感染症・がんの治療薬 抗菌薬の耐性と副作用.

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1 感染症・がんの治療薬 抗菌薬の耐性と副作用

2 抗菌薬耐性

3 ペニシリン耐性菌の出現 ブドウ球菌のペニシリナーゼ生産性獲得による耐性化 ロンドンの病院内で分離されたペニシリン耐性ブドウ球菌
1946年 15% 1947年 40% 1948年 60%

4 薬剤耐性菌の発生機構 ・突然変異により耐性遺伝子が発生し，耐性変異株が薬剤の選択圧で増加する ストレプトマイシン耐性結核菌（リボソーム変異）
　　ストレプトマイシン耐性結核菌（リボソーム変異） 　　キノロン耐性（DNAジャイレース変異） 　　ホスホマイシン耐性（薬剤能動輸送系変異） 　　試験管内における耐性変異株作成 ・薬剤使用前に存在していた少数の耐性菌株が薬剤の選択圧で増加する 　　セファロスポリナーゼ高生産グラム陰性桿菌 ・感受性菌が外来性の耐性遺伝子を受け入れる 　　Rプラスミドの接合伝達 　　薬剤耐性プラスミドによる形質転換 ・既存の耐性遺伝子の変異により，高度な耐性菌に変化する 　　第３世代セフェムを分解するβ－ラクタマーゼ生産グラム陰性菌

5 薬剤耐性機構 ・酵素による薬剤の不活性化 ・薬剤標的分子の変化による感受性低下 ・薬剤の細胞外への能動排出 ・薬剤透過性の低下
・薬剤標的酵素の代替酵素生産

6 主な抗菌薬における耐性機構 β－ラクタム β－ラクタマーゼによる分解 薬剤低親和性ペプチドグリカントランスペプチダーゼの生産（MRSA）
β－ラクタム β－ラクタマーゼによる分解 薬剤低親和性ペプチドグリカントランスペプチダーゼの生産（MRSA） アミノグリコシド 薬剤の酵素的修飾による不活性化 リボソーム変異による薬剤親和性低下（結核菌） マクロライド rRNAのメチル化による薬剤親和性低下 薬剤の酵素的不活性化 リボソーム変異による薬剤感受性低下 テトラサイクリン リボソーム保護タンパク質の生産 テトラサイクリン排出ポンプ クロラムフェニコール 薬剤の酵素的修飾による不活性化 ホスホマイシン 薬剤の細胞内取り込み低下 薬剤の酵素的修飾による不活性化 バンコマイシン ペプチドグリカンの構造変化による薬剤結合性低下（VRE） サルファ薬，トリメトプリム 薬剤低親和性の葉酸生合成酵素の生産 キノロン DNAジャイレース変異による薬剤感受性低下 細胞膜タンパク質による薬剤の能動排出

7 細菌酵素による薬剤不活性化 β－ラクタム系抗生物質 β－ラクタマーゼ ペニシリン系親和性・・・ペニシリナーゼ
　　ペニシリン系親和性・・・ペニシリナーゼ 　　セファロスポリン系親和性・・・セファロスポリナーゼ 　セリンβ－ラクタマーゼ 　　　ペニシリナーゼ型・・・グラム陽性菌，伝達性（プラスミド，トランスポゾン） 　　　セファロスポリナーゼ型・・・グラム陰性菌 　　　基質拡張型（ESBL）・・・プラスミド性（グラム陰性菌） 　メタロβ－ラクタマーゼ 　　　モノバクタムを除くほとんどのβ－ラクタムを分解 　　　Bacillus属，グラム陰性嫌気性菌　→　緑膿菌，腸内細菌

8 耐性菌によるクロラムフェニコールのアセチル化
クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ グラム陰性菌・・・Rプラスミド 黄色ブドウ球菌・・・非伝達性プラスミド Proteus属・・・染色体上

9 アミノグリコシド系抗菌薬の酵素的修飾による不活性化
アミノグリコシドアセチルトランスフェラーゼ （AAC） カナマイシンの6'位のアセチル化 6' 3' アミノグリコシドホスホトランスフェラーゼ （APH） カナマイシンの3'位のリン酸化 アミノグリコシド アデニリルトランスフェラーゼ （AAD） カナマイシンの4'位のアデニリル化 4'

