血友病の治療ー現在から未来へ 第25回広友会総会 大阪医療センター免疫感染症科 西田恭治 26 APR 2009.

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血友病の治療ー現在から未来へ 第25回広友会総会 大阪医療センター免疫感染症科 西田恭治 26 APR 2009

・・・という難しいテーマを依頼されましたが、 現在から未来へ ・・・という難しいテーマを依頼されましたが、 困った・・・ 未来は不確定要素が多すぎる・・・ それは、過去から見た未来である現在と 現実の現在を比べても分かる・・・ 26 APR 2009

そもそも血友病の治療とは・・・ 凝固因子補充療法 補助的治療 インヒビター治療 合併症治療 1)血友病性関節症 2)ウイルス性肝炎 合併症治療 1)血友病性関節症                      2)ウイルス性肝炎           3)HIV感染症           4)PTSD《 posttraumatic stress                  disorder 》            (心的外傷後ストレス障害 )           5)その他・・・ ・社会的システム/医療環境問題… 26 APR 2009

http://www.hemophiliagalaxy.org/public/with/basic_html/index.html 26 APR 2009

26 APR 2009

まずは、クラッシックなところから 凝固因子補充療法 補助的治療 インヒビター治療 合併症治療 1)血友病性関節症 2)ウイルス性肝炎 合併症治療 1)血友病性関節症                      2)ウイルス性肝炎           3)HIV感染症           4)PTSD《 posttraumatic stress                  disorder 》            (心的外傷後ストレス障害 )           5)その他・・・ ・社会的システム/環境問題… まずは、クラッシックなところから 26 APR 2009

RICEってご存知? 年配の患者さんには当たり前、 若いお母さんはヘー? RICEってご存知? 年配の患者さんには当たり前、 若いお母さんはヘー? 新しい治療法だ! R(rest 安静) I(ice 冷却) C(compression 圧迫) E(elevation 挙上) 26 APR 2009

解熱鎮痛消炎剤は 血友病性関節症に有効です。 剤形は内服薬と外用薬があります。 痛み止めとして敬遠する必要はありません。 アセトアミノフェン(カロナール)が、利用しやすいと言われている。 血小板の働きを抑制するので、非ステロイド系抗炎症剤はダメ? ほとんど、処方されたり売っていたりすることはありませんが、アスピリンは避けてください。 26 APR 2009

凝固因子補充療法 26 APR 2009

日本の血友病A治療薬の変遷 1967年 クリオプレシピテート製剤(単一ドナー) 1979年 高度濃縮第Ⅷ因子製剤(プール血漿) 1967年 クリオプレシピテート製剤(単一ドナー) 1979年 高度濃縮第Ⅷ因子製剤(プール血漿) 1983年 加熱第Ⅷ因子製剤の承認(米国)  ~  米国では加熱・非加熱併売 1984年 日本では加熱の治験が開始 1985年 加熱第Ⅷ因子製剤の承認(日本) 1988年 モノクローナル抗体精製第Ⅷ因子製剤 1992年 米国からの技術導入による献血血漿由来国産  モノクローナル抗体精製第Ⅷ因子製剤 1993年 遺伝子組換え型 第Ⅷ因子製剤 26 APR 2009

市販されている血友病A治療用凝固因子製剤 (2009年3月現在) 製剤名 会社名 主な製造法 規格 (単位/液量) 血漿由来 クロスエイトM® コンファクトF® 日本赤十字 化血研/アステラス製薬 モノクローナル抗体精製 イオン交換 250単位/10ml 500単位/10ml 1000単位/10ml 500単位/20ml 1000単位/40ml 遺伝子組み換え コージネイトFS® アドベイト® バイエル バクスター 250単位/2.5ml 500単位/2.5ml 1000単位/2.5ml 250単位/5ml 500単位/5ml 1000単位/5ml 26 APR 2009

クロスエイトM バクスター社から技術を導入し、高純度血液凝固第Ⅷ因子製剤クロスエイトMを開発し、1991年8月に製造承認を取得した。 その後、さらにウイルス安全対策を強化するため、ナノフィルトレーション(ウイルス除去膜ろ過)工程を導入した製造方法を開発し、1999年4月に製造方法を一部変更した。 添加物は人血清アルブミン。 26 APR 2009

                      日本赤十字社輸血情報より 26 APR 2009

 vCJD abnormal prion protein found in a patient with haemophilia at post mortem   17 February 2009   Evidence of infection with the agent (abnormal prion protein) that causes variant Creutzfeldt-Jakob Disease (vCJD) has been found at post mortem in the spleen of a person with haemophilia. 26 APR 2009

