当院におけるエボカルセトの使用経験について

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1 当院におけるエボカルセトの使用経験について
スマイルグループ　博愛クリニック1)，クレア焼山クリニック2) 〇倉脇　壮1) 高杉　啓一郎1) ，下田　大紀1) ，金井　亮1) ，山田　有美1) ， 藤井　恵子1) ，沖永　鉄二1) 桐林　慶2) よろしくお願いいたします。博愛クリニックの倉脇です。当院におけるエボカルセトの使用経験について発表させていただきます。

2 背景 血液透析(HD)患者のコントロールにおいて， 骨ミネラル代謝異常(CKD-MBD)は重要である． CKD-MBD治療の選択肢としてCa感知受容体(CaSR)作動薬があるが， 内服薬としての選択肢は，今までシナカルセトのみであった． しかし， 2018年5月シナカルセトに代わるCaSR作動内服薬として， 新たにエボカルセトが使用可能となった． 背景です。血液透析患者のコントロールにおいて骨ミネラル代謝異常、CKD-MBDは重要な合併症で、治療選択肢として最近Ca感知受容体作動薬、今後CaSR作動薬と略させていただきます。がありますが、2018年5月に内服薬としての選択肢がシナカルセトのみからエボカルセトが追加となりました。

3 2次性副甲状腺機能亢進症(SHPT)における エボカルセトの臨床的な有用性を検討する．
目的 2次性副甲状腺機能亢進症(SHPT)における エボカルセトの臨床的な有用性を検討する． 目的は二次性副甲状腺機能亢進症、今後SHPTと略させていただきます。におけるエボカルセトの臨床的な有用性を検討することです。

4 デザイン 2次性副甲状腺機能亢進症合併透析患者を次のように分けた． ①CaSR作動薬を内服していない群 ②シナカルセト 25 mg/day内服中の群 ③シナカルセト 12.5 mg/day内服中の群 ①に対してエボカルセト 1 mg/dayを開始用量として投与し， 血清iPTH濃度，血清Ca濃度，血清iP濃度の推移を観察した． ②に対してエボカルセト 1 mg/dayへの切り替えを行い， ③に対してエボカルセト 1 mg/dayへの切り替えを行い， 研究デザインです。SHPT患者をそれぞれ①CaSR作動薬を内服していない群、②シナカルセト 25mgを内服中の群、③シナカルセト 12.5mg内服中の群で分け、 ①に対してはエボカルセト 1mg/dayを新規内服、②③に対してはそれぞれ1 mg/dayに切り替えを行い、血清iPTH、Ca濃度、P濃度の推移を観察しました。

5 デザイン 上記の患者群で臨床データの推移の比較検討を行った． 1群での有意差検討はStudent’s t-testを用いて行った． 群間での有意差検討はMann-Whitney’s u-testを用いて行った．

6 ①新規患者群 男/女(人） 年齢（才） 透析期間（年） 観察期間 ：7/6 ：68.9±9.6 ：12.3±7.6 ：12週
i-PTH(pg/mｌ） 血清補正Ca(mg/ｄｌ） 血清iP(mg/ｄｌ） ：364.3±121.5 ：9.8±0.6 ：5.3±1.1 新規患者群のデータです。右上に患者背景をお示ししています。左から順にiPTH値、血清補正Ca値、血清P値をお示ししています。 p<0.01 p<0.05 p値 vs 0 週 Mean±S.D.

7 総合評価①新規患者群 ❶iPTH 4 週後に有意に低下した(p<0.01)． また，8 週後と12 週後の間で再度有意に低下した(p<0.05)． ❷血清補正Ca 4 週後に低下傾向を示した(p<0.05)が， その後低下傾向はなかった． ❸血清iP その後は低下傾向はなかった． ご覧いただいたように、iPTH値は4週後に有意に低下し、4-8週後ではそれほど変化はございませんでしたが、12週後に再度低下しておりました。 補正Ca値は4週後に低下いたしましたが、その後それ以上の低下は認めませんでした。 血清P値は4週後に低下傾向を示しましたが、その後は元の水準となりました。

8 ②シナカルセト25㎎切替群 男/女(人） 年齢（才） 透析期間（年） 観察期間 ：3/9 ：64.8±15.1 ：15.4±8.9 ：8週
i-PTH(pg/mｌ） 血清補正Ca(mg/ｄｌ） 血清iP(mg/ｄｌ） ：135.6±77.8 ：9.4±0.47 ：5.6±0.96 次にシナカルセト25mgからの切り替え群についてお示しします。 当院で行った切り替えが2019年の3月下旬から4月での切替例が多く、8週までの観察期間として提示させていただいております。 p値 vs 0 週 Mean±S.D.

