当院における造血幹細胞移植の現況 ー 非血縁者間骨髄移植を中心として ー　 愛媛県立中央病院血液内科 原　雅道 ２００４年１０月８日鹿児島.

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1 当院における造血幹細胞移植の現況 ー 非血縁者間骨髄移植を中心として ー　 愛媛県立中央病院血液内科 原　雅道 ２００４年１０月８日鹿児島

2 ANNUAL NUMBERS OF BLOOD AND MARROW TRANSPLANTS WORLDWIDE 1970-2002
5,000 10,000 15,000 20,000 25,000 30,000 35,000 40,000 45,000 Autologous NUMBER OF TRANSPLANTS Allogeneic 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 YEAR

3 AGE OF ALLOTRANSPLANT RECIPIENTS REGISTERED WITH THE IBMTR, 1998-2003
>70y 60-69y 50-59y 40-49y 30-39y 20-29y <20y Non-Myeloablative Traditional

4 PROBABILITY OF SURVIVAL AFTER MYELOABLATIVE TRANSPLANTS FOR AML, By Donor Type and Remission Status - 100 20 40 60 80 HLA-identical sibling, CR1 (N = 3,193) PROBABILITY, % HLA-identical sibling, CR2+ (N = 793) Unrelated, CR2+ (N = 735) Unrelated, CR1 (N = 586) P = 1 2 3 4 6 5 YEARS

5 PROBABILITY OF SURVIVAL AFTER MYELOABLATIVE TRANSPLANTS FOR ALL, AGE >20 YEARS, By Donor Type and Remission Status - 100 20 40 60 80 HLA-identical sibling, CR1 (N = 886) Unrelated, CR1 (N = 314) PROBABILITY, % HLA-identical sibling, CR2+ (N = 336) Unrelated, CR2+ (N = 264) P = 1 2 3 4 6 5 YEARS

6 PROBABILITY OF SURVIVAL AFTER MYELOABLATIVE TRANSPLANTS FOR CML IN CHRONIC PHASE, By Donor Type and Disease Duration - 100 20 40 60 80 HLA-identical sibling, <1y (N = 2,720) HLA-identical sibling, ³1y (N = 1,317) PROBABILITY, % Unrelated, ³1y (N = 951) Unrelated, <1y (N = 677) P = 1 2 3 4 6 5 YEARS

7 急性白血病の化学療法と造血幹細胞移植 1975年 DCMP （大野 名古屋大） 1976年 DCMP 2 step (宇塚 東北大）
1980年　DNR+Ara-C (高橋・原 岡大） 1984年 1987年　BHAC-DMP vs BHAC-DOMP (JALSG AML87) 1988年　ATRAによるM3の治療 1989年　BHAC-DMP vs DCMP (JALSG AML89) 　 1992年　BHAC-DM vs BHAC-EDM　(JALSG AML92)　 1993年 　　　　　 1995年　IDR+Ara-C (JALSG AML95) 　 1997年　IDR+Ara-C (JALSG AML97) 1998年 2000年 　 2001年　IDR+Ara-C vs DNR+Ara-C (JALSG AML201) 　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 同胞間骨髄移植開始 当科での骨髄移植開始 非血縁者間骨髄移植開始 臍帯血移植保険適応 同種末梢血幹細胞移植保険適応

8 宇塚のDCMP 2 段療法 （DCMP 2 step therapy）
DNR 15 – 25 mg/m2 Ara-C 60 – 100 mg/m2 6 - MP 60 – 100 mg/m2 PSL 15 – 30 mg/m2 First Step 7～14日 3～7日休薬 Second Step 3～7日 Target Point ： NCC 15,000/μl WBC 1,200/μl 7～１４日の間にTarget PointになるようDNR、Ara-Cを追加 １９７６年

9 急性白血病の化学療法と造血幹細胞移植 1975年 DCMP （大野 名古屋大） 1976年 DCMP 2 step (宇塚 東北大）
1980年　DNR+Ara-C (高橋・原 岡大） 1984年 1987年　BHAC-DMP vs BHAC-DOMP (JALSG AML87) 1988年　ATRAによるM3の治療 1989年　BHAC-DMP vs DCMP (JALSG AML89) 　 1992年　BHAC-DM vs BHAC-EDM　(JALSG AML92)　 1993年 　　　　　 1995年　IDR+Ara-C (JALSG AML95) 　 1997年　IDR+Ara-C (JALSG AML97) 1998年 2000年 　 2001年　IDR+Ara-C vs DNR+Ara-C (JALSG AML201) 　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 同胞間骨髄移植開始 当科での骨髄移植開始 非血縁者間骨髄移植開始 臍帯血移植保険適応 同種末梢血幹細胞移植保険適応

