Landesberg G et al . Crit Care Med 2014;42:790-800. 聖マリアンナ医科大学病院 2015/4/21 高松由佳

背景 Non-ACSにおいてトロポニン(TnT)値が重要な死亡予測因子である理由については不明確であった 　　Ex)SepsisにおけるTnT値上昇との関連 SepsisでTnT値が上昇する仮説：　炎症反応物質や治療に伴う心毒性、 　　volume overloadからの心筋壁へのストレス、腎機能障害など。 　　　Babuin L, Jaffe AS. Troponin: The biomarker of choice for the detection of　　 　　　cardiac injury. CMAJ. 2005;173:1191–1202 収縮不全に比し、左室拡張不全がSevere sepsis, septic shockにおける死亡率とより関連している。 　　→3Dエコーによる心室腔測定やストレイン、ストレインレートを使用 　　Landesberg G, Gilon D, Meroz Y, et al. Diastolic dysfunction and mortality in severe sepsis 　 　　　and septic shock. Eur Heart J. 2012;33:895–903 　　心エコー図により詳細に心機能を評価し、TnT上昇の原因および 　　TnTのsepsisにおける死亡率との関連について調べた

方法 前向きｺﾎｰﾄ研究 期間：2009年4月ー2011年3月 施設：3次指定医療機関 対象：ICUに入室したSevere sepsisおよびseptic shock患者 　　<Severe sepsis定義> 以下1)-3)全てを満たすもの 　　　1)感染症を疑う 2)SIRS2点以上 3)1つ以上の臓器障害 　　<Septic shock定義> 　　　Severe sepsisに加えSBP<90が1時間以上、ｶﾃｺﾗﾐﾝを要するもの 除外：大動脈弁疾患(mild以上)、ｴｺｰで(陳旧性)心筋梗塞を疑わせる所見、描出不良な患者、心房細動のある患者 担当医師により全ての心ｴｺｰ結果が把握されていたが、 　異常な結果に対しての介入はされなかった。　

データ集積法 心ｴｺｰ図：Philip’s IE33を用い2D,3Dｴｺｰを実施． 　　　　　　　　　ICU入室後に速やかに測定． 　　　　　　　　　測定はｴｺｰ技師が一人で全て行う． 　　　　　　　　　二人の解析者が患者情報に無関係に解析した． 　★評価項目：左室流入血流波形(E・A波)、DcT（E波減速時間）、ｶﾗｰﾄﾞﾌﾟﾗ　 　　　　　　　　　を用いたM弁流入伝播速度、三尖弁収縮期圧較差、TDI（組 　　　　　　　　　織ﾄﾞﾌﾟﾗ）を用いたs’波・e’波・a’波流速　 　★心室腔測定：modifired Simpson法による左室拡張末期容量(LVEV)、　 　　　　　　　　　収縮末期容量(LVSV)、stroke volume、EF測定． 　　　　　　　　　3D apical 　viewでも測定． 　★ｽﾄﾚｲﾝ、ｽﾄﾚｲﾝﾚｰﾄ：　伸縮の変化、単位時間あたりの長さ変化 採血検査：入院時に採血し-70℃に保存した検体でTnTを測定．　 　　　　　　　　　（14pg/mL以下が基準値） 臨床ﾃﾞｰﾀ： 　　★患者情報、身体所見、血行動態、採血結果、eGFR、APACHEⅡ 　　　　　⇒診断がついた時点 と ｴｺｰ検査実施日で集積された． 　　★死亡率は入院中 と 1年後にフォロー

補足：拡張障害における左室流入血流波速と 僧帽弁輪部速度（E’:本文ではe’）の関係 DcT E/e’ 　　 <10 <10 　 ≧10　　　　　　　≧10　　　 心臓超音波検査の有用性 −心機能評価と負荷心エコーを中心に−　聖マリアンナ医科大学超音波センターより抜粋

補足：　心筋ストレイン/ｽﾄﾚｲﾝﾚｰﾄ考え方

補足：拡張早期ﾋﾟｰｸ値SRe’を計測しているところ スペックルトラッキング心エコー法を用いた心筋機能分析に基づく左室拡張機能の研究　2013　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　より抜粋

統計処理 hs-TnT値は指数関数で近似するため、ｴｺｰ図とlog10hsTnTの関連は線形混合ﾓﾃﾞﾙ(GLMs)を用いた． 多変量解析：①log10TnTと関連する臨床変数、ｴｺｰ図変数をそれぞれ決定、②それら変数を用いて多変量解析を行った 単一変量・多変量ロジスティック回帰分析：院内死亡率 ROC curve：hs-TNTのｶｯﾄｵﾌﾎﾟｲﾝﾄ P値 < 0.05を有意差とした SPSS 19.0 software

