北里大学薬学部3年前期選択　2008年4月-7月　12回 担当者　梅山秀明、竹田-志鷹真由子、寺師玄記、加納和彦

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1 分子の立体構造と生命講義　８回目 3-Dimensional Molecular Structure for the Life Science
北里大学薬学部3年前期選択　2008年4月-7月　12回 担当者　梅山秀明、竹田-志鷹真由子、寺師玄記、加納和彦 毎週月曜日4時限　2：30-3：45　港区白金キャンパス1501教室 Hideaki Umeyama, Ph.D., Professor School of Pharmacy, Kitasato University 5-9-1 Shirokane, Minato-ku, Tokyo , Japan phone : fax : 港区白金５－９－１ 北里大学薬学部教授 （理化学研究所客員主管研究員、東北大学未来研客員教授） 梅山秀明

2 統合失調症治療薬 精神疾患である。 統合失調症の発症は１０歳代から３０歳代 急性期には幻覚や妄想などの陽性症状
慢性期には感情の鈍化や意欲の欠如の陰性症状 ２００５年の数は約７６万人、入院患者の平均在院日数は、　６０９日（厚生労働省発表) 3分の１の患者は既存薬で回復が難しいので、より効果の高い薬剤が必要。 世界では、成人の０．７％が発症し、患者数は２４００万人と推定されている。

3 統合失調症治療薬 統合失調症治療の患者の脳の中で、ドーパミンの過剰な情報伝達が起きていると推測され、
ドーパミンニューロンの機能抑制薬が多く、 定型抗精神病薬として、 ドーパミンD2受容体拮抗薬が主流だった。 ただし、定型抗精神病薬は陽性症状にしか効果が期待できない。 近頃、副作用の少ない、陰性症状にも薬効のある、 非定型抗精神病薬である弱いドーパミンD2受容体拮抗薬 が、統合失調症治療薬の主流となりつつある。

4 ドーパミン - Wikipedia ドーパミン（英:Dopamine）は中枢神経系に存在する神経伝達物質で、
アドレナリン、ノルアドレナリンの前駆体でもある。 運動調節、ホルモン調節、快の感情、意欲、学習などに関わる。 セロトニン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ヒスタミン、ドーパミンを総称してモノアミン神経伝達物質と呼ぶ。 またドーパミンは、ノルアドレナリン、アドレナリンと共にカテコール基をもつためカテコールアミンとも総称される。

5 CID: 681 dopamine; Hydroxytyramin; Oxytyramine ...
Properties Computed from Structure: Molecular Weight: g/mol Molecular Formula: C8H11NO2 XLogP: 0.9 Hydrogen Bond Donor Count: 3 Hydrogen Bond Acceptor Count: 3 Rotatable Bond Count: 2 Tautomer Count: 18   more... Descriptors Computed from Structure: IUPAC Name: 4-(2-aminoethyl)benzene-1,2-diol Canonical SMILES: C1=CC(=C(C=C1CCN)O)O InChI: InChI=1/C8H11NO2/c (10)8(11)5-6/h1-2,5,10-11H,3-4,9H2

6 Dopamine D2 receptor 2007/12/25 >gi|118206|sp|P |DRD2_HUMAN D(2) dopamine receptor (Dopamine D2 receptor) MDPLNLSWYDDDLERQNWSRPFNGSDGKADRPHYNYYATLLTLLIAVIVFGNVLVCMAVSREKALQTTTN YLIVSLAVADLLVATLVMPWVVYLEVVGEWKFSRIHCDIFVTLDVMMCTASILNLCAISIDRYTAVAMPM LYNTRYSSKRRVTVMISIVWVLSFTISCPLLFGLNNADQNECIIANPAFVVYSSIVSFYVPFIVTLLVYI KIYIVLRRRRKRVNTKRSSRAFRAHLRAPLKGNCTHPEDMKLCTVIMKSNGSFPVNRRRVEAARRAQELE MEMLSSTSPPERTRYSPIPPSHHQLTLPDPSHHGLHSTPDSPAKPEKNGHAKDHPKIAKIFEIQTMPNGK TRTSLKTMSRRKLSQQKEKKATQMLAIVLGVFIICWLPFFITHILNIHCDCNIPPVLYSAFTWLGYVNSA VNPIIYTTFNIEFRKAFLKILHC

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10 セロトニン - Wikipedia セロトニン (serotonin, 5-hydroxytryptamine, 5-HT) はモノアミン神経伝達物質で視床下部や大脳基底核、延髄の縫線核などに高濃度に分布しているトリプタミン誘導体の一種である。メラトニンはセロトニンから合成される。 トリプトファンから生合成される。人体中には約10ミリグラムのセロトニンが存在しており、そのうちの90%は小腸の粘膜にあるクロム親和細胞（EC細胞とも呼ばれる）内にある。 クロム親和細胞はセロトニンを合成する能力を持っており、ここで合成されたセロトニンは腸などの筋肉に作用し、消化管の運動に大きく関係している。ここで合成されたセロトニンの一部（総量の約8%）は血小板に取り込まれ、血中で必要に応じて用いられる。 残りの2%のセロトニンは中枢神経系にあり、これらが人間の精神活動に大きく影響している。 日常生活から、うつ病や神経症などの精神疾患（無論全てではない）に至るまでセロトニンの影響が注目されるようになり、 近年では、セロトニン系に作用する薬物を用いることによって、これらの疾病を治療することができるようになった。 主な薬物に SSRI や SNRI があり、両者共シナプスから放出されたセロトニンの再吸収を阻害する事により、症状を改善する。片頭痛の原因の一つとして知られている（過剰分泌により発症すると見られている）。