未知の感染性微生物の可能性は排除しきれない? いつまでも10mlの溶解液・・・。 でも、ACCや大阪医療センターでは高いシェア。 『Cross Heart 』って、知ってました? 26 APR 2009

コンファクトF しかし・・・・ 献血血液から製造されています・・・。 1000単位で40ml!・・・でも、血友病に使われることは、ほとんどありません。 コンコエイトHT(ウェルファイド)なきあと、唯一、フォンビルブランド因子を含んでいるので、フォンビルブランド病に使われる製剤です。 しかし・・・・ 26 APR 2009

この際、コンファクトは増産に最も力を貸しました。 2001年コージネイト・ショック! 2001年3月16日付のバイエル薬品からの情報によると、第Ⅷ因子製剤のコージネートは、米国の工場からの出荷が一時停止されています。日本全体の第Ⅷ因子製剤供給に関する混乱を防ぐために、主な血友病診療施設の有志がE-mailで問題を討議し、「血友病の患者様へ」と「治療担当医師の皆様へ」の文書を公開しました。 この際、コンファクトは増産に最も力を貸しました。 26 APR 2009

東京医科大学 臨床検査医学主任教授 福武勝幸 東京医科大学 臨床検査医学主任教授 福武勝幸 26 APR 2009

コージネイトFS 慣れれば、良いかもしれないが・・・ ここに文字を入力 従来のコージネイトに使用されていた安定剤のヒト血清アルブミンに代えて,ショ糖を添加。 容量が少なければよいというものでもないが、1000単位でも2.5ml。 コージネイト®FSバイオセットでは、これまで分封されていた製剤瓶と溶解移注針の機能をバイオセット本体に、注射用水瓶とシリンジをプレフィルドシリンジに、それぞれ一体化させている。 慣れれば、良いかもしれないが・・・ 26 APR 2009 ここに文字を入力

アドベイト 世界で初めて培養から製剤化までの全工程でヒト及び動物由来タンパクを添加せずに製造された遺伝子組換え型製剤。 安定試験の結果、3ヶ月まで室温保存(25℃まで)が可能です。リコネイトと比べ、保存条件が後退? 26 APR 2009

第Ⅷ因子製剤 平成19年度製剤使用実績量(平成20年度調査) 血液製剤調査機構 血液凝固因子製剤委員会 2008 第Ⅷ因子製剤 平成19年度製剤使用実績量(平成20年度調査) 血液製剤調査機構 血液凝固因子製剤委員会 2008 アドベイト 32.5% クロスエイトM 28.4% コンファクト F 4.6% コージネイト FS 34.5% 26 APR 2009

第VIII因子製剤の使用状況 2006年度実績 東京医科大学病院 2007年度実績 大阪医療センター 26 APR 2009

日本の血友病B治療薬の変遷 1972年 プロトロンビン複合体製剤(血友病B治療薬) 1986年 加熱第Ⅸ因子製剤の承認 1972年  プロトロンビン複合体製剤(血友病B治療薬) 1986年  加熱第Ⅸ因子製剤の承認 1992年  モノクローナル抗体精製第Ⅸ因子製剤 20??年  遺伝子組換え型第Ⅸ因子製剤 ウイルス不活化処置や高純度製剤、遺伝子組換え製剤の開発・販売は、常にⅧ因子製剤より遅れている。 26 APR 2009

市販されている血友病B治療用凝固因子製剤 (2009年3月現在) 製剤名 会社名 主な製造法 規格 (単位/液量) 血漿由来 クリスマシンM® ノバクトM® PPSB-HT「ニチヤク」® 田辺三菱製薬/ベネシス 化血研/アステラス製薬 日本製薬/武田薬品 モノクローナル抗体精製 イオン交換 400単位/4ml 1000単位/10ml 250単位/5ml 500単位/10ml 1000単位/20ml 200単位/10ml 500単位/25ml 26 APR 2009

第Ⅸ因子製剤 平成19年度製剤使用実績量(平成20年度調査) 血液製剤調査機構 血液凝固因子製剤委員会 2008 第Ⅸ因子製剤 平成19年度製剤使用実績量(平成20年度調査) 血液製剤調査機構 血液凝固因子製剤委員会 2008 クリスマシン 13% PPSB-HT「ニチヤク」 4% ノバクトM 83% 26 APR 2009

For Intravenous Use, Lyophilized Powder for Reconstitution Initial U.S. approval: 1997 そろそろ、承認申請が・・・ 26 APR 2009