結果

計106人の患者 ⇒計225例の心ｴｺｰ測定値とhs-TnT値 除外： ｴｺｰ描出不良(14例)、心房細動(4例)、ｴｺｰ上虚血所見が 除外：　ｴｺｰ描出不良(14例)、心房細動(4例)、ｴｺｰ上虚血所見が 　　　　明らかであるもの(8例)、moderate-severe M弁/A弁弁膜症(6例) ３Dｴｺｰ施行例数：　 LV volume(216例/96％) 、RV volume(200例/89％)、　 　　　　　　　長軸strain rate(209例/92％)、短軸strain rate(202例/91％) hs-TnT：　14pg/ml以上(93例/88％)、100pg/ml以上(77例/73％)　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　平均43pg/ml 死亡率：　院内死亡(41例/39％)、1年内死亡(51例/48％) 平均ICU入室日数：　29±45日 平均在院日数：　　　47±63日

患者背景 全例人工呼吸管理(ｴｺｰ実施中も) Septisの原因： ⇒感染源は消化器系が半数近くを占める Gastrointestinal 48例(45%),　multitrauma wound 19例(18%), pulmonary 13例(12%),　vascular surgery/limb ischemia 10例(9%), genitourinary 8例(8%),　orthopedic/skeletal 5例(5%),　burns 3例(3%) 培養陽性：104例(98％)　うち少なくとも1セット血培陽性 48例(46%) 血圧低下：93例(88％)　 ■ 血圧低下持続時間：平均6.1±3.7hr 大量補液に反応しない：67例(63％) 　→Norepinephrine 66例(62％),　epinephrine 27例(25%), 　　vasopressin 20例(19%),　Dopamine/dobutamine 6例(6%) ⇒感染源は消化器系が半数近くを占める

Characteristics of Patients Who Died or Survived the Hospitalization-① ん 腎機能 APACHEⅡ 血管収縮薬使用 hs-TnT値 ① ② EF ①-② ①‘ ②‘ ①‘-②’

Characteristics of Patients Who Died or Survived the Hospitalization-② DcT (160-240) 等容弛緩時間(70-90) 収縮期波 拡張早期ﾋﾟｰｸ僧帽弁輪運動速度 心房収縮ﾋﾟｰｸ僧帽弁輪運動速度 ＊(ｶｯｺ内は正常値) e’はseptalもlateralも生存者群で有意に高く、 　　E/e’は有意差みられないが生存者群で低かった。 補足：E/e’≧10→左室拡張末期圧≧15mmHg 　すなわちE/e’が高値なほど左室拡張不全の存在を示す

Characteristics of Patients Who Died or Survived the Hospitalization-③ ストレイン ストレインレート SRe’波すなわち（ｽﾄﾚｲﾝﾚｰﾄを使用した）拡張早期のピーク流速は、 　　長軸測定でも短軸測定でも生存者群で有意にはやかった。

臨床像とhs-cTnT値、院内死亡率との関連性 臨床像（変数） ACS既往 収縮期血圧 eGFR APACHEⅡ

心ｴｺｰ変数とhs-TnT、院内死亡率との関連性-① 心ｴｺｰ図(変数) 右室収縮末期容量index 右室収縮末期容量indexはTnTとも院内死亡率とも相関する。

心ｴｺｰ変数とhs-TnT、院内死亡率との関連性-② 心ｴｺｰ図(変数) 院内死亡率と相関 hs-TnTと相関 拡張早期のピーク流速 ｽﾄﾚｲﾝﾚｰﾄのE/e’ 三尖弁収縮期圧較差 E/Sre’（ｽﾄﾚｲﾝﾚｰﾄのE/e’）はhs-TnTと相関する。 Sre’(拡張早期ﾋﾟｰｸ流速)、三尖弁収縮圧較差は院内死亡率と相関する。

hs-TnTと拡張早期のﾋﾟｰｸ流速 e’（cm/s）、右室収縮末期容量indexとの相関関係（散布図） 拡張早期のピーク流速e’（cm/s）とLog(hsTnT) ⇒負の相関（r=-0.356） 右室収縮末期容量indexとLog(hsTnT) ⇒正の相関(r=0.383)