10 急性骨髄性白血病寛解例のOver All Survival
６５歳以下の症例 46.3% 33.4% 1984 – 2000年 Ehime Prefectural Central Hospital

11 急性リンパ性白血病寛解例のOver All Survival
34例 21.4% 1984 – 2000年 Ehime Prefectural Central Hospital

12 急性白血病の化学療法と造血幹細胞移植 1975年 DCMP （大野 名古屋大） 1976年 DCMP 2 step (宇塚 東北大）
1980年　DNR+Ara-C (高橋・原 岡大） 1984年 1987年　BHAC-DMP vs BHAC-DOMP (JALSG AML87) 1988年　ATRAによるM3の治療 1989年　BHAC-DMP vs DCMP (JALSG AML89) 　 1992年　BHAC-DM vs BHAC-EDM　(JALSG AML92)　 1993年 　　　　　 1995年　IDR+Ara-C (JALSG AML95) 　 1997年　IDR+Ara-C (JALSG AML97) 1998年 2000年 　 2001年　IDR+Ara-C vs DNR+Ara-C (JALSG AML201) 　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 同胞間骨髄移植開始 当科での骨髄移植開始 非血縁者間骨髄移植開始 臍帯血移植保険適応 同種末梢血幹細胞移植保険適応

13 そんな難しいことを当院でしなくても他へ紹介
新しいことを始めるのは難しい！ 骨髄移植 そんな難しいことを当院でしなくても他へ紹介 したらいいのではないか・・・ 救命救急センターICU　無菌室１床 血液内科医師　２名 救命救急センターICUの看護スタッフ 血液内科病棟の看護スタッフ 放射線科 栄養部　など 検討会 研修

14 愛媛県立中央病院血液内科における造血幹細胞移植
移植方法　　　　　　　　　症例数　 　　移植回数 同種骨髄移植　血縁 同種骨髄移植　非血縁 同種末梢血幹細胞移植 同種臍帯血移植 76 例 84 例 16 例 2 例 178 例 82 回 86 回 16 回 3 回 187 回 1989.4～

15 造血幹細胞移植の年次別推移 症 例 数 年 愛媛県立中央病院血液内科

16 急性骨髄性白血病の非血縁者間骨髄移植の成績
Standard risk group High risk group P=0.0789 移植後日数 2004年3月現在 Ehime Prefectural Central Hospital

17 急性骨髄性白血病の血縁者間骨髄移植の成績
Standard risk group High risk group P=0.0004 移植後日数 2004年3月現在 Ehime Prefectural Central Hospital

18 急性リンパ性白血病の非血縁者間骨髄移植の成績
Standard risk group High risk group P=0.3553 移植後日数 2004年3月現在 Ehime Prefectural Central Hospital

19 急性リンパ性白血病の血縁者間骨髄移植の成績
Standard risk group High risk group P=0.0053 移植後日数 2004年3月現在 Ehime Prefectural Central Hospital

20 慢性骨髄性白血病の非血縁者間骨髄移植の成績
Standard risk group High risk group P=0.8863 移植後日数 2004年3月現在 Ehime Prefectural Central Hospital

21 慢性骨髄性白血病の血縁者間骨髄移植の成績
移植後日数 2004年3月現在 Ehime Prefectural Central Hospital

22 成人T細胞性白血病の非血縁者間骨髄移植の成績
移植後日数 2004年3月現在 Ehime Prefectural Central Hospital

23 骨髄非破壊的前処置による非血縁者間骨髄移植
H１５年厚生労働科学研究「谷口斑」の研究費援助

24 対　象 ２００１年１０月～２００４年２月までに愛媛県立中央病院血液内科で施行した非血縁者間骨髄移植症例３４例のうち、骨髄非破壊的前処置を用いて移植した１４例 急性骨髄性白血病（AML） 　１例　（再発期） 成人T細胞性白血病（ATL） ３例　（第１寛解期 2例　寛解導入不能例 1例） 慢性骨髄性白血病（CML） １例　（移行期） 非ホジキンリンパ腫（NHL） ３例　（第２寛解期 2例　寛解導入不能例 1例） 再生不良性貧血　　（SAA）　 　４例　　 ウイルス関連血球貪食症候群（VAHS） １例 慢性活動性EBウイルス感染症（CAEBV） １例 愛媛県立中央病院血液内科

25 年 齢 ：１７～５９歳（中央値３５歳） 男女比 ： ６：８ H L A ：DNA 一致 ７例 １座不一致 ５例 ２座不一致 １例
年　齢 ：１７～５９歳（中央値３５歳） 男女比 ：　６：８ H　L　A ：DNA　一致　　　　　　　　　　７例　 １座不一致　　　　　　　　　　５例 ２座不一致　　　　　　　　　　１例　 ３座不一致　　　　　　　　　　１例　 （血清型１座不一致）　　　　　　 GVHD予防 HLA一致 (DNA一致) 例　Cyclosporin ＋ MTX4回 7例 HLA不一致例 　　　　　 FK-506 ＋ MTX３回　 7例