11 セロトニン - Wikipedia セロトニン症候群（セロトニンしょうこうぐん）は脳内のセロトニン濃度が高すぎる事によって引き起こされる症状である。 セロトニン症候群の症状は軽いものから、頭痛、めまい、嘔吐、昏睡、そして死亡である。 症状は3つの主要な神経系に影響を与える。 自律神経系: 体温の上昇、異常発汗、緊張、高血圧、心拍数の増加、吐き気、下痢 体神経系および筋肉: 筋肉の痙攣、緊張と緩和の繰り返し（例: あご。歯をがちがちさせる）、反射亢進、硬直、振戦 脳認識機能: 混乱、興奮、錯乱、頭痛、昏睡 セロトニン症候群は通常、セロトニン作動系の薬品との相互作用によって発生する。 例として、現在のモノアミン酸化酵素阻害剤とSSRI、またデキストロメトルファンとSSRIの組み合わせでも発生する。SSRIの過量服用によっても発生する。高齢者は特に注意を要する。 " より作成

12 うつ病（うつびょう、鬱病、欝病） 気分障害の一種であり、抑うつ気分や不安・焦燥、精神活動の低下、食欲低下、不眠などを特徴とする精神疾患である。 従来「こころの病気」とされてきたが、最近の研究では「脳の病気」ととらえ、うつ病患者の脳内に不足している脳内物質（ドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニンなど）の分泌を促進させる薬物療法などが主流になってきている。 あまり生活に支障をきたさないような軽症例から、自殺企図など生命に関わるような重症例まで存在する。うつ病を反復する症例では、20年間の経過観察で自殺率が10%程度とされている。 なお、男女比では、男性より女性のほうがうつ病に罹患しやすいとされている[1]。

13 セロトニン、うつ病との関係 マイナス思考を脳生理学見地から見れば、脳内の神経伝達物質であるモノアミンという物質の不足が原因であると考えられている。モノアミンには、セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリンなどがあるが、うつ病との関係も指摘される。 うつ病では特に、セロトニンの影響が大きく関わっており、セロトニンが減少することによって自律神経の制御がうまく機能できなくなり、うつ状態が生じる。 うつ病の代表的治療薬であるSSRIには、セロトニンを再吸収するセロトニン・トランスポーターを阻害（セロトニン・レセプターの中でも特に5-HT2レセプターが減少）することで、シナプス間隙のセロトニンの量を増やす働きがある。 日照不足がセロトニン不足を助長することも知られ、北欧などで季節性うつ病といって秋～冬にうつ病患者が増加するが、日照時間が原因と言われている。また最近の研究ではパーキンソン病の患者にもマイナス思考に陥りやすい傾向があることが指摘されている。

14 セロトニン受容体 – Wikipedia 現在知られているセロトニン受容体は11ある。 各種セロトニン5-HT受容体及び作動薬/拮抗薬
セロトニン受容体（-じゅようたい、Serotonin receptor, 5-HT receptor）は主に中枢神経系にあるGタンパク質結合受容体の一種である。 5-HT2A中枢神経系: neuronal excitation, behavioural effects; smooth muscle: contraction, vasoconstriction / dilatation; platelets: aggregationα-methyl-5-HT, LSD (中枢神経系)en:ketanserin, cyproheptadine, pizotifen, LSD (PNS), 非定型抗精神病薬(Atypical antipsychotic) 5-HT2C中枢神経系, en:choroid plexus: en:cerebrospinal fluid (CSF) secretionα-methyl-5-HT, en:agomelatine, LSD (中枢神経系)mesulergine, en:agomelatine, LSD (PNS) 5-HT1A中枢神経系: neuronal inhibition, behavioural effects (sleep, feeding, thermoregulation, 不安)クエン酸タンドスピロン, en:buspironespiperone, methiothepin, en:ergotamine, ヨヒンビン

15 serotonin_2HT2A_2HT1A_2HT2Cor1C

16 CID: 5202 serotonin; Enteramine; Serotonine ...

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19 CID: 774 histamine; Ergotidine; Ergamine ...

20 CID: 774 histamine; Ergotidine; Ergamine ...
Properties Computed from Structure: Molecular Weight: g/mol Molecular Formula: C5H9N3 XLogP: -0.7 Hydrogen Bond Donor Count: 2 Hydrogen Bond Acceptor Count: 3 Rotatable Bond Count: 2 Tautomer Count: 2   more... Descriptors Computed from Structure: IUPAC Name: 2-(3H-imidazol-4-yl)ethanamine Canonical SMILES: C1=C(NC=N1)CCN InChI: InChI=1/C5H9N3/c /h3-4H,1-2,6H2,(H,7,8)/f/h8H

21 ヒスタミンの作用発現とレセプター http://homepage2.nifty.com/uoh/kiso/z_histamine.htm
ヒスタミン受容体は現在3種類のサプタイプ（Ｈ1、H2、H3） 即時型免疫反応により、主として肥満細胞から遊離したヒスタミンは種々の組織を標的とする． 血管系（毛細血管、血管平滑筋、血管内皮）、 気管支平滑筋、 腸管平滑筋 などは代表的な標的組織である。 これらの組織にはヒスタミン受容体サブタイプのうち主としてH1受容体が発現する。 そのためにH1拮抗薬（抗ヒスタミン薬）は種々のアレルギー疾患の治療薬として用いられる． H2拮抗薬は消化性漬瘍の治療薬である． 中枢神経系にはヒスタミン神経系が存在する． 中枢神経系には3種類のヒスタミン受容体サブタイプがすべて発現する． H1、H2受容体は神経細胞以外にグリア細胞にも発現し、 ヒスタミン神経は神経細胞、グリア細胞を標的とする。 ヒスタミン神経系は種々の中枢機能に関与する。 H3受容体はおもに中枢神経系に発現し、 ヒスタミン神経終末からのヒスタミン遊離を抑制するオートレセプターとして同定された． さらに、ヒスタミン神経系以外の神経終末にも発現し、伝達物質遊離を抑制する。

22 ヒスタミンH2受容体拮抗薬 フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
ヒスタミンH2受容体拮抗薬の原型となっているシメチジンはアメリカのスミスクライン&フレンチ・ラボラトリーズ（SK&F、現在のグラクソ・スミスクライン）でジェームズ・ブラックらの研究によって合成された。 ヒスタミンH2受容体拮抗薬は胃の壁細胞にあるヒスタミンH2受容体を競合的に拮抗する。これにより平時の胃酸の分泌および食物による胃酸の分泌の双方を抑制する。これには2通りのしくみがあると考えられている。ヒスタミンがH2受容体に結合するのを妨げるのと、ガストリンやアセチルコリンの持つ胃酸分泌刺激作用が弱まるということである。 ヒスタミンH2受容体拮抗薬