凝固因子補充療法 A. 医療施設での治療 B. 家庭での治療 自己注射 1. 出血時補充療法 間歇的静注法 持続投与法 2. 定期補充療法 26 APR 2009

家庭療法の有無 (血液凝固異常症全国調査 平成19年度報告書) 家庭療法の有無 (血液凝固異常症全国調査 平成19年度報告書) 血友病B 血友病A 26 APR 2009

定期補充療法の方法 予防投与と言ってはダメ! 1 原則として、血友病Aは隔日あるいは週に3回、 血友病Bは2日おきあるいは週に2回注射する 2 時間は原則として活動前の朝 3 投与量は血友病A、Bともに25〜40単位/kg/回  4 ただし、出血に伴う止血のための補充量法、   手術時の補充療法は適宜実施する。 5 注射の方法は、末梢静脈の穿刺を原則とするが、    困難な場合は中心静脈カテーテルあるいは埋込   み型カテーテルを利用する。 6 これらは、すべて保険診療で行なう。 予防投与と言ってはダメ! 26 APR 2009

定期補充療法の有無 (血液凝固異常症全国調査 平成19年度報告書) 定期補充療法の有無 (血液凝固異常症全国調査 平成19年度報告書) 75% 62% 血友病B 血友病A 26 APR 2009

それらは、費用対効果が優れていると言われている。 しかし・・・ 26 APR 2009

第8因子製剤 ・アドベイト  1000単位→73867円 ・クロスエイト 1000単位→68215円 第9因子製剤 ・ノバクト  1000単位→61659円 26 APR 2009

西太平洋地域の1人あたり製剤使用量 GDPの低い国の患者さんは、 ほとんど治療を受けられていません WFH Reort on the Annual Global Survey 2007 より 26 APR 2009

東南アジアの1人あたり製剤使用量 WFH Reort on the Annual Global Survey 2007 より 26 APR 2009

製薬企業も先進国の医師・患者もそのようなことは忘れてしまったのでしょうか!? しかも、途上国では高価な遺伝子組換え製剤の使用は乏しく、使えたとしても多くは血漿由来製剤です。 1990年代初頭、限られた原料による血漿由来製剤と異なり、遺伝子組換え製剤は価格が低下し、多くの血友病患者が救われると聞かされ、期待しました。それが、遺伝子組み換え製剤普及のスローガンの一つでした。 20年近く経過した現在、期待は裏切られているといわざるを得ません。 製薬企業も先進国の医師・患者もそのようなことは忘れてしまったのでしょうか!? 26 APR 2009

4)PTSD《 posttraumatic stress disorder 》 (心的外傷後ストレス障害 ) 5)その他・・・ 凝固因子補充療法 補助的治療 インヒビター治療 合併症治療 1)血友病性関節症                      2)ウイルス性肝炎           3)HIV感染症           4)PTSD《 posttraumatic stress                  disorder 》            (心的外傷後ストレス障害 )           5)その他・・・ ・社会的システム/医療環境問題… 26 APR 2009

インヒビター 先天性血友病A患者に反復して第VIII 因子製剤を輸注した結果、第VIII 因子に対する同種抗体(インヒビター)が発生することがある。その有病率は海外では3.6-21%、わが国では4.8-6.5%と報告されている。 その場合、通常の血液製剤では効果がない。 26 APR 2009

インヒビターの発現を高める要因 (確定している要因) 血友病A>血友病B 大きな遺伝子変異 黒人あるいはヒスパニック>白人 (日本では使用されなかったが)特定の製剤の使用 インヒビターが出現しない凝固因子製剤が出れば・・・・。 ベネフィクス(遺伝子組み換えⅨ因子)は、インヒビター出現頻度が低い?? 26 APR 2009

インヒビターの治療 免疫抑制療法 免疫寛容導入療法 ITI 凝固因子大量投与 血漿交換療法 バイパス止血療法 26 APR 2009

バイパス治療製剤の種類 複合プロトロンビン製剤 ファイバ(バクスター) 1000単位 202,896円 ノボセブン・ショック! ファイバ(バクスター) 1000単位 202,896円 活性化第VII因子製剤(遺伝子組み換え) ノボセブン(ノボ・ノルディスクファーマ) 4.8mg 301,858円 1.2mg 81,197円 ノボセブン・ショック! 患者人質、不採算、最低薬価!             ↓          ↓     433,103円   116,501円 43.5%の値上げ! 26 APR 2009