26 移植前処置 Fludarabine＋Busulfan ＋TBI ７例 Fludarabine ＋Melphalan １例
Fludarabine ＋Melphalan ＋TBI １例 Fludarabine ＋Melphalan ＋Ara-C １例 Fludarabine ＋Cyclophosphamide ＋ATG* ４例 Fludarabine :　 25mg/m2/day×6日間（*は30mg/m2/day×４日間） Busulfan : 　 4mg/kg/day×2日間　　　　　T B I : 2 Gy×2/day×1日 Melphalan : 　 70mg/m2/day×2日間　　 　　Ara-C : 2g/m2×2/day×2日間 Cyclophosphamide : 300mg/m2/day×4日間 A T G : mg/kg/day×4日間（抗ヒト胸腺ウマ免疫グロブリン） 5mg/kg/day×4日間（抗ヒト胸腺ウサギ免疫グロブリン）

27 結 果（１） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 SAA AML(M6) N R NHL(LBL) 2ndCR
結　　果（１） 症例 　　 疾患　　　　　　　　　 年齢 性 NCC(×108/kg) 好中球500 血小板5万　網赤1% キメリズム(STR) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 SAA AML(M6) N R NHL(LBL) ndCR ATLL stCR ATL N R CML AP NHL(DLBCL) 2ndCR ATL stCR NHL(MCL) N R VAHS CAEBV 20 18 34 54 53 35 28 51 38 59 49 17 36 24 M F 3.79 3.6 2.2 4.3 2.7 1.7 3.1 2.1 2.4 3.8 2.8 3.4 2.6 13 - 17 14 25 20 18 15 16 21 22 - 28 19 26 36 16 41 15 - 24 33 25 20 26 19 Donor - Recipient(拒絶) Donor(生着不全)

28 結 果（２） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 SAA AML(M6) N R NHL(LBL) 2ndCR
結　　果（２） 症例 　　 疾患　　　　　　　　　 　 年齢 性 急性GVHD 　 発症日day 慢性GVHD 再発　　 予後 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 SAA AML(M6) N R NHL(LBL) ndCR ATLL stCR ATL N R CML AP NHL(DLBCL) 2ndCR ATL stCR NHL(MCL) N R VAHS CAEBV 20 18 34 54 53 35 28 51 38 59 49 17 36 24 M F Ⅰ / Ⅱ Ⅳ 23 / 61 33 15 50 24 12 45 18 Limited / No Extensive No / Yes 生存 死亡

29 骨髄非破壊的前処置にて非血縁者間骨髄移植を施行した１４例の生存率
56.3% 移植後日数

30 Division of Hematology Ehime Prefectural Central Hospital
白血病に対する造血幹細胞移植の適応 同種移植 ・骨髄移植（allo-BMT) ・末梢血幹細胞移植（allo-PBSCT) ・臍帯血移植（allo-CBCT) Standard Risk High Risk ？ Donor なし 自家移植 ・末梢血幹細胞移植（ auto-PBSCT) ＊Standard Risk : AML 1st and 2nd CR, ALL 1stCR , CML CP ＊High　 Risk : 上記以外 Division of Hematology Ehime Prefectural Central Hospital

31 当科における治療方針 AML JALSG プロトコール JSCT プロトコール 化学療法 第１寛解期
第２寛解期以後の寛解期 同胞（骨髄あるいは末梢血）・非血縁骨髄 非寛解期 同胞（骨髄あるいは末梢血）・非血縁骨髄・臍帯血

32 当科における治療方針 ALL JALSG プロトコール 化学療法 第１寛解期 同胞（骨髄あるいは末梢血）・非血縁骨髄・臍帯血
第２寛解期以後の寛解期 同胞（骨髄あるいは末梢血）・非血縁骨髄・臍帯血 非寛解期 同胞（骨髄あるいは末梢血）・非血縁骨髄・臍帯血

33 当科における治療方針 CML Imatinib 400mg/day po 薬物療法 慢性期 同胞（骨髄あるいは末梢血）・非血縁骨髄 移行期
同胞（骨髄あるいは末梢血）・非血縁骨髄・臍帯血 急性転化期 同胞（骨髄あるいは末梢血）・非血縁骨髄・臍帯血