10 ホスホマイシンの酵素的修飾による不活性化
GSH グルタチオンS－トランスフェラーゼ

11 薬剤標的分子の変化による感受性低下 アミノグリコシド系抗菌薬耐性 バンコマイシン耐性 テトラサイクリン系抗菌薬耐性 キノロン系抗菌薬耐性
　結核菌 　　　リボソーム30Sサブユニットの構成タンパク質変異 　大腸菌（試験管内） 　　　リボソーム30Sサブユニットの構成タンパク質変異（ストレプトマイシン，カナマイシン） 　　　リボソーム50Sサブユニットの構成タンパク質変異（ゲンタマイシン） バンコマイシン耐性 　腸球菌（VRE） vanA（プラスミドTn1546上），vanB（主に染色体Tn1547上） ペプチドグリカンのD-Ala-D-Ala → D-Ala-D-Lac vanC（染色体上） ペプチドグリカンのD-Ala-D-Ala → D-Ala-D-Ser テトラサイクリン系抗菌薬耐性 　レンサ球菌，ブドウ球菌 　　　テトラサイクリンのリボソームへの結合を阻害するタンパク質の生産 キノロン系抗菌薬耐性 　黄色ブドウ球菌，大腸菌 　　　DNAジャイレースのAサブユニットおよびトポイソメラーゼⅣの変異

12 マクロライド・リンコマイシン系抗菌薬耐性
　黄色ブドウ球菌など 　　　リボソーム50Sサブユニットの構成タンパク質変異 　　　リボソーム50Sサブユニット23S rRNAのメチル化 リボソーム メチラーゼ アデニン2058

13 薬剤の細胞外への能動排出 テトラサイクリン排出ポンプ マクロライド排出ポンプ 多剤排出ポンプ グラム陰性菌・・・プラスミド性
　グラム陰性菌・・・プラスミド性 　　　TetA（Rプラスミド） 　グラム陽性菌・・・染色体 　　　TetK マクロライド排出ポンプ 　表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）など 　　　MsrA 多剤排出ポンプ 　緑膿菌・・・多くの抗菌薬に対して自然耐性 　　　強力な多剤排出ポンプを複数持つ

14 薬剤透過性の低下 外膜透過障壁による多剤耐性 ホスホマイシン耐性 グラム陰性菌の外膜
　グラム陰性菌の外膜 　　　分子量の大きい薬剤，疎水性の高い薬剤・・・ポーリン孔を通過しにくい 　　　　　マクロライドなど 　　　ポーリン孔の減少　→　多剤耐性（出現頻度は低い） ホスホマイシン耐性 　グリセロリン酸，グルコース6－リン酸の能動輸送系により菌体内に取り込まれる 　　　能動輸送系遺伝子の欠失変異により耐性化

15 薬剤標的酵素の代替酵素生産 β－ラクタム系抗生物質耐性 サルファ薬，トリメトプリム耐性 黄色ブドウ球菌（MRSA）
　　PBP1～4　→　PBP2'・・・β－ラクタム親和性が低い 　　PBP2'遺伝子（mecA）・・・染色体上（外来） 　腸球菌，肺炎球菌，インフルエンザ菌でも同様の低親和性PBP サルファ薬，トリメトプリム耐性 　大腸菌など（Rプラスミド） 　　薬剤低感受性ジヒドロプテロイン酸シンターゼ遺伝子 　　薬剤低感受性ジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子

16 抗菌薬の副作用

17 抗菌薬の主な副作用 ペニシリン系β－ラクタム アレルギー（ショック，薬疹）
ペニシリン系β－ラクタム アレルギー（ショック，薬疹） セフェム系β－ラクタム アレルギー（ショック，薬疹，ペニシリン系より少ない） カルバペネム系β－ラクタム アレルギー（ショック，薬疹），中枢神経障害，腎障害 アミノグリコシド系 聴覚障害，腎障害 テトラサイクリン系 肝障害，光線過敏症，歯牙着色や骨発育不全（８歳未満小児） マクロライド系 肝障害（エステル誘導体） クロラムフェニコール 造血器障害（再生不良性貧血） リンコマイシン系 菌交代症（偽膜性大腸炎），肝障害 リファンピシン 肝障害 キノロン系 中枢毒性（NSAIDsと併用時），光線過敏症，テオフィリン代謝阻害 グリコペプチド系 腎障害，聴覚障害，アレルギー（ショック，薬疹） エタンブトール 視神経炎

