Confidence Limits GA GB GC GD GE GF Qhomo:test ga=gb=gc=gd=ge=gf; X2:test ga=gb=gc=gd=ge=gf=0; Linear Hypotheses Testing Results Wald Label Chi-Square DF Pr > ChiSq Qhomo X 効果の異質性の検定 カイ２乗の和 の検定
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効果の異質性の検定Ｖ９ proc tphreg; class study g/param=ref ref=first;
model time*censor(1)=g study*g/rl; strata study;
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効果の異質性の検定Ｖ９ Wald Effect DF Chi-Square Pr > ChiSq G 1 0.0032 0.9548
Type 3 Tests Wald Effect DF Chi-Square Pr > ChiSq G STUDY*G Analysis of Maximum Likelihood Estimates Parameter Standard Parameter DF Estimate Error Chi-Square Pr > ChiSq G A研究の効果 G*STUDY B AとBの差 G*STUDY C AとCの差 G*STUDY D AとDの差 G*STUDY E AとEの差 G*STUDY F AとFの差
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TPHREGプロシジャによる変数減少法 proc tphreg;
class sex sosiki pt pn/param=ref ref=first; model time*censor(1) /rl selection=backward; strata study; =sex sosiki pt pn age g sex*sosiki sex*pt･･･ 可能な２次の交互作用 6C2=15通り
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TPHREGプロシジャによる変数減少法(出力１)
Summary of Backward Elimination Effect Number Wald Step Removed In Chi-Square Pr > ChiSq 1 AGE*PT 2 G*SOSIKI 3 AGE*G 4 SOSIKI*PT 5 G*SEX 6 AGE*PN 7 AGE*SEX 8 SEX*PT 9 PT*PN 10 G*PT 11 SEX*PN 12 AGE*SOSIKI 13 SOSIKI*PN 14 G*PN 15 SEX*SOSIKI
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TPHREGプロシジャによる変数減少法(出力２)
Type 3 Tests Wald Effect DF Chi-Square Pr > ChiSq SEX SOSIKI PT PN <.0001 AGE <.0001 G
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TPHREGプロシジャによる調整した解析(プログラム)
proc tphreg; class sex(ref='F') sosiki(ref='AD') pt(ref='1') pn(ref='0') study/param=ref ; model time*censor(1)=sex sosiki pt pn age g /rl ; strata study;
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TPHREGプロシジャによる調整した解析(出力)
Hazard % Hazard Ratio Parameter Ratio Confidence Limits SEX M SOSIKI ASQ SOSIKI LC SOSIKI OT SOSIKI SQ PT PT PT PN PN PN AGE G
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strata study/all group=g;
研究を併合したノンパラ検定 proc lifetest; time time*censor(1); strata study/all group=g;
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研究を併合したノンパラ検定 Stratified Test of Equality over Group Pr >
Test Chi-Square DF Chi-Square Log-Rank Wilcoxon Tarone Peto Modified Peto Fleming(1)
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Kaplan-Meier curve for survival
1.0 0.9 Surg.+UFT 0.8 0.7 Surg. alone 0.6 overall survival 0.5 0.4 5-year OS 7-year OS 0.3 Surg.+UFT Surg. alone 81.8% 77.2% 76.5% 69.5% 0.2 0.1 0.0 1 2 3 4 5 6 7 Years
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V9の拡張とメタアナリシス 1)LIFETESTでログランク以外の研究を併合したノンパラ検定が可能
2)ＴＰＨＲＥＧで研究効果の異質性の評価が， 群*研究の交互作用の検定で可能 ３）ＴＰＨＲＥＧでCLASS文の追加 カテゴリカル変数のモデル化 交互作用のモデル化 カテゴリカル変数と交互作用の変数選択
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メタアナリシスの問題点と対処 研究間の効果の異質性 変量効果モデル（DerSimonian-Laird法）
中西・浜田(2003) SUGIJ2003， 異質性の原因の探索(サブグループ解析） 中西・浜田(2004) 統計学会 公表バイアス funnelプロット trim and fill法 松岡・浜田(2003) SUGIJ2003， Inverse Probability of Publishing Weighted法 松岡・浜田(2004) 統計学会
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第3回医薬統計フォーラム 日時：10月29日(金) 13:00～17:00 場所：東京理科大学森戸記念館 チュートリアルセッション
日時：10月29日(金) 13:00～17:00 場所：東京理科大学森戸記念館 チュートリアルセッション 「メタアナリシスの役割と問題点」 東京理科大学大学院工学研究科 浜田知久馬
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