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LDL-C代謝機構の 新たなパスウェイ PCSK9 野原 淳 先生 監修： 金沢大学大学院 医薬保健学総合研究科 脂質研究講座 特任准教授
監修： 金沢大学大学院 医薬保健学総合研究科 脂質研究講座 特任准教授 野原 淳 先生 サノフィとRegeneron社は、脂質管理の重要性の認知向上とLDLコレステロール治療におけるアンメット メディカルニーズの研究に寄与してまいります。 2015年5月作成 SAJP.ALI
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PCSK9はLDL受容体と結合し分解する 蛋白分解酵素です1）
PCSK9： proprotein convertase subtilisin / kexin type 9;前駆蛋白質転換酵素サブチリシン／ケキシン9型 1）Abifadel M et al .: Nat Genet 34 : , 2003
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PCSK9は2003年に発見されたLDL-C代謝機構の 新しいパスウェイです1-2）
LDLR PCSK9の発見からわずか数ヵ月で LDL-C代謝との関連が明らかになりました 1）Abifadel M et al.: Nat Genet 34 : , 2003 2）Lagace TA et al.: J Clin Invest 116 : , 2006
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PCSK9はLDL受容体数を減らすことで 血中のLDL-Cを増加させます1-3）
LDLR LDL-C PCSK9 PCSK9は肝細胞の表面に発現したLDL受容体と結合後、複合体を形成し、LDL受容体の分解を促進することでLDL受容体数を減少させます。LDL受容体数の減少により血中からのLDL-Cクリアランスが低下し、血中LDL-C濃度を上昇させます 1）Abifadel M et al.: Nat Genet 34 : , 2003 2）Lagace TA et al.: J Clin Invest 116 : , 2006 3）Mayna J et al.: Clin Chem 57 : , 2011
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PCSK9機能喪失型の遺伝子変異例では、一般人に比べ LDL-C値が低く、その結果、心血管系疾患を発症しにくい ことが示されています4-5）
PCSK9遺伝子変異有無別 平均LDL-C値 （mg/dL） 160 120 80 40 ＬＤＬ‐Ｃ値 （n＝45,699） （n＝1,204） Benn M et al 131 112 137 116 p＜0.0001 p＜0.001 （n＝9,232） （n＝301） Cohen JC et al 変異なし 変異保有 -80 PCSK9遺伝子変異例の 虚血性心疾患発症リスク （％） -40 リスク減少率 95％CI, ; p＝0.001 vs 変異なし群 （メタ解析） ; p＝0.003 （Cox比例ハザード分析） 4）Benn M et al.: J Am Coll Cardiol 55: , 2010 5）Cohen JC et al .: NEJM 354 : , 2008
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PCSK9機能獲得型遺伝子変異は、ヘテロ接合体FH、 LDL-C高値、高率の心血管系疾患発症の原因となります1）
の発症 FH：Familial Hypercholesterolemia ; 家族性高コレステロール血症 1）Abifadel M et al.: Nat Genet 34 : , 2003
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PCSK9はスタチン投与によりアップレギュレートされ、 これがスタチンを増量しても十分な脂質低下作用が 得られない要因だと考えられています6）
スタチンによる PCSK9の アップレギュレーション 脂質低下作用 6）Raal F et al.: J Am Heart Assoc, 2013 Apr 24;2(2):e doi: /JAHA
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スタチン治療を行ってもLDL-Cコントロール不良な患者割合
現在の標準的治療を行ったとしても ヘテロ接合体FH患者や心血管イベント高リスク患者では、 十分なLDL-Cのコントロールができていません7-8） スタチン治療を行ってもLDL-Cコントロール不良な患者割合 100 80 60 20 心血管イベント高リスク患者 76% n＝103,800 79% n＝1,249 ヘテロ接合体FH患者 40 7）Jones PH et al.: J Am Heart Assoc, 2012;1:1-10. doi: /JAHA 8）Pijlman AH et al.: Atherosclerosis 209: , 2010
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