18 薬剤の直接作用による副作用 腎障害 尿細管障害・・・アミノグリコシド系，グリコペプチド系 肝障害
　尿細管障害・・・アミノグリコシド系，グリコペプチド系 肝障害 　肝機能障害，黄疸・・・マクロライド系，イソニアジド，リファンピシン，テトラサイクリン系 神経系障害 　第８脳神経障害（難聴，耳鳴り，眩暈，平衡障害）・・・アミノグリコシド系，グリコペプチド系 　視神経炎・・・エタンブトール 　末梢神経炎・・・イソニアジド 　中枢神経毒性（痙攣，意識障害）・・・カルバペネム系 　神経筋遮断作用（筋無力様症状）・・・アミノグリコシド系，クリンダマシイン 造血器障害 　貧血・・・クロラムフェニコール 　白血球・血小板減少・・・ST合剤 アンタブース（ジスルフィラム）様作用 　アルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害（アルコール摂取時の顔面紅潮，眩暈，嘔吐，頻脈） 　　　N－メチルテトラゾールチオメチル基を有するセフェム系（セフォペラゾン等）

19 アレルギー反応による副作用 アナフィラキシーショック ペニシリン系β－ラクタム（0.04～0.1％）
　　ペニシリン系β－ラクタム（0.04～0.1％） 　　セフェム系β－ラクタム（0.01％未満） 発熱，発疹，血管性浮腫，接触皮膚炎 アレルギー性腎障害・肝障害 レッドマン（レッドネック）症候群・・・顔面，頚部，躯幹の紅斑性充血，かゆみ等 　バンコマイシン（急速静注時），テイコプラニン 光線過敏症 　キノロン系（ロメフロキサシン） 　テトラサイクリン系 　ST合剤

20 抗菌作用に基づく二次的副作用 ビタミン欠乏 菌交代症 腸内細菌群の一部・・・ビタミンB群やビタミンKを生産
　　腸内細菌の減少　→　ビタミン欠乏症 　テトラサイクリン系，β－ラクタム系，クロラムフェニコールの長期投与 菌交代症 　菌交代現象 　　抗菌薬長期投与　→　常在菌減少　→　内在または外来の非感受性菌増殖 　菌交代症 　　薬剤耐性ブドウ球菌，薬剤耐性大腸菌 　　緑膿菌，放線菌，Proteus，Klebsiella，Serratia，真菌 　Clostridium difficileのエンテロトキシンによる偽膜性大腸炎 　　リンコマイシン系，テトラサイクリン系，β－ラクタム系

21 抗菌薬の薬物間相互作用

22 β－ラクタム系抗菌薬の相互作用 アモキシシリン・クラブラン酸，セフジニルなど ビタミンK供給阻害 → ワルファリン（抗凝固薬）の作用増強
ピペラシリン 　メトトレキサート（抗がん剤）の尿中排出抑制　→　毒性増強 カルバペネム系（イミペネム，パニペネム，メロペネムなど），ペネム系（ファロペネム） 　バルプロ酸ナトリウム（抗てんかん薬）血中濃度低下　→　てんかん発作再発 プロベネシド，スルフィンピラゾン（痛風薬），インドメタシン（抗炎症薬） 　ペニシリン系抗生物質の腎尿細管からの排出を阻害　→　血中濃度上昇 フロセミド，エタクリン酸など（利尿薬） 　セフェム系抗生物質の血中濃度上昇，腎障害増強 鉄剤 　セフジニル－鉄イオン錯体形成　→　吸収低下