9 いずれの観察期間においても有意差は認められなかった．
総合評価②シナカルセト25㎎切替群 ❶iPTH 　いずれの観察期間においても有意差は認められなかった． ❷血清補正Ca ❸血清iP いずれの観察期間においても、iPTH、補正Ca値、血清P値すべて有意な差は認められませんでした。

10 ③シナカルセト12.5㎎切替群 男/女(人） 年齢（才） 透析期間（年） 観察期間 ：2/1 ：68.5±3.8 ：14.5±11.2
：12週 i-PTH(pg/mｌ） 血清補正Ca(mg/ｄｌ） 血清iP(mg/ｄｌ） ：185.1±88.3 ：8.6±0.14 ：4.8±0.40 次に12.5mgからの切り替え群のデータを提示します。 p値 vs 0 週 Mean±S.D.

11 8 週後に若干低下傾向はあったが，有意差は認められなかった． ❷血清補正Ca 4 週後に低下傾向を示した(p<0.05)．
総合評価③シナカルセト12.5㎎切替群 ❶iPTH 　 8 週後に若干低下傾向はあったが，有意差は認められなかった． ❷血清補正Ca 　4 週後に低下傾向を示した(p<0.05)． 　しかし12 週後において元の水準まで改善していた． ❸血清iP 　いずれの観察期間においても有意差は認められなかった． iPTHは8週後に若干の低下傾向はありましたが、概ね同水準で経過いたしました。 補正Ca値は4週後に低下傾向を示しましたが、12週後には元の水準となっておりました。 P値は観察期間において有意差はありませんでした。

12 群間比較 ①新規投与群と②シナカルセト25㎎切替群
群間比較　①新規投与群と②シナカルセト25㎎切替群 次に新規投与群と25mgからの切り替え群の群間比較をお示しいたします。 Mean±S.D.

13 総合評価 ①新規投与群と②シナカルセト25㎎切替群の群間比較
総合評価　①新規投与群と②シナカルセト25㎎切替群の群間比較 ❶iPTH 開始時及び4週後において ①群は②群に対して有意に高値を示していた(p<0.01)が， 8 週後にその有意差は消失していた。 ❷血清補正Ca いずれの観察期間においても有意差は認められなかった。 ❸血清iP iPTH値は開始時及びに4週後において、1群は2群に対して高値でしたが、8週後には有意差は消失しておりました。 その他のデータにおいては有意差は認められませんでした。

14 群間比較①新規投与群と③シナカルセト12.5㎎切替群
次に新規投与群と12.5mgからの切り替え群の群間比較です。 Mean±S.D.

15 総合評価①新規投与群と③シナカルセト12.5㎎切替群の群間比較
❶iPTH 　開始時に①群は③群に対して高値傾向を示していた(p=0.07)が， 4 週後より有意差は消失していた． ❷血清補正Ca 　開始時に①群は③群に対して高値傾向を示していた(p<0.01)が， ❸血清iP 　いずれの観察期間においても有意差は認められなかった。 iPTHは開始時には1群は2群に対して高値傾向でしたが、4週後に有意差は消失しました。 血清Ca値に関しても同様の傾向が認められました。 血清P値は有意差は認められませんでした。