23 ヒスタミンの作用発現とレセプター とくにH1受容体を介する機能が明らかにされており、 覚醒作用 食欲調節 飲水調節 体温調節 平衡感覚調節
神経内分泌調節 痙攣抑制 などの機能に関与する。

24 抗ヒスタミン薬（こうひすたみんやく）は、ヒスタミンの作用を抑制する薬品である。特にH1受容体拮抗薬
アレルギーの中でI型（アナフィラキシー型）は、抗原 + IgE抗体が肥満細胞等のIgE受容体に作用し、ヒスタミン、セロトニン、ロイコトリエン等を放出させるのが契機となって起る。ヒスタミンには血管拡張作用があり、この作用によりアレルギーの症状である、くしゃみ、鼻水などが発生する。風邪のアレルギー症状も同一の機序による。 この作用をになうヒスタミン受容体はH1受容体と呼ばれ、抗ヒスタミン薬はこの受容体の作用を抑制することで、アレルギー症状を抑える。したがってアレルギーそのものや風邪そのものを治す薬ではない。 また、後述のように中枢神経系に作用して眠気を引き起こすことがあるので、服用後は四輪車、オートバイ、工作機械の運転といった、危険をともなう作業には従事しないことが勧められている。

25 Histamine H1 receptor 2007/12/28
>gi|547645|sp|P |HRH1_HUMAN Histamine H1 receptor MSLPNSSCLLEDKMCEGNKTTMASPQLMPLVVVLSTICLVTVGLNLLVLYAVRSERKLHTVGNLYIVSLS VADLIVGAVVMPMNILYLLMSKWSLGRPLCLFWLSMDYVASTASIFSVFILCIDRYRSVQQPLRYLKYRT KTRASATILGAWFLSFLWVIPILGWNHFMQQTSVRREDKCETDFYDVTWFKVMTAIINFYLPTLLMLWFY AKIYKAVRQHCQHRELINRSLPSFSEIKLRPENPKGDAKKPGKESPWEVLKRKPKDAGGGSVLKSPSQTP KEMKSPVVFSQEDDREVDKLYCFPLDIVHMQAAAEGSSRDYVAVNRSHGQLKTDEQGLNTHGASEISEDQ MLGDSQSFSRTDSDTTTETAPGKGKLRSGSNTGLDYIKFTWKRLRSHSRQYVSGLHMNRERKAAKQLGFI MAAFILCWIPYFIFFMVIAFCKNCCNEHLHMFTIWLGYINSTLNPLIYPLCNENFKKTFKRILHIRS

26 >2RH1DRD2_HUMAN_1 #gi 118206|sp|P14416
>2RH1DRD2_HUMAN_1 #gi |sp|P |DRD2_HUMAN D(2) dopamine receptor (Dopamine D2 receptor) >2RH15HT2A_HUMAN_2 #gi |sp|P |5HT2A_HUMAN 5-hydroxytryptamine receptor 2A (5-HT-2A)(Serotonin receptor 2A) (5-HT-2) >P35367HRH1_HUMAN_1 #gi |sp|P |HRH1_HUMAN Histamine H1 receptor

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33 Histamine H1 receptor

34 Histamine H1 receptor

35 Histamine H1 receptor

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39 アドレナリン - Wikipedia アドレナリン (adrenaline) （英名：アドレナリン、米名：エピネフリン、IUPAC組織名：4-[1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル]ベンゼン-1,2-ジオール）とは、副腎髄質より分泌されるホルモンであり、また、神経節や脳神経系における神経伝達物質でもある。分子式はC9H13NO3。 ストレス反応の中心的役割を果たし、血中に放出されると心拍数や血圧を上げ、瞳孔を開きブドウ糖の血中濃度（血糖値）を上げる作用などがある。 アドレナリンはカテコールアミン（アドレナリン、ノルアドレナリンおよびドパミン）の一つである。L-チロシンからL-ドーパを経て順にドパミン、ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)、アドレナリン（エピネフリン）と生合成される

40 アドレナリン - Wikipedia アドレナリンは心停止時に用いたり、アナフィラキシーショックや敗血症に対する血管収縮薬や、気管支喘息発作時の気管支拡張薬として用いられる。有害反応には、動悸、心悸亢進、不安、頭痛、振戦、高血圧などがある。 心停止の4つの病態、すなわち心室細動、無脈性心室頻拍、心静止、無脈性電気活動のいずれに対してもアドレナリンは第1選択として長く使用されてきたが、近年ではバソプレシンが救命率、生存退院率が共に上回ることが証明されバソプレシンに第1選択の座を譲りつつある。静脈内投与の場合、初回投与量は1mgである。血中半減期は3分から5分なので、3分から5分おきに1mgを繰り返し投与する。 また局所麻酔剤に10万分の1程度添加して、麻酔時間の延長、局所麻酔剤中毒の予防、手術時出血の抑制を図ることもある。 代謝はまずモノアミン酸化酵素によって酸化され、最終的にはバニリルマンデル酸として尿中に排泄される。 商品名として、エピスタ、ボスミン、エピペンがある。

41 CID: 5816 epinephrine; adrenaline; l-Adrenaline ...

42 CID: 5816 epinephrine; adrenaline; l-Adrenaline ...
Properties Computed from Structure: Molecular Weight: g/mol Molecular Formula: C9H13NO3 XLogP: 0.5 Hydrogen Bond Donor Count: 4 Hydrogen Bond Acceptor Count: 4 Rotatable Bond Count: 3 Tautomer Count: 10   more... Descriptors Computed from Structure: IUPAC Name: 4-[(1R)-1-hydroxy-2-methylaminoethyl]benzene-1,2-diol Canonical SMILES: CNCC(C1=CC(=C(C=C1)O)O)O Isomeric SMILES: InChI: InChI=1/C9H13NO3/c (13) (11)8(12)4-6/h2-4,9-13H,5H2,1H3/t9-/m0/s1