23 マクロライド系抗菌薬の相互作用 14員環マクロライドによる薬物代謝酵素P450（CYP3A4）阻害 → CYP3A4代謝薬剤の血中濃度上昇
【併用禁忌】 エリスロマイシン，クラリスロマイシン 　ピモジド（向精神薬）・・・QT延長，心室性不整脈等の心血管系副作用 エリスロマイシン，クラリスロマイシン，ロキシスロマイシン 　エルゴタミン製剤（偏頭痛薬）・・・四肢の虚血，血管攣縮等 クラリスロマイシン 　タダラフィル（勃起不全治療薬） 【併用注意】 テオフィリン（抗喘息薬），ワルファリン（抗凝固薬），フェロジピン（降圧薬）， ミダゾラム（麻酔薬），バルプロ酸ナトリウム，カルバマゼピン（抗てんかん薬）， ドセタキセル，ビンブラスチン（抗がん剤），ブロモクリプチン（パーキンソン病治療薬） トリアゾラム（睡眠薬），タクロリムス，シクロスポリン（免疫抑制薬）など クリンダマイシン，リンコマイシン 　マクロライドがリボソームの標的部位に拮抗し，作用減弱

24 アミノグリコシド系抗菌薬の相互作用 アミノグリコシド系抗生物質の副作用と同様の作用をもつ薬剤との併用
　腎毒性，第８脳神経障害，神経遮断作用の増強 デキストラン，ヒドロキシエチルデンプン（血液代用薬） シクロスポリン（免疫抑制薬），アムホテリシンB（抗真菌薬） 　腎毒性増強 エタクリン酸，フロセミド（ループ利尿薬），バンコマイシン（抗生物質） シスプラチン，カルボプラチン，ネダプラチン（抗がん剤） 　腎毒性，聴器毒性増強 麻酔薬，筋弛緩薬　 　神経遮断作用増強　→　呼吸抑制

25 リファンピシンの相互作用 【併用禁忌】 インジナビル，サキナビル，ネルフィナビル，
ホスアンプレナビル，アタザナビル（抗HIVプロテアーゼ阻害薬） ボリコナゾール（抗真菌薬） プラジカンテル（抗吸虫薬） タダラフィル（勃起不全治療薬） 　リファンピシンが薬物代謝酵素P450のほぼすべてを誘導 　　　→ 血中濃度低下

26 テトラサイクリン系抗菌薬の相互作用 カルシウム剤，マグネシウム剤，アルミニウム剤，鉄剤 難溶性のキレート → 吸収阻害
　カルシウム剤，マグネシウム剤，アルミニウム剤，鉄剤 　　難溶性のキレート → 吸収阻害 　ワルファリン（抗凝固薬） 　　ビタミンK供給阻害 → プロトロンビン活性抑制 → 作用増強 　ドキシサイクリン 　　シクロスポリン（免疫抑制薬）の血中濃度を上昇

27 クロラムフェニコールの相互作用 インターフェロンアルファ，インターフェロンベータ 骨髄抑制作用増強
　骨髄抑制作用増強 ワルファリン（抗凝固薬），トルブタミド（血糖降下薬） インスリン製剤，メトトレキサート（抗がん剤） 　作用増強 リファンピシン，バルビツール酸誘導体 　薬物代謝酵素誘導　→　クロラムフェニコールの作用減弱

28 キノロン系抗菌薬の相互作用 【併用禁忌】 シプロフロキサシン ケトプロフェン［非ステロイド抗炎症薬（NSAID）］
　【併用禁忌】 　シプロフロキサシン 　　ケトプロフェン［非ステロイド抗炎症薬（NSAID）］ 　ノルフロキサシン，ロメフロキサシン 　　フェンブフェン，フルルビプロフェン，フルルビプロフェン アキセチル（NSAIDs） 　　　GABA拮抗作用　→　痙攣誘発 　モキシフロキサシン 　　キニジン，アジマリン，プロカインアミド，ジソピラミド，シベンゾリン，ピルメノール， 　　アミオダロン，ソタロール，ニフェカラント（抗不整脈薬） 　　　QT延長，心室性頻拍 　【併用注意】 　ノルフロキサシン，シプロフロキサシン，トスフロキサシン 　　テオフィリン（抗喘息薬）代謝阻害　→　血中濃度上昇 　アルミニウム・マグネシウム含有制酸薬，鉄剤 　　　キノロン系薬剤とキレート形成　→　吸収低下