16 考察 CKD-MBDは血管石灰化を介して生命予後にも深刻な影響を及ぼす1)． 近年様々な新薬の登場と共にCKD-MBD治療は大きな前進を遂げている． CaSR作動薬はCaSRの細胞外Ca2+濃度に対する感度を上昇させ，PTHの産生・分 泌を減少させる． 更に腎不全モデルにおいて，副甲状腺ビタミンD受容体(VDR)及びCaSRの発現が増 加することが示され，腫大副甲状腺のVD製剤(VDRA)に対する治療抵抗性を是正す る報告もある2)． VDRAもCaSR，VDR発現を増加させることが示されており，CaSR作動薬及びVDRAは 相乗効果が期待でき，近年SHPT，CKD-MBD治療の中心的役割となりつつある． しかしながらCaSR作動薬シナカルセトは，特徴的な副作用として消化管障害を持 ち，内服コンプライアンスに問題を抱えていた． 考察です。CKD-MBDは血管石灰化を介して生命予後にも深刻な影響を及ぼすため、その治療は重要で、近年様々な新薬の登場しています。 CaSR作動薬はCaSRの細胞外Caイオン濃度に対する感度を上昇させ、PTHの産生・分泌を減少させます。 腎不全モデルにおいて、副甲状腺ビタミンD受容体、今後VDRと略させていただきますが、VDR及びCaSRの発現の増加や、腫大副甲状腺のVD製剤に対する治療抵抗性を是正する報告もあります。 また、VDRAもCaSR、VDR発現を増加させるため、CaSR作動薬とVDRAは相乗効果によってSHPT、CKD-MBD治療の中心となりつつあります。 しかしシナカルセトは消化管障害のため内服コンプライアンスが悪いことも多く、今回新たに発売されたエボカルセトが臨床的に新規投与時の有効性とシナカルセトからの切り替え時の非劣性を確認できたことで、今後治療の幅が広がることを期待しています。 1)Block GA, et al: Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol 15:2208,2004. 2)Mizobuchi M,et al: Calcimimetic compound upregulates decreased calcium-sensing receptor expression level in parathyroid glands of rats with chronic renal insufficiency. J Am Soc Nephrol 15:

17 考察 今回エボカルセトの臨床的な効果を検討し，8～12週までの新規投与時の有効性と シナカルセトからの切り替え時の非劣性を確認した．
シナカルセトからの切り替えに関しては，観察期間内で言えば，シナカルセト25 mgと エボカルセト1 mgを同等の効果として，切り替えが可能かと思われる． シナカルセト12.5 mgからの切り替え群においてもiPTHは変化しなかったが，症例数 が少なく，有意なデータではなかった可能性がある． 新規投与時は，特に投与開始4 週後までに血清Caが低下しやすく，十分な観察と対 応が必要である． 考察です。CKD-MBDは血管石灰化を介して生命予後にも深刻な影響を及ぼすため、その治療は重要で、近年様々な新薬の登場しています。 CaSR作動薬はCaSRの細胞外Caイオン濃度に対する感度を上昇させ、PTHの産生・分泌を減少させます。 腎不全モデルにおいて、副甲状腺ビタミンD受容体、今後VDRと略させていただきますが、VDR及びCaSRの発現の増加や、腫大副甲状腺のVD製剤に対する治療抵抗性を是正する報告もあります。 また、VDRAもCaSR、VDR発現を増加させるため、CaSR作動薬とVDRAは相乗効果によってSHPT、CKD-MBD治療の中心となりつつあります。 しかしシナカルセトは消化管障害のため内服コンプライアンスが悪いことも多く、今回新たに発売されたエボカルセトが臨床的に新規投与時の有効性とシナカルセトからの切り替え時の非劣性を確認できたことで、今後治療の幅が広がることを期待しています。

18 Limitation ・当該試験では副作用の比較は行っていないため，安全に切り替えが可能かどうかは追加の検討を要す． ・他の薬剤や生活習慣などのバイアスは除外できていない． ・12 週以降の長期観察期間においての比較検討が必要である． 今回の検討から言えば、シナカルセト25mgとエボカルセト1mgを同等の効果として切替が可能かと思われます。ただ12.5mgからの切替例でもiPTHは変化なく推移しておりましたので、Ca低下が12.5mgからの切り替えでは認められ、25mgからの切り替えでは認められなかったことなどを考慮すると、実際には12.5mgと25mgの間に適正な切替用量があるのかもしれません。 今後は症例数の増加や12週以降の観察期間の増加が必要かと思われます。 ただ新規投与時には

19 結語 エボカルセト新規内服で有効なSHPT抑制効果を期待できる． シナカルセト25 mgからエボカルセト1 mgへの切替えに おいて，12週目までは同等のSHPT抑制効果を期待できる．

20 日本透析医学会 ＣＯＩ 開示 筆頭発表者名： 倉脇 壮
日本透析医学会 ＣＯＩ 開示 　 筆頭発表者名：　倉脇　壮 演題発表に関連し，開示すべきCOI関係にある企 業などはありません．