43 Alpha-1A adrenergic receptor
>gi| |sp|P |ADA1A_HUMAN Alpha-1A adrenergic receptor (Alpha 1A-adrenoceptor) (Alpha 1A- adrenoreceptor) (Alpha-1C adrenergic receptor) (Alpha-adrenergic receptor 1c) MVFLSGNASDSSNCTQPPAPVNISKAILLGVILGGLILFGVLGNILVILSVACHRHLHSVTHYYIVNLAV ADLLLTSTVLPFSAIFEVLGYWAFGRVFCNIWAAVDVLCCTASIMGLCIISIDRYIGVSYPLRYPTIVTQ RRGLMALLCVWALSLVISIGPLFGWRQPAPEDETICQINEEPGYVLFSALGSFYLPLAIILVMYCRVYVV AKRESRGLKSGLKTDKSDSEQVTLRIHRKNAPAGGSGMASAKTKTHFSVRLLKFSREKKAAKTLGIVVGC FVLCWLPFFLVMPIGSFFPDFKPSETVFKIVFWLGYLNSCINPIIYPCSSQEFKKAFQNVLRIQCLCRKQ SSKHALGYTLHPPSQAVEGQHKDMVRIPVGSRETFYRISKTDGVCEWKFFSSMPRGSARITVSKDQSSCT TARVRSKSFLQVCCCVGPSTPSLDKNHQVPTIKVHTISLSENGEEV

44 1e-176(466,1-466)100%gb|AAQ | adrenergic alpha 1A receptor [Homo sapiens] sp|P35348 sp ncbi|ADA1A_HUMAN Alpha-1A adrenergic receptor (Alpha 1A-adrenoceptor) (Alpha 1A-adrenoreceptor) (Alpha-1C adrenergic receptor) (Alpha adrenergic receptor 1c) gb|AAB | adrenergic alpha-1c receptor protein dbj|BAC | seven transmembrane helix receptor [Homo sapiens]; Length=466FAMD 1e-127(460,72-531)45%emb|CAH | ADRA1D [Homo sapiens] emb|CAC | ADRA1D [Homo sapiens] dbj|BAA | alpha1A/D adrenergic receptor [Homo sapiens] sp|P25100 sp ncbi|ADA1D_HUMAN Alpha-1D adrenergic receptor (Alpha 1D-adrenoceptor) (Alpha 1D-adrenoreceptor) (Alpha-1A adrenergic receptor) (Alpha adrenergic receptor 1a) gb|AAB | adrenergic alpha-1a receptor protein gb|AAB | alpha 1a/d adrenergic receptor ref|NP_ | alpha-1D-adrenergic receptor [Homo sapiens]; Length=572FAMD 1e-85(257,6-262)36%gb|AAB | alpha2B-adrenergic receptor [Homo sapiens] gb|AAS | adrenergic receptor alpha 2B [Homo sapiens] ref|NP_ | alpha-2B-adrenergic receptor [Homo sapiens] sp|P18089 sp ncbi|ADA2B_HUMAN Alpha-2B adrenergic receptor (Alpha-2B adrenoceptor) (Alpha-2B adrenoreceptor) (Alpha-2 adrenergic receptor subtype C2); Length=450FAMD 3e-93(338,19-356)34%gb|AAR | adrenergic receptor beta 3 [Homo sapiens] emb|CAA | Beta 3 adrenergic receptor [Homo sapiens] gb|AAY | adrenergic, beta-3-, receptor [Homo sapiens] ref|NP_ | adrenergic, beta-3-, receptor [Homo sapiens] gb|AAH | Adrenergic, beta-3-, receptor [Homo sapiens] sp|P13945 sp ncbi|ADRB3_HUMAN Beta-3 adrenergic receptor (Beta-3 adrenoceptor) (Beta-3 adrenoreceptor) emb|CAA | beta-3-adrenergic receptor [Homo sapiens]; Length=408FAMD 1e-111(356,33-388)33%gb|AAS | adrenergic, beta-1-, receptor [Homo sapiens] gb|AAD | beta-1- adrenergic receptor [Homo sapiens] sp|P08588 sp ncbi|ADRB1_HUMAN Beta-1 adrenergic receptor (Beta-1 adrenoceptor) (Beta-1 adrenoreceptor); Length=477FAMD 1e-104(361,6-366)33%gb|AAH | 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1F [Homo sapiens] ref|NP_ | 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1F [Homo sapiens] gb|AAM | 5-hydroxytryptamine receptor 1F [Homo sapiens] sp|P30939 sp ncbi|5HT1F_HUMAN 5-hydroxytryptamine 1F receptor (5-HT-1F) (Serotonin receptor 1F) gb|AAA | serotonin receptor gb|AAA | serotonin receptor; Length=366FAMD 2e-97(341,17-357)32%ref|NP_ | 5-hydroxytryptamine receptor 5A [Homo sapiens] emb|CAA | 5-HT5A serotonin receptor [Homo sapiens] gb|AAM | 5-hydroxytryptamine receptor 5A [Homo sapiens] gb|AAI | 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 5A [Homo sapiens] gb|EAL | 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 5A [Homo sapiens] sp|P47898 sp ncbi|5HT5A_HUMAN 5-hydroxytryptamine 5A receptor (5-HT-5A) (Serotonin receptor 5A) (5-HT-5); Length=357FAMD 2e-84(269,11-279)32%ref|NP_ | alpha-2A-adrenergic receptor [Homo sapiens] gb|AAZ | alpha2A adrenergic receptor [Homo sapiens] emb|CAH | adrenergic, alpha-2A-, receptor [Homo sapiens] gb|AAH | Alpha-2A-adrenergic receptor [Homo sapiens] gb|AAK | alpha-2A adrenergic receptor [Homo sapiens] gb|AAK | alpha-2A adrenergic receptor [Homo sapiens] gb|AAF | alpha 2A adrenergic receptor [Homo sapiens] gb|AAG | adrenergic receptor alpha-2A [Homo sapiens] gb|AAH | Alpha-2A-adrenergic receptor [Homo sapiens] sp|P08913 sp ncbi|ADA2A_HUMAN Alpha-2A adrenergic receptor (Alpha-2A adrenoceptor) (Alpha-2A adrenoreceptor) (Alpha-2AAR) (Alpha-2 adrenergic receptor subtype C10) gb|ABB | adrenergic, alpha-2A-, receptor [Homo sapiens]; Length=450