WFP School Feeding Operations in Sri Lanka 26 APR 2009

治療費の高騰は何をもたらすか!? 世界中の患者の約7割は、高価な治療を受けられていない。その格差をますます拡大させる。 医療費高騰が国民的問題になっている我が国でも、いつ血友病医療にメスが入るとも限らない。 26 APR 2009

新たな治療の展望 遺伝子治療 肝移植 肝ティシュエンジニアリング 凝固因子製剤改良 26 APR 2009

遺伝子治療  生体の対象遺伝子を遺伝子操作によって、すべて修復するというのではなく、何らかの方法で生体内に正常遺伝子を導入し、目的の因子を生産させるものである。 26 APR 2009

遺伝子治療 利点 治癒をもたらす可能性がある? 製剤価格に悩まされる必要がない? 欠点 発現因子活性が低い。 発癌性は?  治癒をもたらす可能性がある?  製剤価格に悩まされる必要がない? 欠点  発現因子活性が低い。  発癌性は?  ベクターウイルスの垂直感染は?  投与方法は?  インヒビター出現の可能性は?  倫理的問題として誰が被験者となるのか? 26 APR 2009

リスクとベネフィットの比較衡量 被験者の選択 標準的治療で病状の安定する患者が被験者となる。 臨床試験前の高度のエビデンスの必要性。 被験者への補償。 経済的に恵まれない人々を被験者とすることの公正性。 26 APR 2009

肝移植   移植をして数日後には、第Ⅷ因子や第Ⅸ因子の補充が不要になる。しかし、今までの肝移植の主目的は、血友病治療ではなく、肝硬変の治療である。 26 APR 2009

肝移植 利点 血友病に合併するウイルス性肝障害と血友病自体を一気に治癒できる可能性がある。 欠点 肝移植後も抗ウイルス治療は必要である。  血友病に合併するウイルス性肝障害と血友病自体を一気に治癒できる可能性がある。 欠点  肝移植後も抗ウイルス治療は必要である。  HIV感染症を合併している場合は、免疫抑制剤の使用が難しい。  本邦では、生体肝移植であり、ドナーの問題がある。 26 APR 2009

肝ティシュエンジニアリング 凝固因子を産生する肝組織を生体内のどこかに 作成する新しい分野。 26 APR 2009

新たな治療の展望 遺伝子治療・・・思惑通りには進行していない。 肝移植・・・凝固障害は解決するが・・。 肝ティシュエンジニアリング・・・まだ、時間が必要。 凝固因子製剤改良・・・最も現実的。    経口剤:高分子蛋白であるために困難。    MC710:化血研による新規バイパス製剤。    長時間作用型製剤:PEG化?あるいはそれ以外                 の方法。 26 APR 2009

そんな例は、あるの?? 凝固因子製剤の半減期が長くなれば、定期輸注の煩雑さも解消、コストダウン(?)。 治癒に近づきます! 26 APR 2009

先天性ⅩⅢ因子欠乏症          フィブロガミン®P          半減期が長いので、月に1回の          定期投与で、出血が予防できま          す。   26 APR 2009

凝固因子製剤の話ではないけれど・・・ それにより、C型肝炎の治癒率は向上しました。   ペグ化インターフェロンの認可により慢性C型肝炎患者で以前は週3回注射しなければいけなかった治療が、週1回で済むようになりました。  それにより、C型肝炎の治癒率は向上しました。 26 APR 2009

  製剤をペグ化するという技術を血友病の製剤にも応用する目的で、ジリップファーマ社は第Ⅷ因子にポリエチレングリコールをくっつける技術を研究し、半減期が長く(?)、長時間作用型の製剤の開発に成功しました。長期に止血効果を維持する可能性が示唆されています。 26 APR 2009

製剤は進歩を続けるけれども・・・ まだまだ、問題は残る・・・。 世界中の血友病患者が日本のように治療を受けられていない・・・。 日本でも適切な治療がなされているとは限らない。その結果として、今でも障害を残す患児が少なくない。 近年のコージネイト・ショックやノボセブン・ショックに見られるような製剤の多くの部分を海外に依存している日本の危うさ。 遺伝病や感染症に対する偏見・・・。 心の問題は進歩しただろうか・・・。 26 APR 2009

まだまだ、取り組むべき事柄は あります! 健全な合理性を持ち合わせた上で、賢くて、健気な血友病医療環境を育みたいものです。  健全な合理性を持ち合わせた上で、賢くて、健気な血友病医療環境を育みたいものです。 26 APR 2009

ご清聴ありがとうございました。 26 APR 2009