多変量解析による 臨床像、心ｴｺｰ図とhs-TnT、院内死亡率との関係（これまでのまとめ） hs-TnTと相関：eGFR・APACHEⅡ・右室収縮末期容量index 　　　　　　　　　　　・E/SRe’(ｽﾄﾚｲﾝﾚｰﾄから計測) 院内死亡率と相関：APACHEⅡ・右室収縮末期容量index・ 　　　　　　　　SRe’(ｽﾄﾚｲﾝﾚｰﾄから計測した拡張早期ﾋﾟｰｸ流速)

hs-TnTのｶｯﾄｵﾌ値による比較 hs-TnTは ●eGFR、APACHEⅡスコア： どのcutoffで解析しても相関した Hs-TnT>14pg/mL >43pg/mL >100pg/mL >200pg/mL hs-TnTは ●eGFR、APACHEⅡスコア：　どのcutoffで解析しても相関した ●右室収縮末期容量index、SRe’、TDIe’：100、200>pg/mLをcutoffとすると相関した ●E/SRe’、E/TDIe’：　14、43pg/mLをcutoffとすると相関した

hs-TnTのcutoff値による生存率曲線 生存率が低くなる。 ⇒TnT値は死亡率に関する 　一変量予測値である

Discussion-① 本研究での重要事項 severe sepsis/septic shockでhs-TnT値が高い患者は、（APACHEⅡやeGFRと独立して）左室拡張障害や右室拡張と良く相関する。 　左室拡張障害や右室拡張は院内死亡率に関して、 　　hs-TnTよりもよく相関する。 　　⇒拡張障害がhs-TnTに関連し、同時にsepsisの死亡　 　　率とも関連しているのではないか。 今回心エコーにおいて、収縮・拡張障害評価の際に、 　組織ﾄﾞﾌﾟﾗだけでなくｽﾄﾚｲﾝﾚｰﾄを用いたことや、 　心腔volume評価に2Dだけでなく3Dを使用している点で、 　意義がある。

Discussion-② Septic shock患者の血清をﾗｯﾄに注入 ⇒心収縮低下、炎症サイトカイン↑により心抑制物質を 　⇒心収縮低下、炎症サイトカイン↑により心抑制物質を　 　誘導するという報告がある。 　⇒しかしTnT上昇に関する報告はなく、また収縮障害と　 　の関連しか示されていなかった（拡張障害ではなく）。 内因性および外因性カテコラミンも、septic shockにおける心毒性と言われてきた。本研究においても用量負荷に反応せずｶﾃｺﾗﾐﾝを使用した症例でTnT値が上昇した。 　⇒しかし左室拡張障害や右室拡張から独立してTnTと　 　shockとの関連を示すことはできなかった。 以上から、左室拡張障害や右室拡張がTnTと関連していることがうかがえる。

Discussion-③ 拡張障害を認める疾患（心不全、CKDなど）と同様、sepsis患者でも組織ﾄﾞﾌﾟﾗにおいて拡張障害とTnTとの関連が示されてきた。 　⇒これまで小規模studyかつ報告例は少数であり、 　　　全症例の収縮期・拡張期ｴｺｰ所見とTnTとの関連が　　 　　　調べられたわけではなかった。 組織ﾄﾞﾌﾟﾗE/e’とｽﾄﾚｲﾝﾚｰﾄE/e’はいずれもTnT値14pg/mLをcut offとすると相関し、組織ﾄﾞﾌﾟﾗe’とｽﾄﾚｲﾝﾚｰﾄe’はTnT43をcut offとすると相関した。 組織ドプラのe’は拡張障害の指標に利用されるが、それ以上にストレインレートのSRe’がより強く相関されることが示されており、本studyでも使用している。

Limitations もともとの患者情報がない（心エコ-図やTnT値）ため、sepsisがどの程度所見の悪化に関連していたかが不明。 新しい心エコーの技術を利用し人工呼吸管理中の患者でも収縮/拡張障害を評価できるようになったが、highPEEP管理が必要な超重症患者においては、エコーが入らない。

結論 心筋障害(収縮障害)によりTnT値は上昇し、 その値は死亡率に関連する。 拡張障害（non-ACSにおいてもみられる）でも、 　その値は死亡率に関連する。 拡張障害（non-ACSにおいてもみられる）でも、 　TnT値は上昇する。 今後は、severe sepsis/septic shock患者の拡張障害に 対してミルリノンなどの治療介入をすることで、 TnT上昇や死亡率を抑えることができるかどうかの検証が望まれる。