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46 Alpha-2A adrenergic receptor
ef|NP_ | alpha-2A-adrenergic receptor [Homo sapiens] gb|AAZ | alpha2A adrenergic receptor [Homo sapiens] emb|CAH | adrenergic, alpha-2A-, receptor [Homo sapiens] gb|AAH | Alpha-2A-adrenergic receptor [Homo sapiens] gb|AAK | alpha-2A adrenergic receptor [Homo sapiens] gb|AAK | alpha-2A adrenergic receptor [Homo sapiens] gb|AAF | alpha 2A adrenergic receptor [Homo sapiens] gb|AAG | adrenergic receptor alpha-2A [Homo sapiens] gb|AAH | Alpha-2A-adrenergic receptor [Homo sapiens] sp|P08913 sp ncbi|ADA2A_HUMAN Alpha-2A adrenergic receptor (Alpha-2A adrenoceptor) (Alpha-2A adrenoreceptor) (Alpha-2AAR) (Alpha-2 adrenergic receptor subtype C10) gb|ABB | adrenergic, alpha-2A-, receptor [Homo sapiens]; Length=450 >P08913ADA2A_HUMAN_1 #gi |sp|P |ADA2A_HUMAN Alpha-2A adrenergic receptor (Alpha-2A adrenoceptor) (Alpha-2A adrenoreceptor) (Alpha-2AAR) (Alpha-2 adrenergic receptor subtype C10) MGSLQPDAGNASWNGTEAPGGGARATPYSLQVTLTLVCLAGLLMLLTVFGNVLVIIAVFTSRALKAPQNLFLVSLASADILVATLVIPFSLANEVMGYWYFGKAWCEIYLALDVLFCTSSIVHLCAISLDRYWSITQAIEYNLKRTPRRIKAIIITVWVISAVISFPPLISIEKKGGGGGPQPAEPRCEINDQKWYVISSCIGSFFAPCLIMILVYVRIYQIAKRRTRVPPSRRGPDAVAAPPGGTERRPNGLGPERSAGPGGAEAEPLPTQLNGAPGEPAPAGPRDTDALDLEESSSSDHAERPPGPRRPERGPRGKGKARASQVKPGDSLPRRGPGATGIGTPAAGPGEERVGAAKASRWRGRQNREKRFTFVLAVVIGVFVVCWFPFFFTYTLTAVGCSVPRTLFKFFFWFGYCNSSLNPVIYTIFNHDFRRAFKKILCRGDRKRIV

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52 アドレナリン受容体 - Wikipedia アドレナリン、ノルアドレナリンを始めとするカテコールアミン類によって活性化されるGタンパク共役型（ムスカリン性）の受容体である。主に心筋や平滑筋に存在し、脳や脂肪細胞にもある。アドレナリン受容体とは、漠然と「カテコールアミンが作用する受容体」という意味として用いられる。そのため海外ではアドレナリン受容体はノルアドレナリン受容体(noradrenergic receptor)と称されることもある。

53 アドレナリン受容体 型分類 アドレナリン受容体は現在α1、α2、βの三種類と、更に３つずつのサブタイプに分類されている。これらサブタイプの存在は、アゴニストの特異的作用から推測されていたものを、1948年Raymond Ahlquistの実験によってαとβの2種類が証明された。その後より選択性の高いアゴニストの開発が進み、現在のような分類がなされた。 α1（α1A、α1B、α1C）：血管収縮、瞳孔散大、心収縮力増大、立毛、前立腺収縮などに関与 α2（α2A、α2B、α2C）：血小板凝集、脂肪分解抑制のほか様々な神経系作用に関与 β1（β1、β2、β3）　　：心収縮力増大、子宮平滑筋弛緩、脂肪分解活性化に関与

54 アドレナリン受容体 作動薬と拮抗薬 α、β共通の作動薬：アドレナリン、ノルアドレナリン α作動薬：フェニレフリン、クロニジン
アドレナリン受容体　作動薬と拮抗薬 α、β共通の作動薬：アドレナリン、ノルアドレナリン α作動薬：フェニレフリン、クロニジン β作動薬：ドブタミン、イソプロテレノール、テルブタリン、リトドリン α、β共通の拮抗薬：ラベタロール、カルベジロール α拮抗薬：プラゾシン、フェントラミン、ドキサゾシン、フェノキシベンザミン、ヨヒンビン β拮抗薬：プロプラノロール、メトプロロール、ブトキサミン

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57 Beta-1 adrenoceptor gb|AAS | adrenergic, beta-1-, receptor [Homo sapiens] gb|AAD | beta-1-adrenergic receptor [Homo sapiens] sp|P08588 sp ncbi|ADRB1_HUMAN Beta-1 adrenergic receptor (Beta-1 adrenoceptor) (Beta-1 adrenoreceptor); Length=477 >P08588ADRB1_HUMAN_1 #gi |sp|P |ADRB1_HUMAN Beta-1 adrenergic receptor (Beta-1 adrenoceptor) (Beta-1 adrenoreceptor) MGAGVLVLGASEPGNLSSAAPLPDGAATAARLLVPASPPASLLPPASESPEPLSQQWTAGMGLLMALIVLLIVAGNVLVIVAIAKTPRLQTLTNLFIMSLASADLVMGLLVVPFGATIVVWGRWEYGSFFCELWTSVDVLCVTASIETLCVIALDRYLAITSPFRYQSLLTRARARGLVCTVWAISALVSFLPILMHWWRAESDEARRCYNDPKCCDFVTNRAYAIASSVVSFYVPLCIMAFVYLRVFREAQKQVKKIDSCERRFLGGPARPPSPSPSPVPAPAPPPGPPRPAAAAATAPLANGRAGKRRPSRLVALREQKALKTLGIIMGVFTLCWLPFFLANVVKAFHRELVPDRLFVFFNWLGYANSAFNPIIYCRSPDFRKAFQRLLCCARRAARRRHATHGDRPRASGCLARPGPPPSPGAASDDDDDDVVGATPPARLLEPWAGCNGGAAADSDSSLDEPCRPGFASESKV