34 細胞遺伝学的再増悪 あるいはCCRに達しない 細胞遺伝学的再増悪 あるいはCCRに達しない
慢性期未治療慢性骨髄性白血病の治療方針 診断 2004年 Imatinib 内服 HLA一致の同胞（＋） HLA一致の同胞（－） HLA一致同胞間　　　　　　　　　　　　造血幹細胞移植 CCRに達しない　　　　　　　（12カ月） 細胞遺伝学的効果がCCR　　　　　　（12カ月） CCRに達しない　　　　　　　　　（12カ月） 細胞遺伝学的効果がCCR　　　　　（12カ月） HLA一致非血縁者間骨髄移植 続行 続行 細胞遺伝学的再増悪　　　あるいはCCRに達しない 細胞遺伝学的効果がCCR 細胞遺伝学的再増悪　　　あるいはCCRに達しない 細胞遺伝学的効果がCCR 続行 続行 Division of Hematology Ehime Prefectural Central Hospital

35 世界の骨髄バンクにおけるドナー登録者数 骨髄バンク ドナー数 HLAA,B,DR検査済みドナー数 NMDP (USA)
ZKRD (Germany) Anthony Nolan Trust (UK) Italian BMDR (Italy) T.C.TMDR (Taiwan R.O.C) CBSBMDR (Canada) JMDP (Japan) BBMR (UK) Australian BMDR including the New Zealand BMDR 3,635,109 1,880,458 331,681 293,637 224,305 221,862 161,448 159,221 158,913 2,677,186 (74%) 744,106 (40%) 233,187 (70%) 140,404 (48%) 167,530 (75%) 82,712 (37%) 160,170 (99%) 131,215 (82%) 91,336 (57%) BMDW

36 骨髄提供希望者（ドナー）登録数の年別推移( 累計)
人 2003年12月現在 180,720人

37 骨髄移植推進財団患者登録基準 〈年齢〉 ５０歳以下（５１歳以上は財団指定の確認書を提出） 〈疾患〉 ・急性白血病 ・慢性骨髄性白血病
・骨髄異形成症候群 ・重症再生不良性貧血 ・先天性免疫不全症、先天性代謝異常症 ・悪性リンパ腫 ・多発性骨髄腫 ・骨髄繊維症 その他骨髄移植が有効と考えられる疾患 〈その他〉 HLA一致の血縁者が存在しないこと 2001年1月現在

38 疾患別非血縁者間骨髄移植症例数

39 非血縁者間骨髄移植実施数の年別推移(累計)
　2003年12月現在 5,305人 人

40 日本骨髄バンクにおける非血縁者間骨髄移植
ドナー 患者 HLA A、B、DR HLA A、B、DR 血液センター 保健所 登録 骨髄移植推進財団 主治医 一致 HLA 遺伝子型 HLA 遺伝子型 確認検査 病院 確認検査 A、B、DR再検 A、B、DR再検 血液、生化学、ウイルス検査など 最終同意 ドナーを決定 健康診断 自己血採取 採取病院 移植病院 骨髄採取 骨髄移植

41 非血縁者間骨髄移植ならびに採取件数 骨髄移植推進財団認定施設（中四国地区） 都道府県 認定施設名 移植件数 採取件数 岡 山
JMDP 平成16年3月現在 都道府県 認定施設名 移植件数 採取件数 岡　山 国立病院機構岡山医療センター　財団法人倉敷中央病院　　　　　岡山大学医学部附属病院　 325527 479744 広　島 広島赤十字原爆病院 112 161 鳥　取 鳥取県立中央病院　　　　　　　　　鳥取大学医学部附属病院　 1　 32 20 26 島　根 島根県立中央病院 13 20 山　口 山口大学医学部附属病院 29 62 愛　媛 愛媛県立中央病院 95 69 1 松山赤十字病院 徳　島 徳島大学医学部附属病院 13 13 香　川 香川大学医学部附属病院 6 10 高　知 高知大学医学部付属病院

42 急性骨髄性白血病の病期別生存率（非血縁者間骨髄移植）
2003年JMDP

43 急性リンパ性白血病の病期別生存率（非血縁者間骨髄移植）
2003年JMDP

44 慢性骨髄性白血病の病期別生存率（非血縁者間骨髄移植）
2003年JMDP

45 骨髄提供希望者（ドナー）登録数の年別推移( 累計)
人 ２００４年７月現在193,050人

46 片山恭一 世界の中心で愛をさけぶ 横山秀夫 半　落　ち

47 ９月１８日、四国先行ロードショー！ ロード８８ 骨髄移植推進財団後援

48 目標はドナー ３０万人！ 休日のドナー登録会 血液センターの移動採血車の利用？ 骨髄移植とバンクの情報提供 講演会 書籍 映画
目標はドナー　３０万人！ 休日のドナー登録会 血液センターの移動採血車の利用？ 骨髄移植とバンクの情報提供 　　　講演会 　　　書籍 　　　映画 　　　報道機関　など