29 キノロン系抗菌薬の痙攣誘発の強さ 痙攣誘発が弱く，NSAIDの併用による増強作用も小さい薬剤 レボフロキサシン，トスフロキサシン
　レボフロキサシン，トスフロキサシン GABAの受容体結合を阻害する強さの比較 　ノルフロキサシン＞シプロフロキサシン＞トスフロキサシン＞オフロキサシン＞レボフロキサシン フェンブフェンとの併用による痙攣誘発作用の強さ 　ノルフロキサシン・ロメフロキサシン＞シプロフロキサシン 　＞オフロキサシン・レボフロキサシン＞トスフロキサシン フェンブフェン，インドメタシン，フルルビプロフェンとの併用　→　著明なGABA受容体結合阻害 アスピリンとの併用　→　GABA受容体結合阻害なし

30 抗菌薬の相互作用 抗菌薬が他薬の作用を減弱 抗菌薬が他薬の作用・副作用を増強 血中濃度低下
　血中濃度低下 　　カルバペネム系，ペネム系　→　バルプロ酸ナトリウム（抗てんかん薬） 　薬物代謝酵素（P450）誘導 　　リファンピシン 　　　→　インジナビル，ネルフィナビル，ホスアンプレナビルなど（HIVプロテアーゼ阻害薬） 抗菌薬が他薬の作用・副作用を増強 　尿中排出阻害 　　ピペラシリン　→　メトトレキサート（抗がん剤） 　薬物代謝酵素P450（CYP3A4）阻害 　　14員環マクロライド（クラリスロマイシンなど） 　　　　→　ピモジド（抗精神病薬），エルゴタミン製剤（偏頭痛薬）など 　代謝阻害 　　キノロン系　→　テオフィリン（抗喘息薬） 　ビタミンK供給阻害 　　β－ラクタム系，テトラサイクリン系，クロラムフェニコール　→　ワルファリン（抗凝血薬）

31 抗菌薬の相互作用 同一作用による作用減弱 同一標的に対する拮抗作用 同一副作用による副作用増強 リンコマイシン系 ←→ マクロライド系
　同一標的に対する拮抗作用 　　リンコマイシン系　←→　マクロライド系 同一副作用による副作用増強 　腎毒性増強 　　アミノグリコシド系　→　シクロスポリン（免疫抑制薬），アムホテリシンB（抗真菌薬）など 　腎毒性・聴器毒性増強 　　アミノグリコシド系　→　バンコマイシン，シスプラチン（抗がん剤）など 　神経遮断作用増強 　　アミノグリコシド系　→　麻酔薬，筋弛緩薬 　骨髄抑制作用増強 　　クロラムフェニコール → インターフェロンアルファ，インターフェロンベータ（抗肝炎ウイルス薬） 　QT延長，心室性不整脈 　　モキシフロキサシン　→　キニジン，アジマリン，プロカインアミド，ジソピラミド，シベンゾリン， 　　　　　　　　　　　　　　　　　　ピルメノール，アミオダロン，ソタロール，ニフェカラント（抗不整脈薬）

32 抗菌薬の相互作用 他薬が抗菌薬の作用を減弱 他薬が抗菌薬の作用・副作用を増強 吸収阻害 鉄剤 → セフジニル
　吸収阻害 　　鉄剤　→　セフジニル 　　カルシウム剤，マグネシウム剤，アルミニウム剤，鉄剤　→　テトラサイクリン系 　　アルミニウム・マグネシウム含有制酸薬，鉄剤　→　キノロン系 他薬が抗菌薬の作用・副作用を増強 　尿中排出阻害 　　プロベネシド，スルフィンピラゾン（痛風薬），インドメタシン（抗炎症薬）　→　ペニシリン系 　腎毒性増強 　　フロセミド，エタクリン酸など（利尿薬）　→　アミノグリコシド系 　痙攣誘発 　　非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）　→　キノロン系

33 多剤併用療法 病原体を完全に除去する必要がある場合 病原体が変異しやすく感受性が不均一である場合 多剤併用療法の利点 多剤併用療法の欠点
　結核，ハンセン病，HIV感染症，悪性腫瘍 多剤併用療法の利点 　病原体の耐性化を抑制する 　　ある薬剤に耐性になっても，他の薬剤の効力により除去する 　相乗効果のある組合せが存在する 　　β－ラクタムとアミノグリコシドなど 　副作用の軽減 　　一剤あたりの使用量を減らすことによって，副作用を弱める 多剤併用療法の欠点 　多剤耐性菌が出現する可能性がある 　副作用が多種多様となる