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65 Beta-2 adrenergic receptor
>P07550ADRB2_HUMAN_1 #gi |sp|P |ADRB2_HUMAN Beta-2 adrenergic receptor (Beta-2 adrenoceptor) (Beta-2 adrenoreceptor) MGQPGNGSAFLLAPNRSHAPDHDVTQQRDEVWVVGMGIVMSLIVLAIVFGNVLVITAIAKFERLQTVTNYFITSLACADLVMGLAVVPFGAAHILMKMWTFGNFWCEFWTSIDVLCVTASIETLCVIAVDRYFAITSPFKYQSLLTKNKARVIILMVWIVSGLTSFLPIQMHWYRATHQEAINCYANETCCDFFTNQAYAIASSIVSFYVPLVIMVFVYSRVFQEAKRQLQKIDKSEGRFHVQNLSQVEQDGRTGHGLRRSSKFCLKEHKALKTLGIIMGTFTLCWLPFFIVNIVHVIQDNLIRKEVYILLNWIGYVNSGFNPLIYCRSPDFRIAFQELLCLRRSSLKAYGNGYSSNGNTGEQSGYHVEQEKENKLLCEDLPGTEDFVGHQGTVPSDNIDSQGRNCSTNDSLL

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68 Beta-2 adrenergic receptor

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72 非定型抗精神病薬 統合失調症 非定型抗精神病薬によって、統合失調症の薬物療法にパラダイムシフトが起こりつつある。
それでもまだ、既存薬で治療できない患者がのこされているので、 これまでにない作用メカニズムをもつ非定型抗精神病薬。 新しい作用メカニズムを持つ新薬候補。

73 中枢におけるタキキニン作動性神経の役割 http://hobab.fc2web.com/sub4-Neuropeptide.htm
タキキニン tachykinins と. 呼ばれる一群のペプチド性神経伝達物質は，複数のそうした神経回路において重要な働きをしている 。 神経ペプチド 気道に存在する神経ペプチド（神経ペプタイド：neuropeptide）としては、副交感神経に存在するVIP、知覚神経C線維の末端に存在するSP、NKA、CGRPなどが、知られている。 　SP、NKAは、タキキニン（タヒキニン）と呼ばれる 　知覚神経のC線維の末端には、タキキニンである、NKAが、存在する。 　タキキニンは、ヒスタミンなどにより、知覚神経が刺激されると、軸索反射により放出される。 　迷走神経（副交感神経）を刺激すると、SPなどのタキキニンが、C線維の末端から放出され、血管透過性が亢進し、血漿が血管外に漏出し、浮腫により、皮膚に膨疹が生じる。 　軸索反射などで、C線維の末端から放出される神経ペプチドは、平滑筋収縮（気道収縮、気管支収縮）、血管拡張（皮膚発赤、血流増加）、血管透過性亢進（血漿蛋白漏出による浮腫、粘膜の腫脹、皮膚の膨疹）、粘液分泌亢進、肥満細胞活性化（ヒスタミン遊離）などの作用を示す。 　気道上皮で産生されるACE（キニナーゼＩＩ）も、タキキニンや神経ペプチドを、不活化する。従って、降圧剤でも、ACE阻害剤を服用すると、SPなどのタキキニンや、ブラジキニンの不活化も阻害され、C線維が刺激されるので、空咳が出現することがある。

74 NK3受容体拮抗 タルネタントタルネタント（talnetant） SB-223412 統合失調症、Glaxo SmithKline PhII
[PDF] 新薬（統合失調症）開発状況 ファイルタイプ: PDF/Adobe Acrobat - HTMLバージョン タルネタント（talnetant）、 グラクソスミス. クライン. 統合失調症. フェイズⅡ（米国）. 30. SB グラクソスミス. クライン. 統合失調症. フェイズⅠ（米国）. 31. グリシン（アミノ酸の一種）. （NMDA 型グルタミン酸受容体. 活性化物質）

75 タキキニンNK2/NK3受容体 Dokkyo journal of medical sciences
Vol.31, No.2( ) p. 184 Dokkyo University School of Medicine ISSN: Bibliography 35. カルシトニン遺伝子関連ペプチドはタキキニンNK2/NK3受容体を介して大腸粘膜セロトニン貯蔵細胞からのセロトニン放出を促進する(第31回獨協医学会発表抄録集) 児嶋 修一 1 上田 秀一 2 池田 雅志 3 上川 雄一郎 4 1薬理学,解剖・組織,医総研 2薬理学,解剖・組織,医総研 3薬理学,解剖・組織,医総研 4薬理学,解剖・組織,医総研

76 英国グラクソ・スミスクラインが11月23日に海外で発表したプレスリリース
統合失調症 Talnetant、良好な忍容性を示し、新規治療薬の可能性を有する Talnetantは、統合失調症の治療のためのNK3拮抗剤です。 フェーズ2臨床試験では、高用量投与を受けた患者の小集団で良い有効性を示し、安全性プロフィールおよび忍容性プロフィールも良好で、体重増加もありませんでした。高用量投与を可能とする新しい剤形のフェーズ2臨床試験が現在実施されており、2005年にデータが得られる予定です。また、同患者の小集団における最近のデータは、同化合物が、統合失調症患者の主要な障害であるとの認識が増している認知機能を向上させる可能性があることを示しています。

77 NK3受容体拮抗 タルネタント SB-223412 統合失調症、Glaxo SmithKline PhII
イソキノリンスルホンアミド誘導体を含有する医薬 好ましいNKアンタゴニストとしては、例えばタルネタント又はこれらの薬理学的に許容される塩等が挙げられ、より好ましくはタルネタント等が挙げられる（米国特許 号明細書）。 【0025】 キサンチン誘導体とは、キサンチンの構造類縁体 ...

