三環系抗うつ薬の OVER DOSE による 中毒症状 12 班： 永川敦士 佐々木結実 黒木悟郎 田邊隆哉 細木敬祐 指導： 倉増敦朗 先生

発表の流れ 1Case History と Introduction 2TCA の薬理作用と副作用 3TCA Over Dose による中毒症状 4TCA の代謝と動態 5TCA Over Dose の対処法

Case History と Introduction

患者 31 歳のうつ病女性 三環系抗うつ薬を一瓶（５０ capsules ）服用 しばらくして強直性間代性の痙攣を起こす。 Vital Signs 血圧 80/50mmHg 脈拍 130 beats/min. 呼吸 18 breaths/min. 体温 37.6 ℃ 血糖値 100mg/dl 酸素飽和度 99% 胃洗浄・活性炭の施行 心電図 QRS duration 延長を伴う洞性頻拍 炭酸水素ナトリウムの静注指示

TCA 中毒の現状 70 ～ 80 年代のアメリカでは急性薬物中毒で 入院する患者は、 TCA によるものが最多で、 薬物服用による死因としても TCA が最多と 報告されている。現在のアメリカでも 五大薬物中毒死の一つと言われている。 日本では明らかではないが、中毒症例のう ち amitriptyline が 15 位、 imipramine が 18 位で、 両者の合計が 2.8 ％であり、幸いなことに 欧米より少ない。

TCA の薬理作用 と 副作用

TCA の作用 うつ病は、 NA やセロトニンなどのアミ ンと 密接な関係を持つと言われる。 三環系抗うつ薬（ TCA ）は、 NA やセロ トニンの再取り込みを行うアミントラ ンスポーターを阻害し、シナプス間隙 のアミン濃度を高める。

TCA の副作用 抗コリン作用口渇，目のかす み 尿閉，痴呆 H 1 受容体遮断鎮静，眠気 α 受容体遮断起立性低血圧 キニジン様作用不整脈 けいれん誘発

TCA Over Dose による 中毒症状

TCA の中毒症状 中枢神経症状けいれん 高体温 心的動揺・興奮状態 心毒性 QRS duration 延長 不整脈・頻拍・伝導障害 等の心症 状 その他低血圧呼吸低下 腸・膀胱麻痺

TCA 中毒による CNS 症状 昏睡、痙攣、 myoclonus （筋間代）など 典型的パターン： TCA 服用後まもなく興奮や情動不安 （ときに myoclonus 、強直性間代性発作や 筋失調症を伴う）の後、速やかに昏睡へと進 む。 用量が少ない場合は昏睡までいかない。 用量が多い場合に昏睡や発作へと進む。

TCA の CNS への毒性は ・抗コリン作用 ・中枢神経伝達物質の変化 によると言われている。

中枢伝達物質の変化 中枢神経伝達物質再取り込み阻害 抗コリン作用 ムスカリン性アセチルコリンレセプ ター遮断

TONIC-CLONIC SEIZURE 強直性間代性けいれんと意識消失 部分発作から引き続いておきる 失禁，唾液過剰分泌，舌を出す 脳全体の脳波に spike

けいれん TCA が GABA 受容体の Cl － チャネルを介し て Cl － の透過を阻害することでおきる。

TCA の種類によって Cl － チャネル阻害の程度は異なる。 阻害の程度が大きい薬物ほど、 けいれんをおこしやすい。

薬物濃度 E. Malatynska et al. 1988

けいれん発作を生じた患者 数

Cardiac arrythmias 不整脈 TCA 投与で大変問題になるのは、 TCA の副作用により、不整脈が発生し、 [ 死 ] へと繋がってしまうことである。

では何故？ TCA の overdose で 不整脈が起こるのか？

まず、 cardiac arrythmias 不整脈 とは 「正常な拍動から逸脱した心筋の脱分 極」 的確な診断 と 理にかなった治療 が必要

不整脈の発生機序 1.Disturbances of impulse formation （興奮生成異常） 正常自動能の亢進あるいは低下 異常自動能の発生 2.Disturbances of impulse conduction （興奮伝導異常）

TCA の副作用のうち … ☆ Na + channel blocking 作用が 最も 不整脈に大きく関係する。

TCA の副作用 心筋に関わることでは 強力な☆ Na + channel blocking And other effects, 1. Ca 2+ channels inhibiting (phase 2) 2. slowing of the repolarization (phase 3) 3. slowing of spontaneous depolarization (phase 4 ）

こいつを、 block ！ 静止電位 ＝ 細胞の外側から内側へ急速に Na イオンが流入し活動電位を形成している. （ Na 電流＝赤い部分） TCA の副作用により、 Na 電流が block される（ phase 0 ） 。 強力な☆ Na + channel blocking Purkinje fiber の活動電位 phase 0

Purkinje fiber の活動電位 And other effects, 2 伝導系細胞に興奮伝導異常が 起こりやすくなり、不整脈が生じやすくなる。 静止電位 ＝ （ TCA の副作用として） phase3&4 を遅くする （ TCA の副作用として） 特に phase 2 に大きく 関わる Ca 2+ channels inhibiting