78 Neuromedin-K receptor NK-3R
>gi|128364|sp|P |NK3R_HUMAN Neuromedin-K receptor (NKR) (Neurokinin B receptor) (NK-3 receptor) (NK-3R) (Tachykinin receptor 3) MATLPAAETWIDGGGGVGADAVNLTASLAAGAATGAVETGWLQLLDQAGNLSSSPSALGLPVASPAPSQP WANLTNQFVQPSWRIALWSLAYGVVVAVAVLGNLIVIWIILAHKRMRTVTNYFLVNLAFSDASMAAFNTL VNFIYALHSEWYFGANYCRFQNFFPITAVFASIYSMTAIAVDRYMAIIDPLKPRLSATATKIVIGSIWIL AFLLAFPQCLYSKTKVMPGRTLCFVQWPEGPKQHFTYHIIVIILVYCFPLLIMGITYTIVGITLWGGEIP GDTCDKYHEQLKAKRKVVKMMIIVVMTFAICWLPYHIYFILTAIYQQLNRWKYIQQVYLASFWLAMSSTM YNPIIYCCLNKRFRAGFKRAFRWCPFIKVSSYDELELKTTRFHPNRQSSMYTVTRMESMTVVFDPNDADT TRSSRKKRATPRDPSFNGCSRRNSKSASATSSFISSPYTSVDEYS

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83 tachykinin receptor NK
1e-151(465,1-465)100%ref|NP_ | tachykinin receptor 3 [Homo sapiens] gb|AAR | tachykinin receptor 3 [Homo sapiens] sp|P29371 sp ncbi|NK3R_HUMAN Neuromedin K receptor (NKR) (Neurokinin B receptor) (NK-3 receptor) (NK-3R) (Tachykinin receptor 3) gb|AAA | neurokinin-3 receptor; Length=465FAMD 1e-108(406,2-407)58%gb|AAH | Tachykinin receptor 1, isoform long [Homo sapiens] gb|AAH | Tachykinin receptor 1, isoform long [Homo sapiens] gb|AAR | tachykinin receptor 1 [Homo sapiens] ref|NP_ | tachykinin receptor 1 isoform long [Homo sapiens] gb|AAB | NK-1 receptor [Homo sapiens] emb|CAA | substance P receptor [Homo sapiens] sp|P25103 sp ncbi|NK1R_HUMAN Substance-P receptor (SPR) (NK-1 receptor) (NK-1R) (Tachykinin receptor 1) gb|AAA | substance P receptor gb|AAA | NK-1 receptor gb|AAA | substance P receptor (long form); Length=407FAMD 1e-107(374,8-381)50%gb|AAP | tachykinin receptor 2 [Homo sapiens] gb|AAB | neurokinin-2 receptor, NK-2 receptor [human, Peptide, 398 aa] sp|P21452 sp ncbi|NK2R_HUMAN Substance-K receptor (SKR) (Neurokinin A receptor) (NK-2 receptor) (NK-2R) (Tachykinin receptor 2); Length=398FAMD

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87 Neuromedin-K receptor NK-3R

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90 [[[ DRD5_HU_2RH1_Aを挿入してモデリング P21918DRD5_HUに対して、 2RH1_A_GHLLTKSPSLNAAKSELDKAIGRNTNGVITKDEAEKLFNQDVDAAVRGILRNAKLKPVYDSLDAVRRAALINMVFQMGETGVAGFTNSLRMLQQK RWDEAAVNLAKSRWYNQTPNRAKRVITTFRTGTWDAを挿入してモデリングする。 ]]] >NK3R_HUMAN_2RH1_A LWSLAYGVVVAVAVLGNLIVIWIILAHKRMRTVTNYFLVNLAFSDASMAAFNTLVNFIYALHSEWYFGANYCRFQNFFPITAVFASIYSMTAIAVDRYMAIIDPLKPRLSATATKIVIGSIWILAFLLAFPQCLYSKTKVMPGRTLCFVQWPEGPKQHFTYHIIVIILVYCFPLLIMGITYTIVGITLWGGEGHLLTKSPSLNAAKSELDKAIGRNTNGVITKDEAEKLFNQDVDAAVRGILRNAKLKPVYDSLDAVRRAALINMVFQMGETGVAGFTNSLRMLQQKRWDEAAVNLAKSRWYNQTPNRAKRVITTFRTGTWDAIPGDTCDKYHEQLKAKRKVVKMMIIVVMTFAICWLPYHIYFILTAIYQQLNRWKYIQQVYLASFWLAMSSTMYNPIIYCCLNKRFRAGFKRAFRWCPFIKVSSYDELELKTTRFHPNRQSSMYTVTRMESMTVVFDPNDADTTRSSRKKRATPRDPSFNGCSRRNSKSASATSSFISSPYTSVDEYS NK3R_HUMAN_2RH1_A

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96 NK3受容体拮抗 talnetant CID: 133090
Talnetant; PDSP1_001725; PDSP2_ CID: IUPAC Name: 3-hydroxy-2-phenyl-N-(1-phenylpropyl)quinoline-4-carboxamide Canonical SMILES: CCC(C1=CC=CC=C1)NC(=O)C2=C(C(=NC3=CC=CC=C32)C4=CC=CC=C4)O InChI: InChI=1/C25H22N2O2/c1-2-20( )27-25(29) (19)26-23(24(22)28) /h3-16,20,28H,2H2,1H3,(H,27,29)/f/h27H Molecular Weight: g/mol Molecular Formula: C25H22N2O2 XLogP: 6.4 Hydrogen Bond Donor Count: 2 Hydrogen Bond Acceptor Count: 3 Rotatable Bond Count: 5 Tautomer Count: 7

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98 tachykinin receptor NK
1e-151(465,1-465)100%ref|NP_ | tachykinin receptor 3 [Homo sapiens] gb|AAR | tachykinin receptor 3 [Homo sapiens] sp|P29371 sp ncbi|NK3R_HUMAN Neuromedin K receptor (NKR) (Neurokinin B receptor) (NK-3 receptor) (NK-3R) (Tachykinin receptor 3) gb|AAA | neurokinin-3 receptor; Length=465FAMD 1e-108(406,2-407)58%gb|AAH | Tachykinin receptor 1, isoform long [Homo sapiens] gb|AAH | Tachykinin receptor 1, isoform long [Homo sapiens] gb|AAR | tachykinin receptor 1 [Homo sapiens] ref|NP_ | tachykinin receptor 1 isoform long [Homo sapiens] gb|AAB | NK-1 receptor [Homo sapiens] emb|CAA | substance P receptor [Homo sapiens] sp|P25103 sp ncbi|NK1R_HUMAN Substance-P receptor (SPR) (NK-1 receptor) (NK-1R) (Tachykinin receptor 1) gb|AAA | substance P receptor gb|AAA | NK-1 receptor gb|AAA | substance P receptor (long form); Length=407FAMD 1e-107(374,8-381)50%gb|AAP | tachykinin receptor 2 [Homo sapiens] gb|AAB | neurokinin-2 receptor, NK-2 receptor [human, Peptide, 398 aa] sp|P21452 sp ncbi|NK2R_HUMAN Substance-K receptor (SKR) (Neurokinin A receptor) (NK-2 receptor) (NK-2R) (Tachykinin receptor 2); Length=398FAMD

99 (NK-1 receptor) (NK-1R) (Tachykinin receptor 1)
>gi|128359|sp|P |NK1R_HUMAN Substance-P receptor (SPR) (NK-1 receptor) (NK-1R) (Tachykinin receptor 1) MDNVLPVDSDLSPNISTNTSEPNQFVQPAWQIVLWAAAYTVIVVTSVVGNVVVMWIILAHKRMRTVTNYF LVNLAFAEASMAAFNTVVNFTYAVHNEWYYGLFYCKFHNFFPIAAVFASIYSMTAVAFDRYMAIIHPLQP RLSATATKVVICVIWVLALLLAFPQGYYSTTETMPSRVVCMIEWPEHPNKIYEKVYHICVTVLIYFLPLL VIGYAYTVVGITLWASEIPGDSSDRYHEQVSAKRKVVKMMIVVVCTFAICWLPFHIFFLLPYINPDLYLK KFIQQVYLAIMWLAMSSTMYNPIIYCCLNDRFRLGFKHAFRCCPFISAGDYEGLEMKSTRYLQTQGSVYK VSRLETTISTVVGAHEEEPEDGPKATPSSLDLTSNCSSRSDSKTMTESFSFSSNVLS P25103NK1R_HUMAN

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102 tachykinin receptor NK
1e-151(465,1-465)100%ref|NP_ | tachykinin receptor 3 [Homo sapiens] gb|AAR | tachykinin receptor 3 [Homo sapiens] sp|P29371 sp ncbi|NK3R_HUMAN Neuromedin K receptor (NKR) (Neurokinin B receptor) (NK-3 receptor) (NK-3R) (Tachykinin receptor 3) gb|AAA | neurokinin-3 receptor; Length=465FAMD 1e-108(406,2-407)58%gb|AAH | Tachykinin receptor 1, isoform long [Homo sapiens] gb|AAH | Tachykinin receptor 1, isoform long [Homo sapiens] gb|AAR | tachykinin receptor 1 [Homo sapiens] ref|NP_ | tachykinin receptor 1 isoform long [Homo sapiens] gb|AAB | NK-1 receptor [Homo sapiens] emb|CAA | substance P receptor [Homo sapiens] sp|P25103 sp ncbi|NK1R_HUMAN Substance-P receptor (SPR) (NK-1 receptor) (NK-1R) (Tachykinin receptor 1) gb|AAA | substance P receptor gb|AAA | NK-1 receptor gb|AAA | substance P receptor (long form); Length=407FAMD 1e-107(374,8-381)50%gb|AAP | tachykinin receptor 2 [Homo sapiens] gb|AAB | neurokinin-2 receptor, NK-2 receptor [human, Peptide, 398 aa] sp|P21452 sp ncbi|NK2R_HUMAN Substance-K receptor (SKR) (Neurokinin A receptor) (NK-2 receptor) (NK-2R) (Tachykinin receptor 2); Length=398FAMD

103 (NK-2 receptor) (NK-2R) (Tachykinin receptor 2)
>gi| |sp|P |NK2R_HUMAN Substance-K receptor (SKR) (Neurokinin A receptor) (NK-2 receptor) (NK-2R) (Tachykinin receptor 2) MGTCDIVTEANISSGPESNTTGITAFSMPSWQLALWATAYLALVLVAVTGNAIVIWIILAHRRMRTVTNY FIVNLALADLCMAAFNAAFNFVYASHNIWYFGRAFCYFQNLFPITAMFVSIYSMTAIAADRYMAIVHPFQ PRLSAPSTKAVIAGIWLVALALASPQCFYSTVTMDQGATKCVVAWPEDSGGKTLLLYHLVVIALIYFLPL AVMFVAYSVIGLTLWRRAVPGHQAHGANLRHLQAKKKFVKTMVLVVLTFAICWLPYHLYFILGSFQEDIY CHKFIQQVYLALFWLAMSSTMYNPIIYCCLNHRFRSGFRLAFRCCPWVTPTKEDKLELTPTTSLSTRVNR CHTKETLFMAGDTAPSEATSGEAGRPQDGSGLWFGYGLLAPTKTHVEI P21452NK2R_HUMAN

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106 分子の立体構造と生命講義　８回目 3-Dimensional Molecular Structure for the Life Science
北里大学薬学部3年前期選択　2008年4月-7月　12回 担当者　梅山秀明、竹田-志鷹真由子、寺師玄記、加納和彦 毎週月曜日4時限　2：30-3：45　港区白金キャンパス1501教室 Hideaki Umeyama, Ph.D., Professor School of Pharmacy, Kitasato University 5-9-1 Shirokane, Minato-ku, Tokyo , Japan phone : fax : 港区白金５－９－１ 北里大学薬学部教授 （理化学研究所客員主管研究員、東北大学未来研客員教授） 梅山秀明