TCA を過剰に服用した場合 最も特徴的な変化 → ＱＲＳ ｄｕｒａｔｉ ｏｎの延長 （持続時間）

QRS duration とは？

TCA を過剰に服用すると ⇔ この時間が延長する

ＱＲＳ 延長の原因 １心室内における伝導遅延 ２不連続的に起こる bundle branch block

↑ ↑↑ 心室内の伝導遅延 ← bundle branch block

なぜ ＱＲＳ ｄｕｒａｔｉｏｎの延 長が重要か？ ← 「 QRS 持続時間が延長すること」 自体は無害ではあるが …

TCA を過剰に服用した場合 様々な副作用 → 患者は危険な状態 どれほど危険な状態にあるのかを調べるため の「指標」が必要

指標 患者の副作用を、予測するためには １.TCA 又はその代謝産物の 「血中濃度」を調べる ２.QRS duration を調べる → １は、あてにならない。 → ２の方が重要！！！

QRS 持続時間 QRS 持続時間（正常 : s ）が延長し ていくと、 TCA の一般的な副作用が現 れるが、特に …

・ QRS 持続時間 ＞ 0.16s ventricular arrhythmias ・ QRS 持続時間 ＞ 0.10s 中枢神経系の異常 seizure

TCA 副作用 洞性頻拍 （それほど重要ではない） 抗コリン作用と カテコールアミン 再取り込み阻害 Na + channel blocking （伝導遅延）とリエントリー 心室性不整脈 （心室性頻拍が一般的） ⇒ QRS duration が重要！

心室性頻拍は重篤な低血圧を伴いやすく、 この二つを放置すると ↓ 心室細動に移行 ↓ 心臓急死 cardiac sudden death

TCA の代謝と動態

肝臓で代謝脱メチル化＝ CH 3 基解離 Hydroxylation ＝ OH 基付加 血液・組織中にジメチル化・ OH 化された 様々な代謝物が混在。これらも毒性を示す。 例： ラット体内のイミプラミン代謝・動態 IMI → DMI → diDMI ↓ ↓ 2-OH-IMI 2-OH-DMI 肝臓で IMI は素早くに DMI に変化 血中代謝物 DMI ： 98% IMI ：～ 2% 2-OH-DMI 2-OH-IMI diDMI は極僅か (DeVane et al. 1984)

Imipramine (IMI) Desipramine (DMI) Amitriptyline (AMI) Lidocaine H+↓H+↓ ↑H+↑H+ ↑ OH ↓ ジメチル化 ↓

組織親和性が高い 薬物の脳内濃度は血中濃度の 20 倍 血中濃度は指数関数的に減少 半減期 IMI : 2.5h DMI : 30h 組織から薬物が移行し、除去に時間を要す る。 尿中排泄はグルクロン酸抱合と、 （特に） OH 化で加速される。 代謝無しの尿中・胆汁中排泄は僅か。

(nmol / l) 服用後経過時間 (hour) (L. Gram et al. 1983) DMI ▼ ↓ ← IMI ■ 2OHDMI ← ▽ ↑ 2OHIMI □

TCA Over Dose の対処法

TCA 中毒の治療薬 NaHCO 3 が殆どの場面で使用される 心毒性を緩和する QRS duration 延長 心室性不整脈 E-C Coupling 不全 けいれん・頻拍に対する効果は不明 NaHCO 3 の作用機序？

有効因子は Na + ? HCO 3 － ?

犬 ： AMI で心室性不整脈を起こす。 静注物効果 NaHCO 3 不整脈 頻度減少 正常拍動 持続時間延長 QRS prolongation 緩和 高張食塩水有意な変化無し 解毒効果は CO 2 分圧上昇か ? pH 上昇か ? → HyperVentilation （ CO 2 分圧低下・ pH 上 昇） pH 不整脈発生率 100% 50% 0% → pH 上昇が毒性緩和 (S. Nattel et al. 1984)

NaHCO 3 の微視的効果 プルキンエ束：犬の心臓より切り採る。 → Tyrode 液のみ、または Tyrode 液＋高濃度 Amitriptyline に浸す。 → 電極で刺激して膜電位の時間変化を観測。 低 CO 2 Tyrode 液、 NaCl 、 NaHCO 3 を添加 → 活動電位 上昇 ( 収縮力増強・ APD 延長 ) ΔV/Δt 増加 ( 伝導速度上昇・ QRS 短 く ) (B. Sasyniuk et al. 1984)

Low CO 2 = High pH

(B. Sasyniuk et al. 1984) ΔtΔt ΔVΔV Action Potential

Na + と pH 上昇の両方が効く。 [Na + ] 上昇 → イオン濃度勾配増大 → unblocked channel の Na + 電流増大 pH 上昇 → TCA の channel block を阻止（ ? ） 事実 Lidocaine ion 型 ＝ channel blocking （ Lidocaine 非 ion 型はブロックしない。 麻酔効果は pH に依存する。） 仮定 TCA ion 型 ＝ channel blocking (?) TCA はアミンで pH 低下で ion 型増、 pH 上昇で ion 型減 → block し難い。

Over Dosed 患者の対処法 胃洗浄・活性炭の服用 ＝ 固形・水溶 TCA の回収 意識障害のある者では気道確保 心電図を観察 ＝ QRS duration は重要な指標 血中ガス濃度の監視 けいれん・興奮状態を示す者は体温測定 _ 重症者には NaHCO 3 を静脈注射